| 이상반응 |
1) 이 약을 투여한 성인 류마티스 관절염 시험대상자에 대한 임상 경험
류마티스 관절염 환자를 대상으로 이 약을 피하 투여한 2건의 이중 눈가림, 대조, 다국가, 다기관 시험이 수행되었다. 1,262명의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 비열등성 시험으로 이 약 162 mg을 매주 피하로 투여한 군과 악템라 8 mg/kg 4주 간격 정맥 투여군의 유효성과 안전성을 비교하였다. 다른 한 가지의 시험은 위약 대비 우월성 평가 임상시험으로서 656명의 환자를 대상으로 악템라 162 mg을 2주 간격으로 피하 투여하거나 위약을 투여하여 안전성과 유효성을 평가하였다. 두 건의 임상시험 모두에서 환자들은 비생물학적 DMARDs 제제를 투여 받은 배경이 있다.
임상시험 결과 이 약의 안전성은 정맥 투여하는 악템라주의 알려진 안전성 프로파일과 유사하며 예외 사항으로 이 약 투여 시 좀 더 자주 주사 부위 반응이 발생하였다.
(1) 주사 부위 반응
이 약을 매주 투여한 군과 악템라 정맥 투여군을 비교한 임상시험에서 6개월간의 대조기간 동안 주사 부위 반응의 빈도는 이 약을 매주 투여한 군에서 10.1%(64/631)이며 악템라 정맥 투여군에서 2.4%(15/631)이었다. 이 약을 격주로 피하 투여한 군과 위약 투여군을 비교한 임상시험에서 관찰된 주사 부위 반응 발생 비율은 이 약을 격주로 투여한 군과 위약 투여군이 각각 7.1%(31/437), 4.1%(9/218)이었다. 이러한 주사 부위 반응(부종, 소양증, 통증 및 혈종 포함)은 경증에서 중등도로 나타났다. 대다수는 별도의 치료 없이 회복되었으며 약물 치료 중단이 필요하지 않았다.
(2) 면역원성
이 약을 매주 투여한 군과 악템라 정맥 투여군을 비교한 임상시험에서 6개월간의 대조기간 동안 이 약 투여군에서는 0.8%(5/625) 및 악템라 정맥 투여군에서는 0.8%(5/627)에서 항 토실리주맙 항체가 발생하였다. 이들 중 모두 중화 항체가 생성되었다. 이 약 투여군 0.2%(1/625)에서 IgE 동종형(isotype) 양성 반응이 나타났다.
이 약을 격주로 피하 투여한 군과 위약 투여군을 비교한 임상시험에서 이 약 투여군은 1.6%(7/434) 위약 투여군은 1.4%(3/217)에서 항 토실리주맙 항체가 생성되었다. 이들 중 이 약 투여군은 1.4%(6/434), 위약 투여군은 0.5%(1/217)에서 중화 항체가 생성되었다. 이 약 투여군의 0.9%(4/434)에서 IgE 동종형(isotype) 양성 반응을 보였다. 모든 약물 노출군 중 이 약을 피하로 투여 받은 1,454명의 환자 전체(> 99%)에 대해 항 토실리주맙 항체에 대한 검사를 진행하였다. 13명(0.9%)의 환자가 항 토실리주맙 항체가 생성되었으며, 그들 중 12명의 환자(0.8%)에서 중화 항체가 생성되었다. 비율은 악템라 정맥 투여에서 얻어진 것과 유사하였다. 항체의 생성이 유해사례 혹은 임상 반응의 감소에 끼치는 연관성은 발견되지 않았다.
2) 악템라를 정맥 투여한 성인 류마티스 관절염 시험대상자에 대한 임상 경험
류마티스 관절염 환자를 대상으로 악템라 정맥 투여의 안전성이 5건의 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관 시험에서 평가되었다.
이중 눈가림 대조 기간은 4건의 연구에서는 6개월이었고 2건의 연구에서는 최대 2년이었다. 이중 눈가림 대조 연구들에서 774명의 환자들이 악템라 정맥 투여 4 mg/kg을 MTX와 병용하여 투여 받았고 1,870명의 환자들이 악템라 정맥 투여 8 mg/kg을 MTX 또는 다른 DMARDs와 병행하여 투여 받았으며 288명의 환자들이 악템라 정맥 투여 8 mg/kg을 단독으로 투여받았다. 장기 노출 모집단에는 연구의 이중 눈가림 대조 기간이나 공개 라벨 연장 단계에서 악템라 정맥 투여의 용량을 최소 1회 투여 받은 모든 환자들이 포함되었다.
이 모집단의 환자 4,009명 중 3,577명이 최소 6개월 동안, 3,309명이 최소 1년 동안, 2,954명이 최소 2년 동안, 2,189명이 3년 동안 치료를 받았다.
가장 흔하게 보고된 약물유해반응(단독요법으로서 또는 DMARDs와 병행하여 악템라를 정맥 투여한 환자의 5% 이상에서 발생)은 상기도 감염, 비인두염, 두통, 고혈압, ALT 증가였다. 표 1에 열거된 약물유해반응은 기관 계통 분류 별로 그리고 다음과 같이 정의된 빈도 범주 별로 제시된 것이다.
⦁매우 흔함(≥ 1/10)
⦁흔함(≥ 1/100 to < 1/10)
⦁흔하지 않음(≥ 1/1,000 ~ < 1/100)
표 1. 이중 눈가림 대조 기간 동안 단독요법으로서 또는 MTX나 다른 DMARDs와 병용하여 악템라를 정맥 투여한 류마티스 관절염 환자들에서 발생한 약물유해반응의 요약
| 기관 계통 분류 |
매우 흔함 |
흔함 |
흔하지 않음 |
| 감염 |
상기도 감염 |
연조직염, 폐렴, 구강 단순 포진, 대상 포진 |
게실염 |
| 위장관 장애 |
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복통, 구강 궤양형성, 위염 |
구내염, 위궤양 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
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발진, 가려움, 두드러기 |
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| 신경계 장애 |
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두통, 어지러움 |
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| 검사(investigations) |
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간 효소 증가, 체중 증가, 총 빌리루빈 증가* |
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| 혈관 장애 |
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고혈압 |
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| 혈액 및 림프계 장애 |
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백혈구감소증, 호중구감소증 |
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| 대사 및 영양 장애 |
고콜레스테롤혈증* |
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고중성지방혈증 |
| 내분비 장애 |
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갑상선 기능저하증 |
| 안과 질환 |
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결막염 |
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| 전신 및 투여 부위 |
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말초 부종, 과민반응, 주사 부위 반응 |
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| |
기침, 호흡 곤란 |
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| 호흡기, 흉부, 종격동 질환 |
| 신장 질환 |
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신결석증 |
* 일반적 실험실적 모니터링에 의해 수집된 수치상승들을 포함함
(1) 감염
6개월 대조 시험에서 모든 감염의 발생률이 위약 + DMARDs군에서는 100환자-년 당 112건인데 비해 악템라 8 mg/kg 정맥 투여 + DMARDs군에서는 100환자-년 당 127건으로 보고되었다. 장기 노출 모집단에서는 악템라 정맥 투여에 대한 감염의 총 발생률이 100환자-년 당 108건이었다. 6개월 대조 임상시험에서, 심각한 감염의 발생률이 위약 + DMARDs군에서는 100환자-년 당 3.9건인데 비해 악템라 8 mg/kg 정맥 투여 + DMARDs군에서는 100환자-년 당 5.3건이었다. 단독요법 시험에서는 심각한 감염의 발생률이 악템라 정맥 투여군에서는 100환자-년 당 3.6건, MTX군에서는 100환자-년 당 1.5건이었다. 장기 노출 모집단에서는 심각한 감염(세균, 바이러스, 진균)의 총 발생률이 100환자-년 당 4.7건이었다.
또 다른 24주 대조 임상시험에서 모든 감염의 발생률이 악템라 8 mg/kg 정맥 투여 + DMARDs군에서 100환자-년 당 124.8건, 이 약 162mg 피하 투여 + DMARDs군에서 100환자-년 당 124.8건으로 보고되었으며 심각한 감염의 발생률이 악템라 정맥 투여군에서는 100환자-년 당 3.5건, 이 약 162 mg 피하 투여 + DMARDs군에서는 100환자-년 당 3.1건이었다.
보고된 심각한 감염으로는 폐내 또는 폐외 질환이 존재하는 활성 결핵, 칸디다증ㆍ아스페르길루스증ㆍ콕시디오이데스진균증 및 폐포자충을 포함한 침습성 폐감염, 폐렴, 연조직염, 대상 포진, 위창자염, 게실염, 패혈증, 세균성 관절염이 있었는데 일부는 치명적 결과를 야기하기도 하였다. 기회 감염 사례들이 보고되었다.
(2) 위장 천공
6개월 대조 임상시험에서 악템라 정맥 투여 요법에 관한 위장 천공의 총 발생률은 100환자-년 당 0.26건이었다. 장기 노출 모집단에서는, 위장 천공의 총 발생률이 100환자-년 당 0.28건이었다. 악템라 정맥 투여에 대한 위장 천공의 보고는 전신성 화농성 복막염, 하부 위장 천공, 누공 및 농양을 포함한 게실염의 합병증으로서 주로 보고되었다.
(3) 주입 반응
6개월 대조 임상시험에서 투여와 관련된 유해사례(투여 동안 또는 투여 후 24시간 이내에 발생된 선택 반응들)가 악템라 8 mg/kg 정맥 투여 + DMARDs군 환자의 6.9%에서, 그리고 위약 + DMARDs군 환자의 5.1%에서 보고되었다. 투여 동안 보고된 사건들은 주로 고혈압 건이었다. 투여 완료 후 24시간 이내에 보고된 사건들은 두통과 피부 반응(발진, 두드러기)이었다. 이 사건들로 인해 치료가 제한되지는 않았다.
(4) 아나필락시스 반응
악템라 정맥 투여와 연관된 아나필락시스를 포함한 임상적으로 유의한 과민반응과 투여 중지 요구는 24주 대조 임상시험에서 0.1%(3/2,644)로 보고되었고 모든 노출 모집단에서 0.2%(8/4,009)로 보고되었다. 또 다른 24주 대조 임상시험에서 악템라 8 mg/kg 정맥 투여 + DMARDs군 환자의 1.1%(7/631), 이 약 162mg 피하 투여 + DMARDs군 환자의 0.8%(5/631)에서 보고되었다. 이러한 반응은 일반적으로 악템라 정맥 투여 2~4번째 투여 시 관찰되었다. 심각한 과민반응이 발생한 경우 즉시 적절한 의학적 치료가 이루어져야 한다. 해외의 시판 후 조사에서 악템라 정맥 투여 중 치명적인 아나필락시스 반응이 보고되었다.
(5) 스티븐스-존슨 증후군
해외의 시판 후 조사에서 악템라 정맥 투여 중 스티븐스-존슨 증후군이 보고되었다.
(6) 면역원성
6개월 대조 임상 시험에서 총 2,876명의 환자가 항 토실리주맙 항체에 대하여 검사되었다. 46명(1.6%)의 환자들에서 항 토실리주맙 항체가 발현되었다. 6명은 연관성이 있는 의학적으로 유의한 과민반응을 보였는데 그 중 5명은 치료를 영구 중지하였다. 30명(1%)의 환자들에서 중화 항체가 발현되었다.
(7) 악성종양
24주의 대조 연구기간 동안 대조군의 환자가 8건의 악성종양을 진단 받은 것에 비하여 악템라 정맥 투여를 받은 환자 중에서는 15건의 악성종양이 진단되었다. 노출량을 보정한 발생률은 악템라 정맥 투여군(100환자-년 당 1.32 건) 및 위약과 DMARDs를 투여한 군(100환자-년 당 1.37건)이 서로 유사하였다. 모든 약물 노출 집단에서 24주의 대조 연구기간 동안 관찰된 악성종양의 발생 비율은 일정하게 유지되었다.
3) 국내 시판 후 조사 결과
(1) 국내에서 6년 동안 류마티스 관절염 환자 1,007명을 대상으로 실시한 시판 후 사용 성적조사 결과, 이상사례 발현율은 23.24%(234명/1,007명, 397건)이었고, 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 9.73%(98명/1,007명, 139건)이며, 가려움증 1.09%(11명/1,007명, 12건), 발진 1.09%(11명/1,007명, 11건), 대상포진0.50%(5명/1,007명, 6건), 백혈구감소증 0.50%(5명/1,007명, 5건), 인두염 0.40%(4명/1,007명, 5건), 상기도감염 0.30%(3명/1,007명, 5건), 기침, 근육통, 어지러움, 연조직염이 각각 0.30%(3명/1,007명, 3건), 폐렴, 말초부종이 각각 0.20%(2명/1,007명, 3건),과립 백혈구 감소증, 접촉성 피부염, 홍반성 발진, 오심, 가슴 통증, 통증, 알레르기반응, 오한으로 인한 떨림, 체중 증가, 얼굴 부종, 패혈증, 감염, 주사 부위 반응, 불면증, 류마티스성 관절염 악화가 각각 0.20%(2명/1,007명, 2건), 주사부위가려움0.10%(1명/1,007명, 2건), 탈모, 국소 피부 반응, 그물 울혈반, 물집 발진, 표피 괴사용해, 피부 묘기증, 기관지염, 가래 증가, 만성 폐쇄성 기도질환, 호흡 곤란, 복통, 궤양성 구내염, 구토, 궤양성 대장염, 소장염, 위창자 내 공기참, 관절통, 관절병증, 관절염, 근육염, 등 통증, 열, 결핵균 감염, 독감 유사 증후, 부종, 체온 감각 변화, 감각이상, 수막뇌염, 신경병증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 상세 불명의 지질 대사 장애,간기능이상, SGOT 증가, SGPT 증가, 간효소 증가, 빌리루빈혈증, 질소혈증, 농양,주사 부위 발진, 백혈구 증가증, 심장혈관질환, 얕은 연조직염, 범혈구 감소증, 쏘임이 각각 0.10%(1명/1,007명, 1건) 보고되었다.
중대한 이상사례 발현율은 5.16%(52명/1,007명, 80건)이며, 폐렴 0.50%(5명/1,007명, 6건), 관절통 0.50%(5명/1,007명, 5건), 연조직염 0.40%(4명/1,007명, 4건), 골절, 패혈증,수술적 중재가 각각 0.30%(3명/1,007명, 3건), 근육통, 상태 악화, 대상포진, 척추관 협착, 자궁 섬유종, 심근 경색증, 위궤양이 각각 0.20%(2명/1,007명, 2건), 관절병증, 관절염, 관절증, 근육염, 기관지염, 부비동염, 만성 폐쇄성 기도질환, 인두염, 폐질환, 구
토, 복통, 설사, 위장관 출혈, 장 폐쇄, 출혈성 십이지장 궤양, 결핵균 감염, 독감 유사증후, 말초 부종, 수근관 증후군, 오한으로 인한 떨림, 전신 부종, 감염, 농양, 얕은 연조직염, 추간판 탈출증, 주사 부위 염증, 두통, 수막뇌염, 다발성 골수종, 고혈압, 심장혈관질환, 범혈구 감소증, 용혈성 요독 증후군, 류마티스성 관절염 악화, 자가 항체반응, 발진, 표피 괴사 용해, 저나트륨혈증, 혈장 삼투질 농도 감소, 부신기능부전, 급
성 신부전, 폐색전증이 각각 0.10%(1명/1,007명, 1건) 보고되었다.
이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 1.69%(17명/1,007명, 24건)이며, 연조직염 0.30%(3명/1,007명, 3건), 폐렴 0.20%(2명/1,007명, 3건), 패혈증, 대상 포진이 각각 0.20%(2명/1,007명, 2건), 관절통, 근육통, 만성 폐쇄성기도 질환, 결핵균 감염, 독감유사증후, 오한으로 인한 떨림, 감염, 농양, 얕은 연조직염, 수막뇌염, 심장 혈관 질환, 범혈구 감소증, 류마티스성 관절염 악화, 표피 괴사 용해가 각각 0.10%(1명/1,007명, 1건) 보고되었다.- 예상하지 못한 이상사례 발현율은 14.30%(144명/1,007명, 206건)이었고, 관절통1.09%(11명/1,007명, 12건), 탈모 0.99%(10명/1,007명, 10건), 근육통, 소화 불량, 얼굴부종이 각각 0.70%(7명/1,007명, 7건), 관절병증 0.50%(5명/1,007명, 6건), 다리 통증,등 통증, 가슴통증이 각각 0.50%(5명/1,007명, 5건), 통증, 골절, 불면증이 각각 0.40%(4명/1,007명, 4건), 관절염, 설사, 수술적 중재가 각각 0.30%(3명/1,007명, 3건),골격통, 골다공증, 근육염, 상태 악화, 피부 결절, 손발톱 곰팡이증, 접촉성피부염, 홍반성발진, 위식도 역류, 기관지염, 감각 이상, 척추관 협착, 불안, 자궁 섬유종, 심근경색증, 주사 부위 염증, 류마스성 관절염 악화가 각각 0.20%(2명/1,007명, 2건), 손발톱 주위염 0.10%(1명/1,007명, 2건), 관절염 악화, 관절증, 근육골격 통증, 병적 골절, 무력증, 부종, 상세 불명의 압통, 수근관 증후군, 알레르기 반응, 전신 부종, 체온감각 변화, 건선, 그물 울혈반, 물집 발진, 습진, 여드름, 종기증, 지루, 진균 피부염,표피 괴사 용해, 피부건성, 피부묘기증, 구강건조, 소장염, 위창자 내 공기참, 잇몸염,장 폐쇄, 출혈성 십이지장 궤양, 치주 파괴, 궤양성대장염, 위장관출혈, 흑색변, 혀 질환, 가래 증가, 가래 질환, 만성 폐쇄성 기도 질환, 비염, 폐렴, 폐부종, 폐침윤, 감각저하, 경련, 마비, 수막뇌염, 신경근병변, 신경병증, 편두통, 급성 신부전, 빈뇨, 소변이상, 질소혈증, 방광염, 식욕 부진, 약물 의존, 상세 불명의 낭종, 얕은 연조직염, 찢긴 상처, 추간판 질환, 건성안, 고밀도지질 단백 감소, 당뇨 합병증, 저나트륨혈증, 체중 감소, 혈장 삼투질농도 감소, 농양, 쇼그랜 증후군, 중이염, 경부 림프절염, 림프절병증, 백혈구 증가증, 다발성 골수종, 자가항체 반응, 마이봄샘염, 백내장, 멍, 폐색전증, 부신기능 부전, 외음부 질환, 질염, 두근거림, , 심혈관질환, 용혈성요독증후군,쏘임, 귀울림, 정맥 질환이 각각 0.10%(1명/1,007명, 1건) 보고되었다. 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 3.87%(39명/1,007명, 46건)이었다. 근육통 0.30%(3명/1007명, 3건), 가슴통증, 통증, 접촉성피부염, 홍반성발진, 얼굴부종, 불면증, 류마티스성관절염악화가 각각 0.20%(2명/1007명, 2건), 관절통, 관절병증, 관절염, 근육염, 등통증, 부종, 알레르기반응, 체온감각변화, 탈모, 그물울혈반, 물집발진, 표피괴사용해, 피부묘기증, 궤양성대장염, 소장염, 위창자내공기참, 가래증가, 만성폐쇄성기도질환, 폐렴, 감각이상, 수막뇌염, 신경병증, 질소혈증, 얕은 연조직염, 농양, 백혈구증가증, 심혈관질환, 쏘임이 각각 0.10%(1명/1007명, 1건)보고되었다.
중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 3.57%(36명/1,007명, 51건)이며, 관절통0.50%(5명/1,007명, 5건), 골절, 수술적 중재가 각각 0.30%(3명/1,007명, 3건), 근육통,상태 악화, 자궁섬유종, 심근경색증, 척추관 협착이 각각 0.20%(2명/1,007명, 2건), 관절병증, 관절염, 관절증, 근육염, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐렴, 기관지염, 폐부종, 얕은연조직염, 추간판 질환, 수근관 증후군, 전신 부종, 설사, 출혈성 십이지장 궤양, 수막뇌염, 다발성 골수종, 농양, 류마티스성 관절염 악화, 자가항체 반응, 저나트륨혈증, 혈장 삼투질 농도 감소, 표피 괴사 용해, 부신기능 부전, 급성 신부전, 심혈관질환, 용혈성 요독 증후군, 주사 부위 염증, 폐색전증이 각각 0.10%(1명/1,007명, 1건) 보고되었다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.79%(8명/1,007명, 10건)이며, 관절통, 근육통, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐렴, 얕은 연조직염, 수막뇌염, 농양, 류마티스성 관절염 악화, 표피 괴사 용해, 심혈관질환이 각각 0.10%(1명/1,007명, 1건)이었다.
(2) 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2018.8.31.)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 없었다.
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