| 이상반응 |
<5-fluorouracil/folinic acid(5-FU/FA)와 병용투여>
이 약을 5-fluorouracil/folinic acid(5-FU/FA)와 병용투여 하였을 때, 가장 빈번한 이상반응은 위장관계(설사, 오심, 구토, 점막염), 혈액계(호중구감소증, 혈소판감소증), 신경계(급성 및 용량축적 말초감각 신경병증) 이상반응이었다. 전반적으로, 이러한 이상반응은 5-FU/FA 단독 투여시보다 이 약과 5-FU/FA를 병용투여할 때 더 빈번하고 정도가 심하였다.
아래 표에 나타낸 빈도는 전이성 결장직장암 및 대장암의 수술후 보조 요법에서의 임상시험(이 약 + 5-FU/FA 투여군 각각 416명과 1108명의 환자를 포함)과 시판후 경험에서 얻어진 결과이다.
아래 표의 빈도는 다음과 같이 정의한다 : 매우 흔하게(>1/10), 흔하게(>1/100, ≤1/10), 때때로(>1/1000, ≤1/100), 드물게(>1/10000, ≤1/1000), 매우 드물게(≤1/10000)(단독보고 포함).
더 자세한 내용은 표 다음에 기재하였다.
| 발현부위별 이상반응 |
| 매우 흔하게 |
흔하게 |
때때로 |
드물게 |
| 주사부위 장애 |
| 주사부위 반응+ |
|
|
|
| +국소 통증, 발적, 부종, 혈전증을 포함하는 주사부위반응이 보고되었다. 또한, 일혈로 인해 국소 통증 및 염증이 나타날 수 있고, 특히 이 약을 말초정맥으로 점적주입시 그 정도가 심해질 수 있고, 괴사를 포함한 합병증을 일으킬 수 있다. |
| 자율신경계 장애 |
| |
홍조 |
|
|
| 전신 장애* |
| 발열 및 경직(떨림)+++, 피로, 알러지/알러지 반응++ 무력증, 통증 체중증가(보조적요법) |
흉통 체중감소(전이성 결장직장암) 언어장애 |
|
|
| ++ 매우 흔하게 : 피부발진(특히, 두드러기), 결막염, 비염과 같은 일반적인 알러지 반응 흔하게 : 기관지경련, 흉통, 혈관부종, 저혈압, 아나필락시스 쇼크를 포함하는 일반적인 아나필락시 반응 +++ 감염(열성 호중구감소증을 동반하거나 하지 않음)으로 인하거나 면역학적 기전으로 인한 발열 및 경직(떨림) |
| 중추 및 말초 신경계 장애* |
| 말초감각 신경병증 두통, 감각장애 |
어지러움, 졸음 운동성 신경염, 수막증 |
|
구어장애, 가역적 후백질 뇌병증 증후군 |
| 위장관계 장애* |
| 설사, 오심, 구토 구내염/점막염, 복통, 변비 |
소화불량, 위식도관역류, 위장관 출혈 |
장폐색증(Ileus), 장폐색 |
Clostridium difficile로 인한 설사를 포함한 대장염, 췌장염 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 식욕부진, 고혈당 |
탈수증 |
대사성 산증 |
|
| 근골격계 장애 |
| 요통(요통이 나타나는 경우, 드물게 보고되는 용혈에 대해 검사해야 한다.) |
관절통, 골격통, 근육약화, 치주염 |
|
|
| 혈소판, 출혈/응고 및 혈관 장애 |
| 비출혈 |
출혈, 혈뇨, 객혈, 질출혈, 혈변, 치질, 혈전증, 심부 혈전성정맥염, 폐색전증, 직장 출혈, 프로트롬빈 시간 연장, 고혈압 |
|
|
| 발현부위별 이상반응 |
| 매우 흔하게 |
흔하게 |
때때로 |
드물게 |
매우 드물게 |
| 정신계 장애 |
| |
우울증, 불면증 |
신경과민증 |
|
|
| 저항 기전 장애 |
| 감염 |
호중구 감소성 패혈증(치명적 결과 포함) |
패혈증(치명적 결과 포함) |
|
|
| 호흡기계, 흉부 및 종격 장애 |
| 호흡곤란, 기침 |
비염, 상기도감염, 딸꾹질 |
|
간질성 폐질환 (때로 치명적), 폐섬유증 |
|
| 피부 및 피하조직 장애 |
| 피부장애, 탈모 |
피부박탈 (즉, 수족증후군), 홍반성 발진, 발진, 발한증가, 손톱장애 |
|
|
|
| 특수 감각, 기타 장애 |
| 미각도착 |
|
이독성 |
청각상실 |
|
| 비뇨기계 장애 |
| 뇨침사 이상 |
배뇨곤란, 요실금, 배뇨빈도 이상 |
|
|
급성 세뇨관 괴사, 급성 간질성 신장염 및 급성 신부전, |
| 시각 장애 |
| |
결막염, 시각이상, 눈물분비 이상 |
|
일시적 시력저하, 시야장해, 시신경염, 일시적 시각 상실 (투여 중단으로 회복 가능) |
|
| 검사치 이상 |
| 혈액학적* 빈혈, 호중구감소증, 혈소판감소증, 백혈구감소증, 림프구감소증 화학 알칼리성포스파타제 증가, 빌리루빈 증가, 이상 혈당증, LDH증가, 저칼륨혈증, 간효소증가 (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT). 비정상 나트륨혈증 |
혈액학적* 열성 호중구감소증/ 호중구감소성 패혈증(즉, 3,4등급의 호중구 감소증 및 감염) 화학 크레아티닌 증가 |
|
|
|
* 아래 자세한 내용 참조
시판후 경험(빈도불명): 패혈성 쇼크(치명적 결과 포함), 범혈구감소증(자가면역성 포함), 이차성 백혈병, 경련, 허혈성/출혈성 뇌혈관 장애, 후두경련, 폐렴(치명적 결과 포함), 횡문근융해증(치명적 결과 포함), 지연형 과민반응, 과민성 혈관염, 급성 관상동맥 증후군(심근경색, 관상동맥 연축, 심정지 포함), 심부정맥 (서맥성 부정맥, 심계항진, 심방세동 포함), 식도염, 낙상 및 이로 인한 부상
국내에서 위암환자 23명을 대상으로 실시한 임상시험에서 이 약과 5-fluorouracil과 folinic acid를 병용 투여받은 환자에서 나타난 이상반응을 분석한 결과를 함께 나타내었다.
1) 혈액계 및 림프계
① 전이성 결장직장암 및 대장암의 보조 요법에서 혈액계 이상반응
등급별 발생빈도(환자 %)
| 옥살리플라틴과 5-FU/FA 병용투여 85mg/m2 매 2주마다 투여 |
전이성 결장직장암 |
대장암의 보조요법 |
| 모든 등급 |
3등급 |
4등급 |
모든등급 |
3등급 |
4등급 |
| 빈혈 |
82.2 |
3 |
<1 |
75.6 |
0.7 |
0.1 |
| 호중구감소증 |
71.4 |
28 |
14 |
78.9 |
28.8 |
12.3 |
| 혈소판감소증 |
71.6 |
4 |
<1 |
77.4 |
1.5 |
0.2 |
| 열성 호중구감소증 |
5.0 |
3.6 |
1.4 |
0.7 |
0.7 |
0.0 |
| 호중구감소성 패혈증 |
1.1 |
0.7 |
0.4 |
1.1 |
0.6 |
0.4 |
② 위암에서의 혈액계 이상반응
등급별 발생빈도(환자 %)
| 5-fluorouracil 및 folinic acid 과 병용투여 100mg/m2 매 2주마다 투여 |
모든 등급 |
3등급 |
4등급 |
| 빈혈 |
17 |
- |
4 |
| 호중구감소증 |
57 |
17 |
4 |
| 혈소판 감소증 |
44 |
4 |
- |
국내에서 위암환자 23명을 대상으로 이 약과 5- fluorouracil 과 folinic acid 를 병용투여한 임상시험에서, 그 이외의 이상반응으로 4등급의 백혈구감소증이 1례와, 2등급의 이상반응으로 빈혈의 악화가 1례, 백혈구 감소증이 4례가 보고되었다.
③ 기타
드물게(>1/10000, ≤1/1000) : 면역알러지성 혈소판감소증, 면역알러지성 용혈성 빈혈, 치명적 경우를 포함하는 파종성혈관내응고(DIC)
시판 후 사용경험(빈도불명) : 용혈성요독증후군
2) 소화기계
① 전이성 결장직장암 및 대장암의 보조 요법에서 소화기계 이상반응
등급별 발생빈도(환자 %)
| 옥살리플라틴과 5-FU/FA 병용투여 85mg/m2 매 2주마다 투여 |
전이성 결장직장암 |
대장암의 보조요법 |
| 모든 등급 |
3등급 |
4등급 |
모든등급 |
3등급 |
4등급 |
| 오심 |
69.9 |
8 |
<1 |
73.7 |
4.8 |
0.3 |
| 설사 |
60.8 |
9 |
2 |
56.3 |
8.3 |
2.5 |
| 구토 |
49.0 |
6 |
1 |
47.2 |
5.3 |
0.5 |
| 점막염/구내염 |
39.9 |
4 |
<1 |
42.1 |
2.8 |
0.1 |
② 위암에서의 소화기계 이상반응
등급별 발생빈도(환자 %)
| 5-fluorouracil 및 folinic acid 과 병용투여 100mg/m2 매 2주마다 투여 |
모든 등급 |
3등급 |
4등급 |
| 오심/ 구토 |
87 |
17 |
- |
| 설사 |
30 |
- |
- |
국내에서 위암환자 23명을 대상으로 실시한 임상시험에서 이 약과 5-fluorouracil과 folinic acid를 병용투여 받은 환자에서 그 이외의 2등급의 이상반응으로 식욕부진 7례, 구내염 3례, 딸꾹질 1례가 보고되었다.
③ 예방적 및/또는 치료적 목적으로 강력한 항구토제가 투약된다.
④ 특히 이 약과 5-FU 병용시 중증의 설사 및 구토에 의하여 탈수, 마비성 장폐색증, 장폐색증, 저칼륨증, 대사성산증 및 신장애가 유발될 수 있다.
⑤ 시판후 경험(빈도불명) : 치명적 결과를 포함하여 장허혈, 십이지장 궤양 및 십이지장 궤양성 출혈이나 천공과 같은 합병증(때로 치명적일 수 있다).
3) 신경계
이 약의 용량제한 독성은 신경학적 이상반응이다. 그 주 이상반응은 말초감각 신경병증이며 그 증상은 사지말단의 이상감각증과/ 또는 지각이상이며, 이는 경련을 수반하거나 하지 않을 수도 있고 종종 추위에 의해 촉발된다. 이러한 증상은 이 약물을 투여받은 95%의 환자에서 나타난다. 이 증상은 치료주기사이에는 보통 줄어들지만, 증상의 지속기간은 치료주기가 증가함에 따라 증가한다. 통증 및/ 혹은 기능적 이상이 발생하는 경우, 증상의 지속기간에 따라 용량을 조절하거나 치료를 중지하여야 한다.
기능적 이상은 미세한 동작행위(손발 저림, 연하곤란, 보행장애 등)의 곤란을 포함하며 이는 감각손상의 후유증일 수 있다. 850mg/㎡(10주기)의 축적용량에서 지속적인 증상이 발생할 위험은 약 10%이며, 축적용량이 1,020mg/m2 (12주기)일 때 20%에 달한다.
대부분의 경우, 신경학적 징후 및 증상은 투여를 중단한 후 개선되거나 완전히 회복된다. 대장암의 수술후 보조요법에서, 투여를 중단하고 6개월 후, 환자의 87%에서 증상이 전혀 없거나 경미하였다. 3년간의 추적조사 이후에는 약 3%의 환자가 지속적인 중등도의 국소의 지각이상을 보이거나 (2.3%), 기능적 활동을 방해하는 지각이상(0.5%)을 나타내었다.
급성 신경감각 증상이 보고된 바 있다. 이러한 증상은 일반적으로 2시간 동안의 투여 후 또는 수시간 이내에 시작되며 수시간 또는 수일 이내에 저절로 감소되며, 흔히 다음 투여주기에 다시 나타날 수 있다. 종종 차가운 온도나 물체에 노출되었을 때 발생하거나 악화될 수 있다. 이러한 증상은 주로 일시적 지각이상, 감각이상, 지각감퇴를 나타낸다. 인후두 감각이상의 급성 증후군은 1%-2%의 빈도로 발생하는 것으로 추정되며, 이 증후군의 특징은 호흡곤란의 객관적 징후(청색증, 저산소증)나 후두경련 또는 기관지경련(협착음, 천명) 없이, 주관적으로 연하곤란과 호흡곤란/질식을 느끼는 것이다. 때때로 다른 증상, 특히 뇌신경 이상이 관련되거나, 별개로 나타나는 증상으로 안검하수, 복시, 발성불능/발성장애/쉰소리가 관찰되며, 간혹 성대마비, 혀의 감각이상, 또는 구어장애로 표현되기도 하며, 간혹 언어상실증, 삼차신경통/안면통/안구통, 시력감퇴, 시야이상으로 표현되기도 한다. 또한 턱경련/근경련/불수의 근수축/근육단일수축/간대성근경련, 근협동장애/보행장애/조화운동불능/평형장애, 기관지 또는 가슴의 긴장/압박감/불쾌감/통증이 관찰되었다
심부 건반사의 소실, Lhermitte‘s sign과 같은 신경학적 증상도 이 약 투여중 보고되었다. 시신경염이 단독으로 보고된 바 있다.
4) 알러지 반응
① 전이성 결장직장암 및 대장암의 보조 요법에서 알러지 반응
등급별 발생빈도 (환자 %)
| 옥살리플라틴과 5-FU/FA 병용투여 85mg/m2 매 2주마다 투여 |
전이성 결장직장암 |
대장암의 보조요법 |
| 모든 등급 |
3등급 |
4등급 |
모든등급 |
3등급 |
4등급 |
| 알러지 반응/알러지 |
9.1 |
1 |
<1 |
10.3 |
2.3 |
0.6 |
5) 간-담도계
간효소의 상승(1-2등급)은 이 약 투여시 빈번하게 발견되었다. 5-fluorouracil, folinic acid의 두 약물을 병용투여한 군과 5-fluorouracil, folinic acid, oxaliplatin의 세 약물을 병용투여한 군을 비교한 무작위 비교임상실험에서 3-4등급의 간효소상승이라는 이상반응 발현율은 양군에서 상호 필적할 만 하다. 국내위암환자 23명을 대상으로 이 약과 5-fluorouracil 와 folinic acid 를 병용투여한 임상시험에서 3등급의 SGPT 상승이 1례 보고되었다.
매우 드물게 간 정맥폐색성 질환으로도 알려져 있는 간 시누소이드 폐색 증후군, 또는 간 자색반병, 결절증식증, 시누소이드 섬유증, 문맥고혈압 및/또는 아미노전이효소 증가 등과 같은 간 이상과 관련된 병리학적 징후가 보고되었다.
6) 신장 및 비뇨기계
매우 드물게 급성 신부전으로 발전할 수 있는 급성 세뇨관간질 신장해가 보고되었다.
7) 심혈관계
혈전색전증이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 있을 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
심실성 부정맥, 심근경색이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 있을 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
시판후 경험(빈도불명) : 심실성 빈맥(Torsade de Pointes 포함)으로 이어질 수 있는 QT 간격 연장. 치명적일 수 있다.
8) 대사 및 영양 장애 : 저칼슘혈증이 보고되었다.
9) 기타 이상반응
① 비이글개에 대한 아급성ㆍ만성독성시험결과 130mg/㎡용량에서 시험물질과 관련된 사망이 관찰되었다.
② 국내에서 위암환자 23명을 대상으로 실시한 임상시험에서 이 약과 5-fluorouracil 과 folinic acid 를 병용투여받은 환자에게서 2등급의 이상반응으로 발열 4례, 체중감소 3례, 감각신경독성 3례, 탈모 3례, 오한 2례, 쇠약 2례 이외에 체중증가, 두통, 인후통, 고혈압, 관절통, 무력증 및 전신통(general bodyache) 가 각각 1례씩 연구자에 의해 약물과 관련이 있는 것으로 보고되었다.
③ 전이성 결장직장암 환자 71명에게 이 약과 5-FU/FA (FOLFOX) 및 베바시주맙을 함께 병용투여한 임상시험을 실시한 결과, FOLFOX 요법에 대하여 예상된 이상반응에 부가적으로 출혈 (45.1%; 3/4등급: 2.8%), 단백뇨 (11.3%; 3/4등급: 0%), 상처치유 장애 (5.6%), 위장관 천공 (4.2%) 그리고 고혈압 (1.4%; 3/4등급: 1.4%)이 FOLFOX/베바시주맙을 병용 투여 시에 보고되었다.
<국내 시판 후 조사결과>
1) 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 674명의 전이성 결장ㆍ직장암 환자를 대상으로 실시한 시판후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 57.01%(374/656례)였다. 이 중 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 52.29%(343/656례)로 다음 표와 같다.
| 기관계 발현빈도 |
10% 이상 |
1% ~ 10% 미만 |
0.1% ~ 1% 미만 |
| 위장관계 이상 |
구역, 구토, 설사 |
식욕부진, 복통, 구내염, 변비, 점막염 |
딸꾹질, 소화불량증, 장폐색증, 항문질환, 인공항문출혈, 결장출혈, 고창, 궤양성 구내염, 연하곤란 |
| 백혈구 및 세망내피계 이상 |
백혈구감소증, 과립구감소증 |
|
백혈구증가증, 과립구증가증 |
| 중추 및 말초신경계 이상 |
신경병증 |
지각이상, 두통 |
말초신경병, 현기증, 음성장애, 인후두이감각증 |
| 혈소판, 적혈구, 출혈 및 응고 이상 |
혈소판감소증 |
혈뇨증, 빈혈 |
|
| 간 및 담도계 |
|
|
간효소증가, 빌리루빈감소 |
| 전신 이상 |
|
열, 무력 |
체중감소, 동통, 흉통, 경직, 말초성 부종, 전신성 부종, 실신 |
| 피부 및 부속기계, 투여부위 |
|
탈모증, 피부박탈 |
소양감, 발진, 발한증가, 피부염, 주사부위 반응 |
| 대사 및 영양 이상 |
|
알칼리성포스파타제치 증가 |
저단백혈증 |
| 호흡기계 이상 |
|
|
호흡곤란, 인두염, 비염, 폐렴 |
| 비뇨생식기계 |
|
|
알부민뇨, 비단백질소증가, 요로감염, 회음통(남성) |
| 정신신경계 이상 |
|
|
불면, 신경과민증, 조병, 혼미 |
| 심혈관계 이상 |
|
|
고혈압, 저혈압, 심계항진, 부정맥 |
| 기타 |
|
|
요통, 근육통, 상지통증, 대상포진,시각이상, 청력저하 |
2) 국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 633명의 위암 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 49.02%(299/610례)로 보고되었고, 이 중 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 43.93%(268/610례)로 다음 표와 같다.
| 기관계 발현빈도 |
10% 이상 |
1% ~ 10% 미만 |
0.1% ~ 1% 미만 |
| 백혈구 및 세망내피계 이상 |
백혈구감소증(18.2 %) |
|
열성 호중구감소증, 호중구감소증 |
| 위장관계 이상 |
|
오심, 식욕부진, 구토, 설사, 구내염 |
복통, 고창, 변비, 딸꾹질, 점막염, 복부불쾌감 |
| 전신 이상 |
|
무력, 피로, 열 |
오한, 안면홍조, 전신성 부종, 동통, 흉통 |
| 적혈구 이상 |
|
빈혈 |
범혈구감소증 |
| 혈소판, 출혈 및 응고이상 |
|
혈소판감소증 |
종양부위 출혈, 위장관출혈, 정맥염 |
| 간 및 담도계 이상 |
|
간효소 증가, SGOT상승, SGPT 상승 |
빌리루빈혈증 |
| 중추 및 말초신경계 이상 |
|
신경병증, 지각이상 |
말초신경병, 현기증, 두통, 뇌위축, 척수염 |
| 호흡기계 이상 |
|
|
폐렴, 호흡곤란, 흉막유출, 기침 |
| 신생조직물 |
|
|
간신생물, 골육종 |
| 대사 및 영양 이상 |
|
|
알칼리성포스파타제치증가 |
| 근골격계 이상 |
|
|
근육통 |
| 정신신경계 이상 |
|
|
불면, 착란, 경면, 기억상실 |
| 요로계 이상 |
|
|
비단백질소증가 |
| 피부 및 부속기관 이상 |
|
|
두드러기, 발한증가, 소양감, 탈모증 |
| 콜라겐 이상 |
|
|
맥관염 |
|
전문/일반
