| 이상반응 |
1) 임상시험 데이터
(1) 대조군, 공개시험 데이터 - 1% 이상의 발생률로 보고된 이상반응
이 약(15-500mg/개월)의 안전성을 13건의 정신분열병 또는 정신분열정동장애 치료 임상시험에 참여한 410명의 피험자로부터 평가하였다.
이들 시험에서 이 약을 투여한 피험자의 1% 이상에서 보고된 이상반응을 아래 표 1에 나타내었다.
<표 1. 대조군, 공개시험에서 이 약을 투여한 피험자의 1% 이상에서 보고된 이상반응>
| 전신/기관계 이상반응 |
이 약 (n=410) % |
| 신경계 장애 |
| 추체외로장애 |
13.6 |
| 진전 |
8.0 |
| 파킨슨증 |
7.3 |
| 졸음 |
4.9 |
| 가면얼굴 |
4.1 |
| 정좌불능증 |
3.4 |
| 진정 |
2.7 |
| 위장관 장애 |
| 건조한 입(구갈) |
3.4 |
| 변비 |
2.0 |
| 침 과다분비 |
1.2 |
| 근골격계 및 결합조직 장애 |
| 근육경직 |
6.1 |
| 생식기계 및 유방 장애 |
| 성기능장애 |
1.5 |
| 일반적 장애 및 투여부위상태 |
| 투여부위반응 |
1.2 |
| 검사수치이상 |
| 체중증가 |
2.9 |
(2) 대조군, 공개시험 데이터 - 1% 미만의 발생률로 보고된 이상반응
상기 임상시험 중에서 이 약을 투여한 피험자의 1% 미만에서 발생한 추가적 이상반응을 아래 표 2에 나타내었다.
<표 2. 대조군, 공개시험에서 이 약을 투여한 피험자의 1% 미만에서 보고된 이상반응>
| 신경계 장애 운동불능증(akinesia) 운동이상증 과다근육긴장 근육긴장이상 톱니바퀴경직 |
| 눈 장애 흐린 시야 시야장애 안구운동발작 |
| 심장 장애 빈맥 |
이 약 외에 다른 제형(데카노에이트가 아닌)의 할로페리돌을 이용한 임상시험에서 밝혀진 추가적 이상반응을 아래 표3에 열거하였다 :
<표3. 할로페리돌을(데카노에이트가 아닌)을 이용한 임상시험에서 밝혀진 추가적 이상반응>
| 내분비 장애 |
고프로락틴혈증 |
| 정신 장애 |
성욕감소, 성욕소실, 안절부절 |
| 신경계 장애 |
신경이완제악성증후군, 지발성운동장애, 운동완만, 어지럼증, 운동과다증, 운동감소증, 운동기능이상, 불수의근수축, 눈떨림 |
| 혈관 장애 |
저혈압, 기립성 저혈압 |
| 근골격계 및 결합조직 장애 |
입벌림장애, 기운목, 근육연축, 근골격계경직, 근육단일수축 |
| 생식기계 및 유방 장애 |
무월경, 유즙분비, 월경장애, 발기기능장애, 유방 불편감, 유방통증, 월경통, 월경과다 |
| 일반적 장애 및 투여부위 상태 |
보행장애 |
2) 시판 후 데이터
할로페리돌의 시판 후 경험에서 처음으로 밝혀진 이상반응을 아래 표 4에 나타내었다. 시판 후 검토는 할로페리돌과 할로페리돌 데카노에이트를 포함한 모든 사례의 검토에 근거하였다. 표에서 빈도는 다음에 따라 나타내었다.
매우 자주 : 1/10 이상
자주 : 1/100 이상 1/10 미만
때때로 : 1/1,000 이상 1/100 미만
드물게 : 1/10,000 이상 1/1,000 미만
매우 드물게 : 1/10,000 미만, 분리된 보고 포함
<표 4. 자발적 보고율에서 추정한 빈도에 따라 나타낸 할로페리돌의 시판 후 경험에서 밝혀진 이상반응>
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 매우 드물게 |
무과립구증, 범혈구감소증, 저혈소판증, 백혈구감소증, 호중구감소증 |
| 면역계 장애 |
| 매우 드물게 |
아낙필락시스성 반응, 과민증 |
| 내분비 장애 |
| 매우 드물게 |
항이뇨호르몬분비이상증후군 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 매우 드물게 |
저혈당 |
| 정신 장애 |
| 매우 드물게 |
정신병성 장애, 초조, 혼돈상태, 우울, 불면 |
| 신경계 장애 |
| 매우 드물게 |
경련, 두통 |
| 심장 장애 |
| 매우 드물게 |
토르사드 드 포인트, 심실세동, 심실성 빈맥, 주기외수축 |
| 호흡기, 흉부 및 종격 장애 |
| 매우 드물게 |
기관지연축, 후두연축, 후두부종, 호흡곤란 |
| 위장관 장애 |
| 매우 드물게 |
구역, 구토 |
| 간담도계 장애 |
| 매우 드물게 |
급성 간부전, 간염, 담즙정체, 황달, 간기능검사 결과 이상 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
| 매우 드물게 |
백혈구파괴혈관염, 박탈성 피부염, 두드러기, 광과민성반응, 발진, 가려움증, 다한증(땀과다증), 혈관 부종 |
| 근골격계 및 결합조직 장애 |
| 매우 드물게 |
횡문근융해 |
| 신장 및 비뇨기계 장애 |
| 매우 드물게 |
요 축적 |
| 임신, 산후기 및 출산전후기 상태 |
| 매우 드물게 |
신생아금단증후군 |
| 생식기계 및 유방 장애 |
| 매우 드물게 |
지속발기증, 여성형유방 |
| 일반적 장애 및 투여부위상태 |
| 매우 드물게 |
돌연사, 얼굴부종, 부종, 저체온, 고열, 주사부위 농양 |
| 검사수치이상 |
| 매우 드물게 |
심전도 QT 연장, 체중감소 |
3) 기타 이상반응
(1) 심혈관계 : 때때로 심계항진, 빈맥, 혈압강하, 서맥, 흉내고민감, 혈압상승 등의 증상이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 신중히 투여한다. 또한 심전도 변화(심실성 기외수축, 심방성 기외수축 등)가 나타난 경우가 보고되어 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정되는 경우에는 감량 또는 투여를 중지한다. 혈전색전증(폐색전증과 심부정맥혈전증 포함, 빈도불명)이 나타날 수 있다.
(2) 추체외로증상 : 급성 근긴장이상(안구운동발작 등), 사경, 개구불능, 연하곤란, 파킨슨증후성 강직, 진전, 운동불능, 정좌불능 등의 증상이 보고되어 있고 보통 치료초기에 나타나지만 장기 투여시에도 나타난다. 심한 경우에는 항파킨슨제를 투여하는 등 적절한 처치를 한다(항파킨슨제는 중독성 착란상태의 발현 및 항콜린성 이상반응을 증가시키므로 신중히 투여한다.).
(3) 지발성 운동장애 : 항정신병약의 장기투여시 나타나는 비가역적 불수의적인 상동성 운동장애증후군으로서 저용량으로 단기간 투여시에도 나타나고 투여 중지 후에도 지속될 수 있다. 고령자(특히 여자)와 뇌손상 환자, 기분장애가 있을때 발생위험도가 높지만 모든 연령층에서 나타나고 만일 지발성 운동장애가 나타나면 투여를 중지한다. 이 증후군은 재투여, 용량증가 또는 다른 항정신병약으로 전환할 때 불현성화될 수 있으므로 가능한한 빨리 투여를 중지해야 한다. 항파킨슨제 투여로 상태가 악화될 수 있고 확립된 치료법이 알려져있지 않으므로 정확한 진단하에 최저유효량을 단기간 투여하도록 고려하여야 한다. 또한 항파킨슨제를 갑자기 투여중지하면 단기간의 운동장애가 나타날 수 있다.
(4) 신경이완제악성증후군(Neuroleptic Malignant Syndrome) : 운동마비, 심한 근육강직, 연하곤란, 빈맥, 혈압변화, 발한 등이 나타나고 이러한 증상과 함께 발열이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 체냉각과 수분보급 등의 전신적 치료와 함께 적절한 처치를 한다. 이 증상의 발현시에는 백혈구증가, 혈청 CPK의 상승이 자주 나타나고 미오글로빈뇨증을 수반한 신기능저하가 나타날 수 있다. 또한 고열이 지속되고 의식장애, 호흡곤란, 순환허탈과 탈수증상, 급성 신부전으로 발전해서 사망했다는 보고가 있다.
(5) 간장 : 황달, 간장애, 답즙울체성 간염이 보고되어 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지한다.
(6) 눈 : 망막염, 백내장, 시력불선명 등 시각장애, 조절장애, 장기 또는 대량투여에 의해 각막ㆍ수정체의 혼탁, 각막 등의 색소침착이 나타날 수 있다.
(7) 과민반응 : 부종, 발적, 발진, 두드러기, 아나필락시반응, 광선과민증 등이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지한다.
(8) 혈액 : 빈혈, 백혈구증가증/감소증 또는 과립구의 증가 또는 감소, 적혈구 침강반응 항진 등이 나타날 수 있다. 드물게 무과립구증과 혈소판감소증이 보고되었으나 대부분 다른 약물과 관련된 것이었다.
(9) 소화기계 : 식욕부진, 구갈, 변비, 구역, 구토, 복통, 때때로 설사, 식욕항진, 소화불량, 복부팽만감 등의 증상이 나타날 수 있다. 드물게 장관마비(식욕부진, 구역, 구토, 현저한 변비, 복부팽만 또는 이완, 장내용물울체 등의 증상)를 초래할 수 있으며 이때 마비성 장폐색으로 이행되는 경우가 있으므로 장관마비가 나타난 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.
(10) 내분비계 : 체중증가, 체중감소, 고프롤락틴혈증, 월경이상, 유즙분비, 여성유방화, 발기부전, 성욕의 변화, 저혈당, 고혈당 등이 나타날 수 있다. 드물게 저나트륨혈증, 저침투압혈증, 요중 나트륨 배설량의 증가, 고장뇨, 경련, 의식장애 등을 수반하는 항이뇨호르몬분비이상증후군(Syndrome of Inappropriate antidiuretic hormone secretion)이 나타났다는 보고가 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지하고 수분섭취제한 등 적절한 처치를 한다.
(11) 호흡기계 : 유사화합물(할로페리돌 등)의 경우에는 드물게 후두연축, 호흡곤란 등이 보고되어 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지한다.
(12) 정신신경계 : 수면장애(졸음, 불면 등), 두통, 두중, 불안, 초조, 흥분, 자극과민, 우울, 긴장, 대인공포증, 의식장애, 진정, 착란, 현훈, 대발작, 정신병 증상의 악화 등이 나타날 수 있다.
(13) 횡문근융해증 : 횡문근융해증이 나타나는 경우가 있으므로 근육통, 탈력감, CK(CPK) 상승, 혈중 및 뇨중 미오글로빈 상승 등이 확인된 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 할 것. 또한 횡문근융해증에 의한 급성 신부증 발증에 주의한다.
(14) 기타
(1) 무력감, 권태감, 어지러움, 기립성 빈혈, 때때로 발한과다, 타액분비과다, 발열, 코막힘, 배뇨장애, 지속발기증, 말초부종, 불규칙한 체온 등의 증상이 나타날 수 있다.
(2) 때때로 혈청 CPK, 트리글리세라이드, BUN의 상승, 또는 요당 양성화 등이 일어날 수 있다.
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| 상호작용 |
1) 다른 항정신병약과 같이 QTc간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물은 병용투여하지 않는다.
- Class IA 항부정맥제 (예, 디소피라마이드, 퀴니딘 등)
- Class Ⅲ 항부정맥제 (예, 아미오다론, 도페틸리드, 드로네다론, 이부틸리드, 소탈롤 등)
- 일부 항우울제 (예, 시탈로프람, 에스시탈로프람 등)
- 일부 항생제 (예, 아지스로마이신, 클래리스로마이신, 에리스로마이신, 레보플록사신, 목시플록사신, 텔리스로마이신 등)
- 다른 항정신병제(페노티아진계 약물, 세르틴돌, 피모짓, 지프라시돈 등)
- 일부 항진균제 (예, 펜타미딘 등)
- 일부 항말라리아제 (예, 할로판트린 등)
- 일부 위장간 치료제 (예, 돌라세트론 등)
- 일부 항암제 (예, 토레미펜, 반데타닙)
- 일부 기타 약물 (예, 베프리딜, 메타돈 등)
상기 약물이 모든 예를 포함하는 것은 아니다.
2) 할로페리돌 혈장 농도를 증가시키는 약물: 할로페리돌은 글루크론화와 케톤 환원으로 대사된다. CYP3A4와 CYP2D6를 포함한 사이토크롬P450 효소계가 관련된다. 이러한 대사경로를 억제하는 약물이나 CYP2D6 활성의 감소는 할로페리돌 농도를 증가시킬 수 있다. CYP3A4 억제와 CYP2D6 활성 감소는 상가적(additive)일 수 있다. CYP3A4 및/또는 CYP2D6 억제제와 병용투여시 20~40%, 일부 경우 100%까지 할로페리돌 농도가 잠재적으로 증가한다. 다음 약물은 할로페리돌 농도를 증가시킬 수 있다.
- CYP3A4 억제제: 알프라졸람, 프루복사민, 인디나비르, 이트라코나졸, 케토코나졸, 네파조돈, 포사코나졸, 사퀴나비르, 베라파밀, 보리코나졸
- CYP2D6 억제제: 부프로피온, 클로르프라마진, 둘록세틴, 파록세틴, 프로메타진, 세르트랄린, 벤라팍신
- CYP3A4 및 CYP2D6 동시 억제제: 플루옥세틴, 리토나비르
- 기타: 부스피론
할로페리돌 농도 증가는 QTc간격 연장과 같은 이상반응의 위험성을 증가시킨다. QTc간격 연장은 할로페리돌과 대사 억제제인 케토코나졸(400mg/day)와 파록세틴(20mg/day) 병용 시 관찰되었다.
이상의 약물과 할로페리돌 병용시 할로페리돌로 인한 증상을 관찰하여야 하고, 이 약의 농도를 필요한 정도로 감량해야 한다.
3) 글루쿠론산화를 저해하는 것으로 알려진 발프로산나트륨은 할로페리돌의 혈장농도에 영향을 미치지 않았다.
4) 전해질 불균형을 야기하는 것으로 알려진 약제와 병용시 주의해야한다.
5) 바르비탈계 약물, 마취제 등의 중추신경억제제, 수면제, 강한 진통제, 진정제, 항히스타민제, 고혈압치료제 또는 항콜린작용을 갖는 약물과의 병용, 유기인살충제와의 접촉, 알코올 섭취에 의하여 상호작용이 증강될 수 있으므로 감량하는 등 신중히 투여한다.
6) 에피네프린과 기타 교감신경흥분제의 작용에 길항하여 혈압강하 효과를 일으킬 수 있고 구아네티딘 등의 교감신경차단제의 혈압강하 효과를 역전시킬 수 있다.
7) 리튬제제와 병용시 심전도변화, 중증의 추체외로증상, 지발성 운동장애, 신경이완제악성증후군(NMS), 뇌병증, 뇌간장애, 급성 뇌증후군, 비가역성의 뇌장애, 혼수를 일으켰다는 보고가 있다. 이들 증상은 대부분 가역적이었으며 명백히 임상적으로 다른 질병인지의 여부는 밝혀지지 않았으나 이러한 증상이 나타날 경우에는 즉시 투여를 중지한다. 항응고제 페닌디온의 효과에 대한 길항작용이 보고된 바 있다.
8) 할로페리돌 혈장 농도를 감소시키는 약물: 할로페리돌과 CYP3A4 유도제의 병용투여는 할로페리돌 혈중 농도를 점진적으로 감소시킨다. 다음의 약물이 포함된다. : 카바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 리팜피신, 세인트존스워트 (이외 다수).
효소 유도 효과는 치료 수일 후 관찰된다. 최대 효소 유도는 대략 2주 후에 나타나고, 치료 중단 후 2주까지 그 효과가 유지된다. CYP3A4 유도제와 병용투여하는 동안 환자를 모니터링하고, 이 약의 농도를 필요한 정도로 증량해야한다. CYP3A4 유도제 투여 중지 이후, 할로페리돌의 농도가 서서히 증가할 수 있으므로 감량이 필요하다.
9) 할로페리돌은 CYP 2D6의 저해제이다. 삼환계 항우울약의 대사를 저해하여 이들의 혈장농도를 증가시키므로 삼환계 항우울약에 의한 독성(항콜린효과, 심혈관계 독성 및 발작 역치의 감소)이 증가될 수 있다.
10) 레보도파와 다른 도파민 작용제의 항파킨슨 효과를 저해한다.
11) 메칠도파와 병용시 중추신경계의 작용이 상승된다는 보고가 있다.
12) 이 약과 테르페나딘 또는 아스테미졸과 병용시 QT연장, 심실성 부정맥을 일으킬 수 있으므로 병용투여하지 않는다. |
전문/일반
