| 이상반응 |
1) 성인
임상시험에서 1,954명의 환자가 이 약을 투여받았다.; 몇 임상시험에서는 이 약의 투여 후 적절한 경구 항균제로 교체되었다. 임상시험에서 보고된 이상반응의 대부분은 경증 내지 중등도이었으며, 이상반응으로 인하여 이 약의 투여를 중단한 환자는 전체 중 4.7% 이었다. 다음 표1은 임상시험에서 1.0% 이상의 환자에서 발생한 이상반응을 나타낸 것이다. 경구 항균제로 교체한 환자를 포함하여 이 약을 투여받은 모든 환자에서 약물과 관련된 것으로 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 설사(5.5%), 주사부위 혈관 합병증(3.7%), 구역(3.1%), 두통(2.2%), 질염(2.1%), 정맥염/혈전성정맥염(1.3%), 구토(1.1%) 이었다.
| 표1. 임상시험에서 투여기간 및 14일 추적기간 동안 이 약을 투여받은 성인환자 1.0% 이상에서 보고된 이상반응의 발생빈도(%) |
| 이상반응 |
이 약* 1 g/일 (N=802) |
Piperacillin/Tazobactam* 3.375 g, 매6시간마다 (N=774) |
이 약† 1 g/일 (N=1152) |
Ceftriaxone† 1 혹은 2 g/일 (N=942) |
| 국소 혈관 외 유출 주사부위 합병증 정맥염/혈전성정맥염 |
1.9 7.1 1.9 |
1.7 7.9 2.7 |
0.7 5.4 1.6 |
1.1 6.7 2.0 |
| 전신 무기력/피로 사망 부종/종창 발열 복통 흉통 혈압상승 혈압강하 빈맥 위산역류 구강 칸디다증 변비 설사 소화불량 구역 구토 다리 통증 불안 정신상태 변화‡ 어지러움 두통 불면 기침 호흡곤란 인두염 수포음/건성수포음 호흡장애 홍반 가려움증 발진 질염 |
1.2 2.5 3.4 5.0 3.6 1.5 1.6 2.0 1.6 1.6 0.1 4.0 10.3 1.1 8.5 3.7 1.1 1.4 5.1 2.1 5.6 3.2 1.6 2.6 0.7 1.1 1.0 1.6 2.0 2.5 1.4 |
0.9 1.6 2.5 6.6 4.8 1.4 1.4 1.4 1.3 0.9 1.3 5.4 12.1 0.6 8.7 5.3 0.5 1.3 3.4 3.0 5.4 5.2 1.7 1.8 1.4 1.0 0.4 1.7 2.6 3.1 1.0 |
1.2 1.3 2.9 2.3 4.3 1.0 0.7 1.0 1.3 1.1 1.4 3.3 9.2 1.0 6.4 4.0 0.4 0.8 3.3 1.5 6.8 3.0 1.3 1.0 1.1 0.5 0.2 1.2 1.0 2.3 3.3 |
1.1 1.6 3.3 3.4 3.9 2.5 1.0 1.2 0.7 0.6 1.9 3.1 9.8 1.6 7.4 4.0 0.3 1.2 2.5 2.1 6.9 4.1 0.5 2.4 0.6 1.0 0.2 1.2 1.9 1.5 3.7 |
| * 제IIb/III상 복잡성 복부내 감염, 복잡성 피부 및 피부조직 감염, 급성 골반 감염에 대한 임상시험 포함. † 제IIb/III상 지역사회획득성폐렴, 복잡성 요로감염 및 제IIa상 임상시험 포함. ‡ 동요, 혼란, 방향감각 상실, 인지능력의 저하, 정신상태의 변화, 기면, 혼미 등. |
복부내 감염 합병증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자에서 4.7%(15/316), 대조약을 투여받은 환자에서 2.6%(8/307)가 사망하였으나, 사망한 환자들은 중대한 합병증과 중증 감염증으로 인하여 사망한 것이며, 시험자의 판단으로 이 약과의 연관성은 없다고 여겨졌다.
임상시험에서 시험기간 및 14일간 추적조사동안 이 약을 투여받은 환자의 0.5%, Piperacillin/Tazobactam을 투여받은 환자의 0.3%, ceftriaxone을 투여받은 환자의 0% 에서 발작이 보고되었다(3. 신중투여 항 참조).
이 약을 투여받은 환자에서 0.1% 이상의 빈도로 보고된 기타 이상반응은 다음과 같다.:
- 전신: 복부팽창, 통증, 오한, 패혈증, 패혈성 쇽, 탈수, 통풍, 권태감, 괴사, 칸디다증, 체중감소, 안면 부종, 주사부위 경화, 주사부위 통증, 측복부 통증, 실신.
- 심혈관계: 심부전, 혈종, 심박정지, 서맥, 부정맥, 심방세동, 심잡음, 심실 빈맥, 무수축, 뇌경막하 출혈.
- 소화기계: 위장관 출혈, 식욕부진, 고창, C. difficile로 인한 설사, 구내염, 연하곤란, 치질, 장폐색, 담석증, 십이지장염, 식도염, 위염, 황달, 구강 궤양, 췌장염, 유문협착증.
- 신경정신계: 신경과민, 발작(1. 경고 및 3. 신중투여 항 참조), 진전, 우울, 감각감퇴, 경축, 감각이상, 공격적 성향, 어지러움.
- 호흡기계: 흉막삼출, 저산소혈증, 기관지 수축, 인두불편감, 비출혈, 흉막통증, 천식, 각혈, 딸꾹질, 발성장애.
- 피부 및 피부부속기계: 발한, 피부염, 박리, 조홍, 두드러기.
- 특수감각: 미각이상.
- 비뇨기계: 신부전, 핍뇨/무뇨, 질소양증, 혈뇨, 뇨저류, 방광기능이상, 질칸디다증, 외음부질염.
289명의 성인 당뇨환자를 대상으로 당뇨성 족부감염 치료를 위해 이 약을 투여한 임상시험 결과 이상반응 양상은 이전 임상시험에서 관찰된 것과 전반적으로 유사하였다.
476명의 성인환자를 대상으로 직장결장수술로 인한 수술부위 감염을 예방하기 위해 이 약 1 g을 수술 전 투여한 임상시험 결과 비경구 요법 중 발생한, 이전 임상시험에서 나타나지 않았으며 약물과 관련이 있는 것으로 판단된 이상반응은 동서맥이었다 (발생율: 0.1 % - 1.0 %).
2) 소아
임상시험에서 384명의 환자가 이 약을 투여받았다.; 몇 임상시험에서는 이 약의 투여 후 적절한 경구 항균제로 교체되었다. 소아 환자에서 나타난 이상반응은 전반적으로 성인과 유사하였다. 다음 표2는 임상시험에서 1.0% 이상의 환자에서 보고된 이상반응을 나타낸 것이다. 경구 항균제로 교체한 환자를 포함하여 이 약을 투여받은 소아환자에서 약물과 관련된 것으로 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 설사(6.5%), 주입부위 통증(5.5%), 주입부위 홍반(2.6%), 구토(2.1%)였다.
| 표2. 임상시험에서 투여기간 및 14일 추적기간 동안 이 약을 투여받은 소아환자 1.0% 이상에서 보고된 이상반응의 발생빈도(%) |
| 이상반응 |
이 약*† (N=384) |
Ceftriaxone* (N=100) |
Ticarcillin/ Clavulanate† (N=24) |
| 국소 주입부위 홍반 주입부위 경화 주입부위 통증 주입부위 정맥염 주입부위 종창 주입부위 열감 |
3.9 1.0 7.0 1.8 1.8 1.3 |
3.0 1.0 4.0 3.0 1.0 1.0 |
8.3 0.0 20.8 0.0 4.2 4.2 |
| 전신 복통 상부 복통 변비 설사 연변 구역 구토 발열 복부농양 단순포진 비인두염 상기도감염 바이러스성인두염 체온저하 어지러움 두통 기침 천명 피부염 가려움증 기저귀피부염 발진 |
4.7 1.0 2.3 11.7 2.1 1.6 10.2 4.9 1.0 1.0 1.6 2.3 1.0 1.6 1.6 4.4 4.4 1.0 1.0 1.6 4.7 2.9 |
3.0 2.0 0.0 17.0 0.0 0.0 11.0 6.0 0.0 1.0 6.0 3.0 0.0 1.0 0.0 4.0 3.0 0.0 1.0 0.0 4.0 2.0 |
4.2 0.0 0.0 4.2 0.0 0.0 8.3 8.3 4.2 4.2 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 8.3 |
| * 제IIb상 복잡성 피부 및 피부조직 감염, 지역사회 획득성 폐렴, 복잡성 요로감염에 대한 임상시험 포함. 이 임상시험에서 생후 3개월에서 12세 소아 환자는 이 약 (1일 2회 15 mg/kg 정맥투여, 1일 최대투여용량 1 g) 또는 ceftriaxone (50 mg/kg/일을 2회 분할 정맥투여, 최대투여용량 2 g)을 투여받음. 13세에서 17세 환자는 이 약 1일 1회 1g을 정맥투여받거나 ceftriaxone 50 mg/kg/일을 1일 1회 정맥투여받음. † 제IIb상 급성골반감염, 복잡성 복부내 감염에 대한 임상시험 포함. 이 임상시험에서 생후 3개월에서 12세 소아 환자는 이 약 (1일 2회 15 mg/kg 정맥투여, 1일 최대투여용량 1 g)을 투여받음. 13세에서 17세 환자는 이 약 (1일 1회 1g)을 정맥투여받거나 ticarcillin/clavulanate (60 kg 미만인 환자는 50 mg/kg, 60 kg 초과인 환자는 3.0 g을 1일 4회 내지 6회)를 투여받음. |
이 약을 투여받은 환자에서 0.5% 초과 1.0% 미만의 빈도로 보고된 기타 이상반응을 발현부위별로 아래에 분류하였다.:
- 일반장애 및 투여부위 상태: 흉통, 주입부위 가려움증
- 감염: 칸디다증, 이염, 경구 칸디다증
- 대사 및 영양: 식욕 감소
- 근골격계 및 결합조직장애: 관절통
- 신경계 장애: 기면
- 정신계 장애: 불면증
- 생식계 및 유방장애: 생식기 발진
- 호흡기계, 흉부 및 종격장애: 흉막삼출, 비염, 콧물
- 피부 및 피하조직 장애: 아토피성 피부염, 홍반성 발진, 피부손상
- 혈관 장애: 정맥염
3) 시판 후 조사: 다음 이상반응이 시판 후 사용에서 보고되었다.
- 면역계: 아낙필락시양 반응을 포함한 과민증
- 정신계: 정신 상태 변화 (초조, 공격, 섬망, 지남력장애, 정신상태 변화 포함)
- 신경정신계: 의식 저하, 운동이상, 보행장애, 환각, 간대성근경련, 떨림, 뇌병증
- 위장관장애: 치아염색
- 피부 및 피하조직계: 급성 전신성 발진성 농포증(AGEP), 호산구 증가 및 전신 증상 동반 약물반응 (DRESS 증후군), 두드러기, 과민성 혈관염
- 근골격 및 결합조직: 근육쇠약
4) 임상검사상 이상반응:
(1) 성인
임상시험에서 이 약을 투여받은 성인환자의 1.0% 이상에서 보고된 임상검사상 이상반응은 다음 표3과 같다. 임상시험에서 경구 항균제로 교체한 환자를 포함, 이 약을 투여받은 모든 성인환자의 1.0% 이상에서 투여기간 동안 보고된 약물과 관련된 임상검사상 이상반응은 ALT 상승(6.0%), AST 상승(5.2%), 혈청 alkaline phosphatase 상승(3.4%), 혈소판수 증가(2.8%), 호산구 상승(1.1%) 등이었다. 임상검사상 이상반응으로 인하여 이 약의 투여를 중단한 환자는 0.3% 이었다.
| 표3. 임상시험에서 투여기간 및 14일 추적기간 동안 이 약을 투여받은 성인환자의 1.0% 이상에서 보고된 임상검사상 이상반응의 발생빈도*(%) |
| 임상검사상 이상반응 |
이 약‡ 1 g/일 (N=766†) |
Piperacillin/Tazobactam‡ 3.375 g, 매6시간마다 (N=755†) |
이 약§ 1 g/일 (N=1122†) |
Ceftriaxone§ 1 혹은 2 g/일 (N=920†) |
| ALT 상승 AST 상승 혈청 알부민 감소 혈청 alkaline phosphatase 증가 혈청 크레아티닌 증가 혈당 증가 혈청 칼륨 감소 혈청 칼륨 증가 총 혈청 빌리루빈 증가 호산구 증가 헤마토크릿 감소 헤모글로빈 감소 혈소판수 감소 혈소판수 증가 호중구 감소 프로트롬빈 시간 증가 백혈구 감소 뇨중 적혈구 증가 뇨중 백혈구 증가 |
8.8 8.4 1.7 6.6 1.1 1.2 1.7 1.3 1.7 1.1 3.0 4.9 1.1 6.5 1.0 1.2 0.8 2.5 2.5 |
7.3 8.3 1.5 7.2 2.7 2.3 2.8 0.5 1.4 1.1 2.9 4.7 1.2 6.3 0.3 2.0 0.7 2.9 3.2 |
8.3 7.1 0.9 4.3 0.9 1.7 1.8 0.5 0.6 2.1 3.4 4.5 1.1 4.3 1.5 0.3 1.5 1.1 1.6 |
6.9 6.5 1.6 2.8 1.2 2.0 2.4 0.7 1.1 1.8 2.4 3.5 1.0 3.5 0.8 0.9 1.4 1.0 1.1 |
| * 임상검사상 이상반응이 나타난 환자수/본 임상검사를 실시한 환자수 † 1개 이상의 임상검사를 실시한 환자수 ‡ 제IIb/III상 복잡성 복부내 감염, 복잡성 피부 및 피부 조직 감염, 급성 골반 감염에 대한 임상시험 포함. § 제IIb/III상 지역사회획득성폐렴, 복잡성 요로감염 및 제IIa상 임상시험 포함. |
임상시험에서 이 약을 투여받은 환자 중 0.1% ~ 1.0%에서 투여기간 동안 보고된 기타 임상검사상 이상반응: 혈중요소질소(BUN), 직접/간접 혈청 빌리루빈, 혈청나트륨, 단핵구, PTT(partial thromboplastin time), 신장 상피세포의 증가, 혈청 중탄산염(bicarbonate) 감소.
289명의 성인 당뇨환자를 대상으로 당뇨성 족부감염 치료를 위해 이 약을 투여한 임상시험 결과 임상검사상 이상반응 양상은 이전 임상시험에서 관찰된 것과 전반적으로 유사하였다.
476명의 성인환자를 대상으로 직장결장수술로 인한 수술부위 감염을 예방하기 위해 이 약 1 g을 수술 전 투여한 임상시험 결과 비경구 요법 중 발생한 약물과 관련된 추가적인 임상검사상 이상반응은 없었다.
(2) 소아
임상시험에서 이 약을 투여받은 소아환자의 1.0% 이상에서 보고된 임상검사상 이상반응은 다음 표4와 같다. 임상시험에서 경구 항균제로 교체한 환자를 포함, 이 약을 투여받은 모든 소아환자의 2.0% 이상에서 투여기간 동안 보고된 약물과 관련된 임상검사상 이상반응은 호중구수 감소(3.0%), ALT 상승(2.2%), AST 상승(2.1%) 이었다.
| 표 4. 임상시험에서 투여기간 및 14일 추적기간 동안 이 약을 투여받은 소아환자의 1.0% 이상에서 보고된 임상검사상 이상반응의 발생빈도*(%) |
| 임상검사상 이상반응 |
이 약 (n†=379) |
Ceftriaxone (n†=97) |
Ticarcillin/ Clavulanate (n†=24) |
| ALT 상승 Alkaline Phosphatase 증가 AST 상승 호산구수 증가 호중구수 감소 혈소판수 증가 |
3.8 1.1 3.8 1.1 5.8 1.3 |
1.1 0.0 1.1 2.1 3.1 0.0 |
4.3 0.0 4.3 0.0 0.0 8.7 |
| * 임상검사를 실시한 환자 중 임상검사상 이상반응이 나타난 환자 백분율; 300명 이상 검사를 실시하였음. † 1개 이상의 임상검사를 실시한 환자수 |
임상시험에서 이 약을 투여받은 환자 중 투여기간 동안 0.5% ~ 1.0%에서 보고된 기타 임상검사상 이상반응: 백혈구수 감소, 단백뇨.
5) 국내 시판 후 임상시험
국내에서 성인 총 271명을 대상으로 복잡성 요로감염에 대하여 사용성적 조사 이외 별도로 시판 후 임상시험이 실시되었다. 이 시험에서 약물과의 인과관계와 상관없이 투여기간 및 14일 추적기간 동안 이 약 투여군 88명(66.7%), 세프트리악손 투여군 92명(68.2%)이 이상반응을 보고하였다. 이 시험에서의 안전성 결과는 이전에 보고된 임상시험 및 시판 후 사용에서의 안전성 프로파일과 유사하였다. 이 약 투여군에서 보고된 이상반응 중 예상하지 못한 약물 관련 이상반응은 경련 1건(0.8%) 및 골반내감염 1건(0.8%)이었다.
6) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,043명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 6.57%(200명/3,043명, 311건)로 보고되었으며, 주로 관찰되는 유해사례는 발열 1.38%(42명/3,043명), 패혈성 쇽 0.79%(24명/3,043명), 설사 0.56%(17명/3,043명), 폐렴, 패혈증 각 0.43%(13명/3,043명), 정신 상태 변화 0.33%(10명/3,043명)이었다.
약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례(약물유해반응) 발현율은 1.41%(43명/3,043명, 50건)로 다음과 같다; 발열 0.43%(13명/3,043명), 설사, 발진 각 0.20%(6명/3,043명), 구역 0.10%(3명/3,043명), 트랜스아미나제 상승, 경련, 홍반 각 0.07%(2명/3,043명), 오한, 구토, 복통, 변비, 혈중 크레아틴 증가, 간효소 상승, 정신 상태 변화, 불면증, 구진, 가려움증, 혈소판 감소증, 부정맥, 심실위빈맥, 저혈당증, 과민 각 0.03%(1명/3,043명).
이 중 중대한 약물유해반응은 경련, 심실위빈맥, 설사, 발진 각 0.03%(1명/3,043명)이었고, 예상하지 못한 약물유해반응은 간효소 상승, 저혈당증, 구진, 과민 각 0.03%(1명/3,043명)이었다.
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전문/일반
