| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
권장용량
이 약은 항암제 사용경험이 있는 자격이 있는 의사에 의해 투여되어야 하며, 투여받기 전에 환자들은 검증된 시험법을 통하여 BRAF V600E 또는 V600K 변이를 확인받아야 한다. 이 약과 병용 투여하는 베무라페닙의 허가사항도 함께 참고한다.
이 약의 권장용량은 1일 1회 60mg(20mg 정제로 3정)이다.
이 약은 28일 주기로 복용한다. 1일 1회 60mg(20mg 정제로 3정)을 21일간 복용하고(제 1∼21일: 투여기). 이후 7일간 휴약한다(제 22∼28일: 휴약기).
이 약은 음식과 상관없이 복용할 수 있다. 이 약은 물과 함께 통째로 삼켜야 한다.
투여기간
환자에게 더 이상 유익하지 않거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 이 약을 계속 투여한다.
투여 지연 또는 누락
예정된 투여시간에 복용을 잊은 경우, 다음 날 복용시간까지 12시간 이상 남았다면 1일 1회 용법대로 이 약을 투여한다. 만약 다음 날 복용시간까지 12시간미만으로 남았다면 당일 복용을 생략한다.
구토 시
이 약 투여 후 구토가 발생한 경우에는 당일에 이 약을 추가 투여하지 말고 처방된 대로 다음 날 투여를 지속하도록 한다.
용량 조절
일반사항
이 약의 용량 조절은 개별 환자의 안전성 또는 내약성에 대한 처방의의 평가에 근거하여야 한다.
만약 독성으로 인해 투여를 생략한다면 누락된 투여랑은 대체될 수 없다. 일단 감량한 후에는 다시 용량을 증가시켜서는 안 된다.
이 약의 용량 조절은 베무라페닙의 용량 조절과 무관하게 이루어질 수 있다. 둘 중 하나 또는 두 약 모두의 감량 여부 결정은 임상적 평가에 근거해야 한다.
일반적인 이 약의 권장 용량 조절 지침은 표 1을 따른다.
표1. 권장 용량 조절
| 등급(CTC-AE)* |
권장 용량 |
| 1등급 또는 2등급 (견딜 수 있는) |
감량하지 않음 |
| 2등급 (견딜 수 없는) 또는 3/4등급 |
|
| 1차 발현 |
1등급 이하가 될 때까지 휴약, 1일 1회 40mg로 투여 재개. |
| 2차 발현 |
1등급 이하가 될 때까지 휴약, 1일 1회 20mg로 투여 재개 |
| 3차 발현 |
영구 투여 중단 고려 |
*임상적 이상사례의 등급은 CTC-AE(Common Terminology Criteria for Adverse Event) v4.0에 따른다.
특정 이상 약물 반응에 대한 용량 조절 지침
출혈
4등급 이상 출혈 또는 뇌출혈(모든 등급):
이 약으로 인한 출혈에 대해서는 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
3등급 출혈:
이 약을 휴약한다. 0-1등급으로 약화될 경우에 임상적으로 권고된다면 더 낮은 용량 단계로 이 약의 투여 재개를 고려할 수 있다. 4주 이내에 약화되지 않는다면 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다. 이 약의 투여를 휴약하여도 임상적으로 권고된다면 베무라페닙의 투여는 지속할 수 있다.
좌심실기능부전
심장증상이 이 약에 의한 것이고 이 약을 일시적으로 휴약해도 나아지지 않는다면 이 약의 영구 투여 중단을 고려해야 한다.
표2. 기저치보다 좌심실박출률(LVEF)이 감소한 환자의 권장 용량 조절
| 환자 |
LVEF값 |
권장 용량 조절 |
휴약 후 LVEF 값 |
권장 일일 용량 |
| 무증상성 |
≥ 50% (또는 40 – 49% 및 기저치로부터 10%미만 절대치 감소) |
현 용량 유지 |
해당 없음 |
해당 없음 |
| < 40% (또는 40 – 49%및 기저치로부터 10% 이상 절대치 감소) |
2주간 휴약 |
기저치로부터 절대값 감소<10% |
1차 발현: 40mg |
| 2차 발현: 20mg |
| 3차 발현: 영구 중단 |
| 40% 미만 (또는 기저치로부터 10% 이상 절대치 감소) |
영구 중단 |
| 증상성 |
해당 없음 |
4주간 휴약 |
무증상 및 기저치로부터 10% 미만 절대치 감소 |
1차 발현: 40mg |
| 2차 발현: 20mg |
| 3차 발현: 영구 중단 |
| 무증상 및 40% 미만 (또는 기저치로부터 10% 이상 절대치 감소 |
영구 중단 |
| LVEF와 관계없이 증상성인 경우 |
영구 중단 |
이 약 용량이 조절되어도 임상적으로 권고된다면 베무라페닙 투여를 지속할 수 있다.
횡문근융해증과 크레아틴인산활성효소(CPK) 상승
횡문근융해증 혹은 증상성 CPK 상승:
이 약을 휴약한다. 4주 이내에 적어도 한 등급 이상 약화될 경우에 임상적으로 권고된다면 이 약을 20mg을 감량하여 투여를 재개한다. 이 약의 용량을 조절할 때 임상적으로 권고된다면 베무라페닙의 투여를 지속할 수 있다. 만약 횡문근융해증 또는 증상성 CPK 상승이 4주 이내에 약화되지 않는다면 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
무증상성 CPK 상승:
3등급 이하: 3등급 이하 무증상성 크레아틴인산활성효소(CPK) 상승을 관리하기 위해 이 약 용량을 조절하거나 휴약할 필요는 없다.
4등급: 이 약을 휴약한다. 4주 이내에 3등급 이하로 약화될 경우에 임상적으로 권고된다면 이 약을 20mg을 감량하여 투여를 재개한다. 이 약의 용량을 조절할 때, 임상적으로 권고된다면 베무라페닙의 투여를 지속할 수 있다. 만약 휴약 이후에 4주 이내에 3등급 이하로 CPK상승이 약화되지 않는다면 영구적으로 이 약의 치료를 중단한다.
베무라페닙과 병용 시 이 약의 용량 조절 지침 <베무라페닙의 허가사항을 함께 참고한다.>
간 수치 이상
2등급 이하 간 수치 이상의 경우 처방된 이 약 용량을 계속 투여하여야 한다. 임상적으로 권고된다면 베무라페닙의 투여도 지속할 수 있다.
3등급: 처방된 이 약 용량을 계속 투여한다. 임상적으로 권고된다면 베무라페닙을 감량할 수 있다.
4등급: 이 약을 휴약한다. 베무라페닙의 허가사항에 따라 베무라페닙도 휴약해야 한다. 간 수치 이상이 1등급 이하로 약화되면 이 약을 20mg을 감량하고 베무라페닙도 임상적으로 적절한 용량으로 감량하여 다시 투여를 시작할 수 있다.
4주 안에 간 수치 이상이 1등급 이하로 약화되지 않거나 4등급 간 수치 이상이 재발하는 경우, 이 약 투여를 중단한다. 베무라페닙의 허가사항에 따라 베무라페닙 투여도 중단해야 한다.
광과민성
2등급 이하(견딜 수 있는) 광과민성은 지지요법(supportive care)으로 관리해야 한다.
2등급(견딜 수 없는) 또는 3등급 이상의 광과민성은 1등급 이하로 약화될 때까지 이 약과 베무라페닙 투여를 휴약해야 한다. 이 약 용량의 변경 없이 투여를 재개할 수 있으며, 베무라페닙은 감량하여야 한다.
발진
이 약 또는 베무라페닙 투여에 의해 발진이 발생할 수 있다. 임상적으로 권고된다면 이 약 및/또는 베무라페닙을 일시적으로 휴약 및/또는 감량할 수 있다. 또한 2등급 이하(견딜 수 있는) 발진은 지지요법으로 관리해야 한다.
2등급(견딜 수 없는) 또는 3등급 이상 발진:
-여드름 모양 발진(Acneiform rash)은 표 1의 일반적인 권장 용량 조절을 따른다. 이 약 용량이 조절되어도 임상적으로 권고된다면 베무라페닙 용량은 그대로 유지할 수 있다.
-비-여드름 모양 또는 반구진성 발진: 임상적으로 권고된다면 이 약 용량은 그대로 유지할 수 있다. 베무라페닙은 휴약 및/또는 감량될 수 있으며, 자세한 내용은 베무라페닙의 허가사항을 참고한다.
○ 특수 환자군에서의 용법·용량:
고령자
만 65세 이상의 고령자에서 초회 용량 조절은 필요하지 않다.
소아
만 18세 미만 환자에 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다.
신장애 환자
집단 약동학 분석에 따르면 경증이나 중등도 신장애 환자에서 초회 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
간장애 환자
간장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약과 베무라페닙 병용 시 간수치 이상이 발생할 수 있으므로 주의한다.
|
| 이상반응 |
1) 3상 임상시험(GO28141 연구)에서 진행성 BRAF V600 변이 흑색종 환자 247명을 대상으로 이 약과 베무라페닙 병용요법의 안전성을 평가하였다.
첫 번째 3등급 이상 이상사례 발생까지 걸린 시간의 중앙값은 이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 0.6개월, 위약과 베무라페닙 병용투여군에서 0.8개월이었다.
아래 표에 3상 연구 중 이 약과 베무라페닙을 병용 투여한 환자에서 5% 이상 더 빈번히 발생하거나(모든 등급) 2% 이상 더 빈번히 발생한(3-4등급) 약물이상반응을 요약하였다. 빈도 분류는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1000), 매우 드물게(< 1/10,000)로 구분하였다.
표3. 모든 등급(발생률이 대조군보다 5% 이상 높음) 또는 3-4등급(발생률이 대조군보다 2% 이상 높음) 이상반응
| 약물이상반응 |
3상 임상시험 (GO28141) |
빈도a (모든 등급) |
| 이 약+베무라페닙 (n=247) |
위약+베무라페닙 (n=246) |
| 모든등급(%) |
3-4등급(%) |
모든등급(%) |
3-4등급(%) |
| 혈액 및 림프계 이상 |
| 빈혈 |
13 |
2 |
8 |
2 |
매우 흔하게 |
| 눈 이상 |
| 맥락망막병증 |
13 |
<1 |
<1 |
- |
매우 흔하게 |
| 시야흐림 |
10 |
- |
2 |
- |
매우 흔하게 |
| 망막박리 |
9 |
2 |
<1 |
- |
흔하게 |
| 위장관계 이상 |
| 설사 |
60 |
6 |
31 |
1 |
매우 흔하게 |
| 구역 |
41 |
1 |
25 |
1 |
매우 흔하게 |
| 구토 |
24 |
1 |
13 |
1 |
매우 흔하게 |
| 전신 이상 및 투여부위 상태 |
| 발열 |
28 |
2 |
23 |
- |
매우 흔하게 |
| 오한 |
10 |
- |
5 |
- |
매우 흔하게 |
| 검사 |
| 박출계수 감소 |
9 |
2 |
4 |
1 |
흔하게 |
| 대사 및 영양 이상 |
| 탈수 |
4 |
2 |
1 |
- |
흔하게 |
| 저나트륨혈증 |
5 |
2 |
1 |
<1 |
흔하게 |
| 양성, 악성 및 분류되지 않은 종양 |
| 기저세포암종 |
4 |
4 |
2 |
2 |
흔하게 |
| 피부 및 피하조직 이상 |
| 광과민성b |
47 |
4 |
35 |
- |
매우 흔하게 |
| 반구진성발진 |
15 |
7 |
15 |
5 |
매우 흔하게 |
| 여드름모양 피부염 |
14 |
2 |
9 |
1 |
매우 흔하게 |
| 혈관 이상 |
| 고혈압 |
15 |
4 |
8 |
2 |
매우 흔하게 |
| 출혈c |
13 |
1 |
7 |
<1 |
매우 흔하게 |
a 3상 연구 GO28141의 모든 등급 이상사례에 근거함
b 광과민성 반응, 일광 화상, 일광 피부염, 광선탄력섬유증을 포함
c 출혈, 직장출혈, 흑토증, 위장출혈, 토혈, 혈변, 잇몸출혈, 자궁출혈, 출혈성 난소낭, 불규칙 과다월경, 월경과다, 질출혈, 객혈, 폐출혈, 대뇌출혈, 지주막하 출혈, 머리덮개널힘줄밑 출혈, 혈뇨, 비출혈, 타박상, 외상혈종, 반출혈, 자색반증, 손발톱바닥 출혈, 안구출혈, 결막출혈, 망막 출혈을 포함
2) 3상 임상시험(GO28141 연구)에서 대조군과 비교해 이 약 투여군에서 더 빈번히 보고되었으나 그 차이가 5% 미만인 약물이상반응(모든 등급)을 아래에 나열하였다.
-눈 이상: 시력 손상(이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 3%, 위약과 베무라페닙 병용투여군에서 0%)
-대사 및 영양 이상: 고혈당증(이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 3%, 위약과 베무라페닙 병용투여군에서 1%), 저인산혈증(이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 4%, 위약과 베무라페닙 병용투여군에서 1%)
-호흡기계, 흉부, 종격 이상: 폐렴(이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 1%, 위약과 베무라페닙 병용투여군에서 <1%)
-피부 및 피하조직 이상: 발진(이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 40%, 위약과 베무라페닙 병용투여군에서 38%)
3) 특정 이상반응에 대한 추가 정보
① 출혈: 이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 위약과 베무라페닙 병용투여군에 비해 출혈 사례가 더 빈번히 보고되었다(모든 종류 및 등급: 13% vs 7%). 이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 뇌출혈(1% vs 0%), 위장관 출혈(4% vs 1%), 생식기계 출혈 (2% vs <1%) 및 혈뇨 (3% vs 1%)가 더 빈번히 관찰되었다.
대부분의 이상사례는 1 또는 2등급이었고 중대하지 않았다(이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 12%, 위약과 베무라페닙 병용투여군에서 7%). 이 약의 용량 조절 없이 대부분의 이상사례는 회복되었거나 회복되고 있었다. 3-4등급 이상사례는 각각 1%의 환자가 경험하였다.
② 광과민성: 이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 위약과 베무라페닙 병용투여군에 비해 광과민성이 더 빈번히 관찰되었다(47% vs. 35%). 대부분의 이상사례는 1 또는 2등급이었고, 3등급 이상의 이상사례는 이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 4%, 위약과 베무라페닙 병용투여군에서 0%로 발생하였다.
3등급 이상의 이상사례 발생시점에 있어 분명한 추세는 관찰되지 않았다. 이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 3등급 이상의 광과민성반응 발생 시 이 약과 베무라페닙을 휴약하고 1차 국소적용 약물(primary topical medication)을 투여하였다.
이 약 단독요법에서 광독성의 증거는 관찰되지 않았다.
③ 피부편평세포암, 각질가시세포종 및 과다각화증: 이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 위약과 베무라페닙 병용투여군에 비해 피부편평세포암의 빈도가 더 낮게 보고되었다(모든 등급: 3% vs. 13%). 이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 위약과 베무라페닙 병용투여군에 비해 각질가시세포종의 빈도가 더 낮게 보고되었다(모든 등급: 2% vs. 9%). 이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 위약과 베무라페닙 병용투여군에 비해 과다각화증의 빈도가 더 낮게 보고되었다(모든 등급: 11% vs. 30%).
④ 임상검사치 이상
표 4. 3상 임상시험 GO28141에서 관찰된 간 및 기타 임상검사치 이상
| 검사* |
이 약+베무라페닙 (n = 247) (%) |
위약+베무라페닙 (n = 246) (%) |
| 모든 등급 |
3-4등급 |
모든 등급 |
3-4등급 |
| 간기능검사 |
| ALP 증가 |
69 |
7 |
55 |
3 |
| ALT 증가 |
67 |
11 |
54 |
5 |
| AST 증가 |
71 |
7 |
43 |
2 |
| GGT 증가 |
62 |
20 |
59 |
17 |
| 혈중 빌리루빈 증가 |
33 |
2 |
43 |
1 |
| 기타 임상검사치 이상 |
| 혈중 CPK 증가 |
70 |
12 |
14 |
<1 |
* 보고된 임상검사데이터에 근거함
ALP-알칼리인산분해효소, AST-아스파르트산 아미노전이효소, ALT-알라닌 아미노전이효소, GGT-감마-글루타밀전이효소, CPK-크레아틴인산활성효소
4) 시판 후 보고
표 5. 시판 후 보고된 이상반응
| 신체기관계 |
이상반응 |
| 근골격계 및 결합조직 장애 |
횡문근융해증 |
|
| 상호작용 |
1) 병용 약물이 이 약에 미치는 영향
① CYP3A 억제제/유도제: 이 약은 CYP3A에 의해 대사되며 건강한 피험자에서 강력한 CYP3A 억제제(이트라코나졸) 존재 하에서 이 약의 AUC가 약 7배 증가하였다. 이 약은 CYP3A의 민감한 기질이기 때문에, CYP3A 유도제 존재 하에서 이 약 노출이 낮아질 가능성이 있다. 따라서 강력한 CYP3A 유도제나 억제제와의 병용 투여는 권장되지 않는다. 이 약을 중등도의 CYP3A 유도제 및 억제제와 병용 투여 시에는 주의를 요한다.
② 제산제: 이 약의 약동학은 프로톤 펌프 억제제의 병용투여로 변화하지 않았다. 위 pH 상승의 영향을 확인하기 위해 건강한 피험자를 대상으로 라베프라졸(프로톤 펌프 억제제)의 존재 하에 이 약을 투여하였다. 이 때 위 pH 상승은 이 약 흡수에 영향을 미치지 않았다.
2) 이 약이 병용 약물에 미치는 영향
① CYP 기질: In vitro 시험에서 이 약이 CYP3A 및 CYP2D6의 억제제임을 시사하였다. 암환자를 대상으로 한 임상적 약물 상호작용(DDI) 연구에서 미다졸람(민감한 CYP3A 기질) 및 덱스트로메톨판(민감한 CYP2D6 기질)의 혈장 농도가 이 약 존재 하에서 변하지 않았다. 따라서 이 약은 CYP3A 및 CYP2D6의 기질인 약물과 병용투여할 수 있다.
② 기타 항암제 (베무라페닙): 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 환자에서 이 약과 베무라페닙이 임상적으로 유의한 약물 상호작용을 보인다는 증거가 없다.
3) 약물 수송 시스템이 이 약에 미치는 영향: 이 약은 in vitro 시험결과에 따르면 P-gp의 기질이고, 유방암 억제 단백질(BCRP)의 기질은 아니다. 또한 이 약은 간 흡수 수송체(liver uptake transporters) OATP1B1, OATP1B3 및 OCT1의 기질이 아니다.
4) 이 약이 약물 수송 시스템에 미치는 영향:
in vitro 시험결과에 따르면, 이 약은 BCRP의 약한 내지는 중등도 억제제이고 OATP1B1, OATP1B3 및 OCT1의 약한 억제제이다. 이러한 결과의 임상적 연관성은 연구된 바 없다.
이 약은 P-gp, OAT1, OAT3나 OCT2의 억제제가 아니다. 이 약은 이들 수송체의 기질인 약물의 신 배설을 바꿀 가능성이 낮을 것으로 예상된다.
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전문/일반
