| 이상반응 |
1) 이 약으로 수행한 임상시험에서, 이 약 투여환자의 약 60%와 위약 투여환자의 40%에서 이상사례가 관찰되었다. 주입관련 반응이 가장 흔하게 보고된 이상사례였다. 주입관련 반응(호흡곤란, 두드러기 및 두통)이 치료 중지의 가장 흔한 원인이었다. 표 1에 임상시험으로부터의 경험에 근거한 이상사례 뿐만 아니라 시판 후 조사로부터 보고된 이상사례 (일부는 치명적이었다)을 열거하였다. 발현 부위별로, 이상사례는 다음과 같이 빈도를 분류하여 열거하였다.
매우 자주 (10% 이상) ; 자주 (1% ~ 10% 미만) ; 때때로 (0.1% ~ 1% 미만) ; 드물게 (0.01% ~ 0.1% 미만) ; 매우 드물게 (0.001% ~ 0.01% 미만). 시판 후 사례는 크기를 모르는 모집단으로부터 자발적으로 보고되므로, 빈도를 추정하기가 불가능하다. 따라서, 이러한 이상사례의 빈도는 빈도불명으로 분류하였다. 각 빈도별로, 이상사례는 심각성이 감소하는 순서로 나열하였다.
표 1. 임상시험 및 시판 후 조사에서의 이상사례
| 구분 |
발생빈도 |
| 감염증 |
자 주: 바이러스 감염(예 : 인플루엔자, 헤르페스바이러스 감염) 때 때 로: 패혈증, 결핵, 농양, 세균감염, 진균감염, 연조직염, 칸디다증, 안와연조직염 빈도불명: 원충감염, 기회감염(비정형 마이코박테리아 감염증, 폐포자충증, 히스토플라스마증, 콕시디오이데스진균증, 크립토콕쿠스증, 아스페루길루스증, 리스테리아증), B형간염 재활성화, 살모넬라증, 사르코이드증양 반응, 백신돌파감염(임신 기간 동안 이 약을 투여받은 임부가 출산한 영아)* |
| 양성, 악성 및 상세불명의 종양 (낭종 및 폴립 포함) |
드 물 게: 림프종, 자궁경부암 빈도불명: 간비장 T-세포 림프종(대부분 크론병과 궤양성 대장염 : 주로 청소년과 젊은 성인), 림프종(비호지킨림프종 및 호지킨 질환 포함), 어린이 및 청소년 악성종양, 백혈병, 흑색종, 메르켈세포암, 혈구탐식성 림프조직구증식증 |
| 혈액 및 림프계통 질환 |
때 때 로: 호중구감소증, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 빈혈, 림프구감소증, 림프절병증, 림프구증가증 빈도불명: 무과립구증(임신 기간 동안 이 약을 투여 받은 임부가 출산한 영아를 포함), 혈전성 혈소판감소성 자반증, 범혈구감소증, 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증 |
| 면역계질환 |
자 주: 혈청병 유사 반응 때 때 로: 아나필락시스 반응, 루푸스양 증후군, 알레르기성 호흡기계 증상 빈도불명: 아나필락시스 쇼크, 혈청병, 혈관염 |
| 정신계질환 |
때 때 로: 우울증, 기억상실, 착란, 초조, 무관심, 신경과민, 졸음, 불면증 |
| 신경계질환 |
자 주: 두통, 어지러움, 현기증 때 때 로: 중추신경계 탈수초성 질환(다발성 경화증 유사 질환), 다발성신경병증 드 물 게: 수막염, 주입 후 24시간 이내에 발생한 뇌혈관사고 매우 드물게: 안와첨 증후군 빈도불명: 말초 탈수초성 질환(예 : 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경증, 다발성 운동 신경병증), 중추신경계 탈수초성 질환(예 : 시신경염), 횡단성 척수염, 경련, 신경병증, 감각저하, 감각이상 |
| 안질환계 |
때 때 로: 내안구염, 결막염, 각막염, 안와 부종, 다래끼 |
| 심장질환 |
때 때 로: 심부전의 악화, 부정맥(주입 후 24시간 이내에 발생한 사례를 포함), 실신, 서맥, 청색증, 심계항진 드 물 게: 빈맥, 주입 후 24시간 이내에 발생한 심근허혈/심근경색 빈도불명: 심부전, 심막액, |
| 혈관계질환 |
자 주: 홍조 때 때 로: 저혈압, 말초성허혈, 고혈압, 점상출혈, 반상출혈, 혈전성정맥염, 혈종, 혈관경련, 안면홍조 드 물 게: 순환부전 |
| 호흡기계 및 흉부질환 |
자 주: 하기도감염(예 : 기관지염, 폐렴), 상기도감염, 호흡곤란, 부비동염 때 때 로: 폐부종, 비출혈, 기관지수축, 흉막염 드 물 게: 흉막삼출 빈도불명: 간질성 폐질환(급속 진행성 질환, 폐섬유증 및 폐렴 포함) |
| 위장관계 |
자 주: 구역, 설사, 복통, 소화불량 때 때 로: 게실염, 변비, 위식도 역류, 구순염 드 물 게: 장천공, 장협착, 위장관출혈 빈도불명: 췌장염 |
| 간 및 담즙 질환 |
자 주: 간 트랜스아미나제 상승 때 때 로: 간기능이상, 담낭염 드 물 게: 간염 빈도불명: 간부전, 자가면역성 간염, 간세포손상, 황달 |
| 피부 및 피하조직 질환 |
자 주: 발진, 가려움, 두드러기, 발한증가, 피부건조 때 때 로: 수포성발진, 피부진균증, 조갑진균증, 습진, 지루, 딸기코, 절종증, 과각화증, 종기, 피부 이상착색, 탈모 드물게: 태선양 반응 빈도불명: 독성표피괴사용해, 스티븐스-존슨 증후군, 건선(신규발생 및 농포성(주로 손바닥 및 발바닥)), 다형성 홍반, 선형 IgA 수포성 진피증, 급성 전신 발진농포증 |
| 근골격계 및 결합조직 질환 |
때 때 로: 근육통, 관절통, 요통 |
| 신장 및 비뇨기계 |
때 때 로: 신우신염, 요로감염 |
| 생식기계 질환 |
때 때 로: 질염 |
| 전신질환 및 투여부위 반응 |
자 주: 흉통, 주입관련 반응, 피로, 발열 때 때 로: 상처치유 저해, 주사부위 반응, 오한, 부종, 동통 드 물 게: 육아종성 병변 |
| 검사 |
때 때 로: 자가항체 양성, 보체 인자 이상 |
* 소결핵증(bovine tuberculosis)을 포함(파종성 BCG 감염)
① 감염 : 임상시험에서 이 약 투여환자의 36%(평균 51주 추적) 및 위약 투여환자의 25%(평균 37주 추적)에서 감염이 보고되었는데, 이 감염은 치료되었다. 가장 자주 보고된 감염은 부비동염, 인후염, 기관지염을 포함한 호흡기계 감염과 비뇨기계 감염이었다. 이 약 투여군에서, 중증의 감염으로는 폐렴, 연조직염, 농양, 피부 궤양, 패혈증, 세균 감염 등이 있었다. 임상시험에서 7건의 기회감염이 보고되었으며 이는 콕시디오이데스 진균증 2건(1건은 치명적이었다), 히스토플라스마증 2건(1건은 치명적이었다), 폐포자충증 1건, 노카르디아 1건, 거대세포바이러스증 1건이었다. 결핵은 14명의 환자에서 보고되었는데, 그 중 4명은 속립성결핵으로 인해 사망하였다. 시판 후 조사에서는 파종결핵을 비롯한 다른 결핵의 사례들이 보고되었다. 대부분의 결핵 사례들은 이 약 투여 시작 후 2개월 이내에 발생하였으며 잠복 질환이 재발된 것일 수도 있다. 1년간의 위약 대조 RA I과 RA II 시험에서, 매 8주마다 메토트렉세이트를 병용 투여한 경우 이 약 투여환자의 5.3%와 위약 투여환자의 3.4%에서 중증 감염이 발생하였다. 이 약 투여 환자 924명 중, 1.7%에서 폐렴이(위약군은 0.3%), 0.4%에서 결핵이(위약군은 0.0%) 발생하였다. 0, 2, 6주에 무작위로 위약, 이 약 3 mg/kg 또는 이 약 10 mg/kg을 투여하고 8주마다 메토트렉세이트를 투여한 1,082명의 류머티스성 관절염 환자를 대상으로 한 22주간의 위약 대조 시험에서, 중증 감염은 이 약 3 mg/kg 투여군 또는 위약군(두 군 모두 1.7%)에서 보다 이 약 10 mg/kg 투여군에서(5.3%) 더 자주 보고되었다. 54주간의 크론병 II 시험에서는, 누공성 크론병 환자의 15%에서 누공 관련 종양이 새로이 발생하였다. 궤양성 대장염 환자를 대상으로 한 임상시험에서는, 이 약 투여군 환자의 27%(평균 41주 추적)와 위약 투여군 환자의 18%(평균 32주 추적)가 감염을 보고하였는데, 이 감염은 항균제로 치료되었다. 중증 감염을 포함하여 궤양성 대장염 환자에서 보고된 감염의 유형은 다른 임상시험에서 보고된 유형과 유사하였다. 여러 적응증에서의 시판 후 조사에서, 바이러스, 세균, 진균, 원충류를 포함한 다양한 병원균으로 인한 감염이 관찰되었다. 감염은 모든 신체 기관에서 발생되었고 이 약을 단독으로 투여 받은 환자 또는 면역억제제와 병용투여 받은 환자에서 보고되었다. 중증 감염의 발현에 앞서 발열, 오한, 체중감소, 피로와 같은 전신 증상이 나타날 수 있다. 그러나, 대부분의 경우는 중증 감염의 발현에 앞서 감염 부위에 국한된 증상이나 징후가 선행될 수 있다. 일부 환자는 치명적인 결과로 나타났다. 보고된 사망례의 거의 50%는 감염과 연관되어 있었다. 속립성결핵 및 폐외병소에 생긴 결핵을 포함한 결핵(때때로 치명적이었다)이 보고되었다.
② 악성종양과 림프세포증식질환 : 5,494환자·년(patient·year)에 해당하는 임상시험들에서 이 약을 투여 받은 환자 5,780명 중 5건의 림프종과 26건의 비림프종 악성종양이 보고되었다. 반면 941환자·년(patient·year)에 해당하는, 1,600명의 위약을 투여 받은 환자들에서는 림프종은 보고되지 않았고 비림프종 악성종양은 1건이 보고되었다. 이 약의 임상시험들에 대한 장기 추적 조사 연구에서 5년까지 추적한 결과, 6,234환자·년(patient·year)(환자 3,210명) 중 5건의 림프종과 38건의 비림프종 악성종양이 보고되었다. 1998년 8월에서 2005년 8월까지 시판 후 조사, 임상시험 및 등록 환자군에서 1,909건의 악성종양 의심 사례가 보고되었다(크론병 환자 중 321건, 류머티스성 관절염 환자 중 1,302건, 다른/미확인 질환 환자 중 286건). 이 중 347건이 림프종이었다. 이 기간 중 추정 노출은 1,909,941 환자·년(patient·year)이다. 현재 흡연자이거나 이전에 흡연자였던, 중등도에서 중증의 만성 폐쇄성 폐질환 환자들을 대상으로 실시한 탐색적 임상시험에서, 157명의 환자들이 크론병 혹은 류머티스성 관절염 치료 용량의 인플릭시맵을 투여 받았다. 이 중 9명에서 악성종양이 발생했으며, 1건의 림프종이 포함되었다. 추적 조사 기간의 중간값은 0.8년이었다(발생률 5.7% (95% 신뢰구간 2.65% - 10.6%)). 77명의 대조군 환자 중 1건의 악성종양이 보고되었다(추적 조사 기간의 중간값은 0.8년; 발생률 1.3% (95% 신뢰구간 0.03% - 7.0%)). 대다수의 악성종양은 폐 혹은 두경부에 발생했다. 시판 후 이 약을 투여 받은 환자에서도 비호지킨 림프종과 호지킨 질환을 포함한 악성종양이 보고되었다. 이 약으로 치료받은 환자에서 간비장 T-세포 림프종이 시판 후 조사에서 보고되었으며, 대다수가 청소년 또는 젊은 청년 남성 크론병 또는 궤양성 대장염 환자였다.
③ 심부전 : 중등도에서 중증의 울혈성심부전(CHF) 환자(좌심실 박출계수 ≤35%인 NYHA Class Ⅲ-Ⅳ)를 대상으로 이 약을 평가하기 위한 제2상 연구에서, 150명의 환자가 무작위 배정되어 6주간 3번에 걸쳐 이 약 5 mg/kg, 10 mg/kg 투여 및 위약을 투여되었다. 이 약 10mg/kg을 투여받은 환자에서 심부전 악화로 인한 사망률과 입원률이 증가하는 것으로 나타났다. 제28주에, 이 약 10mg/kg을 투여받은 군에서 3명, 이 약 5mg/kg을 투여받은 군에서 1명이 사망했고, 위약투여군에서는 사망이 발생하지 않았다. 같은 시점에, 이 약 10mg/kg을 투여받은 환자 51명중 11명이 심부전 악화로 입원하였으며, 이 약 5mg/kg을 투여받은 환자 50명 중 3명 및 위약을 투여받은 환자 49명 중 5명이 심부전 악화로 입원하였다. 1년 추적관찰에서, 이 약 10mg/kg을 투여받은 환자 중 8명이 사망하였으며 이 약 5mg/kg을 투여군 및 위약투여군에서 각각 4명의 환자가 사망하였다. 위약에 비해 10 mg/kg과 5 mg/kg 투여군에서 호흡곤란, 저혈압, 협심증, 어지러움이 증가하는 경향이 있었다. 이 약은 경증의 심부전(NYHA ClassⅠ/Ⅱ) 환자에서는 연구된 바 없다. 시판 후 조사에서 이 약을 투여 받은 환자 중 확인된 위험인자(precipitating factors)가 있을 때 및 없을 때 심부전 악화가 보고된 바 있다. 또한 시판 후 조사에서 기존에 다른 심혈관계 질환을 가진 환자 중 심부전을 포함, 새로이 발생한 심부전도 보고되었다. 이 환자 중 몇몇은 50세 미만이었다.
④ 주입관련 반응 : 임상시험에서 주입관련 반응은 주입 도중 또는 주입 후 1~2시간 이내에 발생하는 모든 이상사례로 정의되었다. 3상 임상시험들에서 이 약 투여군 환자의 18%와 위약 투여군 환자의 5%가 주입 후 1시간 이내에 주입관련 반응을 경험하였다. 이 약으로 치료 받은 환자들 중, 유도요법 기간 동안 주입관련 반응을 경험한 환자의 27%가 유지요법 기간 중에 주입관련 반응을 경험하였다. 유도요법 기간 중 주입관련 반응을 경험하지 않은 환자의 9%가 유지요법 기간 중에 주입관련 반응을 경험하였다. 이 약을 주입했을 때, 3%가 발열과 오한과 같은 불특정 증상을 나타내었고, 1%가 심폐질환(주로 흉통, 저혈압, 고혈압, 호흡곤란)을 나타내었고, 1% 미만이 가려움, 두드러기, 가려움/두드러기와 심폐 반응의 복합 증상을 나타내었다. 중증 주입관련 반응은 1% 미만에서 아나필락시스, 경련, 홍반성 발진, 저혈압 등이 나타났다. 주입관련 반응으로 인해 약 3%의 환자가 투약을 중단했으며, 모든 환자가 발생한 반응에 대한 치료를 받은 후, 혹은 받지 않고도 회복되었다. 류머티스성 관절염 환자의 임상시험(ASPIRE)에서 환자의 66%(1,040명 중 686명)가 90분 이하의 단축된 주입을 한 번 이상 받았으며 환자의 44%(1,040명 중 454명)가 60분 이하의 단축된 주입을 한 번 이상 받았다. 한 번 이상의 단축된 주입을 받은 이 약 투여군 환자에서 주입관련 반응은 환자의 15%에서 발생하였으며 중대한 주입관련 반응은 환자의 0.4%에서 발생하였다. 3상 임상시험들에서 면역조절제를 병용하거나 또는 병용하지 않으면서 이 약을 투여 받은 환자들 중, 높은 주입속도(>6 mg/kg/2hr 또는 >3 mg/kg/1hr와 동등)로 이 약을 투여 받은 환자의 15~16%가 주입관련 반응을 나타내었고, 낮은 주입속도(≤6 mg/kg/2hr)로 이 약을 투여 받은 환자의 13~19%가 주입관련 반응을 경험하였다. 높은 주입속도로 이 약을 투여 받은 환자들의 0.4~0.5%가 중대한 주입관련 반응을 경험하였고, 낮은 주입속도로 이 약을 투여 받은 환자들의 0.4~0.7%가 중대한 주입관련 반응을 경험하였다. 크론병 환자의 임상시험(SONIC)에서 이 약 단독투여를 받은 환자의 16.6%(27/163), 아자치오프린과 병용하여 이 약을 투여 받은 환자의 5.0%(9/179), 아자치오프린 단독투여를 받은 환자의 5.6%(9/161)가 주입관련 반응을 나타내었다. 이 약 단독투여를 받은 환자 중 한 명이 중대한 주입관련 반응을 경험하였다. 인플릭시맵에 대한 항체가 생긴 환자가 주입관련 반응을 더 잘(약 2-3배) 나타내는 것 같았다. 면역억제제를 병용투여하는 것이 주입관련 반응의 빈도를 감소시키는 것 같았다. 시판 후 조사에 의하면 아나필락시스양 반응(인ㆍ후두 부종, 중증의 기관지경축), 발작이 발현된 증례에서 이 약과 관련이 있었다. 시판 후 조사에서 이 약의 주입 도중 또는 주입 후 2시간 이내에 일시적 시각상실과 심근허혈/심근경색이 발생하는 것이 보고되었다. 주입 후 24시간 이내에 발생한 뇌혈관사고, 심근허혈/심근경색 (일부는 치명적임) 및 부정맥도 보고되었다.
⑤ 재투여 후의 주입관련 반응: 류머티스성 관절염, 크론병 및 건선 임상시험에서 휴약기 후 이 약의 재투여 시 표준 유지요법보다 주입관련 반응의 발현율이 높게 나타났다. 중등도 및 중증의 건선 환자에서 질병의 재발 후 유도요법으로 재투여(최대 0, 2, 6, 14주에 4회 주입)하는 군과 유지요법으로 장기 투여하는 군에서 유효성과 안전성을 평가하기 위한 임상시험이 실시되었다. 환자는 어떠한 면역억제제도 병용투여 받지 않았다. 재투여군 환자 중 4%(8/219)가 중증 주입관련 반응을 경험한 것에 반하여, 유지요법군에서는 1% 미만 (1/222)이었다. 중증 주입관련 반응의 대부분은 2주째의 2회 주입 시 발생하였다. 마지막 유지용량과 첫 번째 재유도용량 간의 간격은 35-231일이었다. 증상으로는 호흡곤란, 두드러기, 안면부종, 저혈압 등이 포함되었다. 모든 경우, 이 약의 투여를 중단하고/거나 징후와 증상이 완전히 소실되면 다른 치료를 실시하였다.
⑥ 지연형 반응/재투여 후의 반응
● 판상 건선: 건선 시험에서, 이 약을 투여 받은 환자의 약 1%가 일반적으로 혈청병으로 보고되는 지연형 과민성 가능성이 있는 반응 또는 관절통 및/또는 근육통과 발열 및/또는 발진의 복합 증상을 경험하였다. 이러한 반응은 일반적으로 반복 주입 후 2주 이내에 발생하였다.
● 크론병: 크론병 환자 41명 중 37명을 2~4년간 이 약을 투여하지 않은 후 이 약으로 재투여한 시험에서, 10명의 환자가 주입 후 3~12일에 발현되는 이상사례를 경험하였으며, 그 중 6건은 중증으로 간주되었다. 증상과 징후로는 발열 및/또는 발진이 수반된 근육통 및/또는 관절통이 있었으며, 몇몇 환자는 또한 가려움, 얼굴, 손, 입술 부종, 연하곤란, 두드러기, 인후통, 두통을 경험하였다. 이러한 이상사례는 지금은 사용되지 않는 액제를 투여 받은 환자의 39%(9/23)와 동결건조제를 투여 받은 환자의 7%(1/14)에서 발생되었다. 이러한 사례의 발현이 제제가 다른 것에서 유래한 것인지 결정하기에는 임상자료가 충분치 않다. 모든 경우 환자의 증상과 징후는 상당히 호전되거나 치료한 후 소멸되었다. 1~2년의 휴약기 후에 이러한 사례들의 발현율에 대한 충분한 자료가 없다. 이러한 사례들은 임상시험과 시판 후 조사에서 재투여 간격이 1년 이내인 경우에만 드물게 관찰되었다. 크론병 환자에서 반복 주입을 한 일년 기간의 임상시험(ACCENT I)에서, 혈청병양 반응의 발현율은 2.4%이었다.
⑦ 면역원성: 이 약에 대한 항체를 생성한 환자들은 주입관련 반응을 보일 가능성이 더 높았다(대략 2-3배 가량). 이 약의 3회 유도요법 후 유지요법을 받은 환자의 약 10%에서 이 약에 대한 항체가 나타났다. 면역조절제의 병용은 이 약에 대한 항체 생성과 주입관련 반응의 빈도를 줄이는 것으로 보였다. 면역조절제 사용 경험이 없는 크론병 환자의 3상 임상시험에서, 제30주에 이 약을 단독투여 받는 환자의 14%와 아자치오프린과 이 약을 병용투여 받는 환자의 1%에서 항체가 생성되었다. 이 약 1~20 mg/kg의 단독용량 또는 반복용량으로 행한 임상연구에서, 인플릭시맵에 대한 항체는 면역억제요법을 받은 환자 중 14% 및 면역억제요법을 받지 않은 환자 중 24%에서 검출되었다. 메토트렉세이트와 함께 이 약의 반복 권장용량을 투여받은 류머티스성 관절염 환자들 중 8%에서 인플릭시맵에 대한 항체를 나타냈다. 메토트렉세이트와 병용 또는 단독으로 인플릭시맵 5 mg/kg을 투여 받은 건선성 관절염 환자 중 15%(메토트렉세이트 병용 환자 중 4%, 메토트렉세이트 병용하지 않은 환자 중 26%)가 항체를 나타내었다. 크론병 유지요법으로 이 약을 투여 받은 환자의 약 6~13%가 인플릭시맵에 대한 항체를 생성했으며 이는 단기간 치료 받은 환자 발생빈도의 2~3배이다. 방법론적 한계가 있으므로 음성결과가 인플릭시맵에 대한 항체의 존재를 부정하는 것은 아니다. 인플릭시맵에 대한 고역가의 항체를 나타낸 환자에서는 유효성이 감소된다는 증거가 있었다. 2개의 3상 건선 임상연구에서, 이 약은 유도요법 후 면역조절제와 병용되지 않고 유지요법으로 투여되었다. 이 연구에서 5mg/kg을 매 8주간격으로 1년간 유지요법 받은 환자들의 약 25-30%에서 항체가 생성되었고, 다른 투여 용량(매 8주 3mg/kg, 필요 시 3mg/kg, 필요 시 5mg/kg)으로 투여 받은 환자에서는 더 높은 비율(최고 1.6배)로 항체가 생성되었다. 항체 생성의 증가에도 불구하고, 2개의 3상 건선 임상연구에서 5mg/kg을 매 8주간격으로 1년간 유지요법 받은 환자들의 주입 반응율은 14.1%-23%, 심각한 주입 반응은 1% 미만으로 나타나 다른 연구 집단에서와 유사하게 관찰되었다.
⑧ 간ㆍ담도계: 이 약을 투여한 임상시험에서 경증-중등도의 ALT 및 AST 상승이 보고되었다. 이들은 심각한 간손상으로 이어지지는 않았다. 정상치보다 5배 이상 높은 ALT 상승이 보고되었다(표 2 참조). 이 약을 단독 투여 시 및 다른 면역억제제와 병용 투여했을 때 대조군에 비해 이 약 투여군에서 더 많은 비율의 환자가 아미노전이효소치(AST보다 ALT가 더 자주) 상승을 나타냈다. 대부분의 아미노전이효소치 상승은 일시적이었으나, 소수의 환자에서는 더 오래 지속되었다. 대부분 AST 및 ALT 상승을 보인 환자들은 무증상이었으며, 효소치 이상은 이 약 투여 지속 여부 또는 병용 투여 약물 변경과 상관없이 감소 또는 해소되었다.
표 2. 임상시험에서 ALT가 상승된 환자의 비율
| 적응증 |
환자수 |
추적기간 중간값(주)3 |
>1 에서 <3× ULN |
≥3×ULN |
≥5×ULN |
| 위약 |
인플릭시맵 |
위약 |
인플릭시맵 |
위약 |
인플릭시맵 |
위약 |
인플릭시맵 |
위약 |
인플릭시맵 |
| 류머티스성 관절염1 |
375 |
1,087 |
58.1 |
58.3 |
24.0% |
34.4% |
3.2% |
3.9% |
0.8% |
0.9% |
| 크론병2 |
324 |
1,034 |
53.7 |
54.0 |
24.1% |
34.9% |
2.2% |
4.9% |
0.0% |
1.5% |
| 어린이 및 청소년 크론병 |
N/A |
139 |
N/A |
53.0 |
N/A |
18.2% |
N/A |
4.4% |
N/A |
1.5% |
| 궤양성 대장염 |
242 |
482 |
30.1 |
30.8 |
12.4% |
17.4% |
1.2% |
2.5% |
0.4% |
0.6% |
| 어린이 및 청소년 궤양성 대장염4 |
N/A |
60 |
N/A |
49.4 |
N/A |
16.7% |
N/A |
6.7% |
N/A |
1.7% |
| 강직성 척추염 |
76 |
275 |
24.1 |
101.9 |
14.5% |
51.1% |
0.0% |
9.5% |
0.0% |
3.6% |
| 건선성 관절염 |
98 |
191 |
18.1 |
39.1 |
16.3% |
49.5% |
0.0% |
6.8% |
0.0% |
2.1% |
| 판상 건선 |
281 |
1,175 |
16.1 |
50.1 |
23.8% |
49.4% |
0.4% |
7.7% |
0.0% |
3.4% |
| 1 인플릭시맵 투여군은 인플릭시맵과 메토트렉세이트를 모두 투여 받았으며, 위약 투여군은 메토트렉세이트만 투여 받았음 2 2개의 크론병 임상 3상 시험(ACCENT I과 ACCENT II)에서 위약투여군은 임상시험 시작시점에는 인플릭시맵의 초기 용량인 5 mg/kg을 투여하고, 유지기에서는 위약을 투여함. 위약 유지군으로 무작위 배정된 다음 인플릭시맵으로 교차 투여된 환자는 ALT 분석에서 인플릭시맵군에 포함됨 3 추적기간의 중간값은 투여된 환자를 기준으로 함 4 C0168T72 자료 |
⑨ 항핵항체(antinuclear antibodies, ANA) / 이중나선(ds) DNA 항체 : 임상시험에서 임상시험 참여 전(baseline) ANA 음성이었던 인플릭시맵 투여 환자 중 약 절반이 임상시험 기간 중 양성을 나타내었으며 위약 투여군에서는 약 1/5이 양성으로 나타났다. 항dsDNA 항체는 인플릭시맵 투여군의 약 17%와 위약 투여군 환자의 0%에서 새로이 검출되었다. 최종평가 시 인플릭시맵 투여군 환자의 57%는 항dsDNA 항체 양성을 유지하였다. 그러나, 루푸스 및 루푸스양 증후군은 때때로 보고되었다.
2) 류머티스성 관절염 환자 1,304명, 크론병 환자 1,106명, 궤양성 대장염 환자 484명, 강직성 척추염 환자 202명, 건선성 관절염 환자 293명, 판상 건선 환자 1,373명, 기타 질환 환자 17명을 포함하여 이 약을 투여 받은 성인 환자 4,779명으로부터의 안전성 자료가 있다. 4회 이상 주입 받은 류머티스성 관절염 환자의 5%이상에서 보고된 이상사례는 표 3에 나와 있다. 이 약을 투여 받은 류머티스성 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 판상 건선, 크론병 환자에서 관찰된 이상사례의 유형과 빈도는 복통만 제외하고 유사하였다. 복통은 이 약을 투여 받은 크론병 환자의 26%에서 발생하였다. 크론병 연구에는, 의미 있는 비교를 할 수 있는, 이 약을 한 번도 투여 받지 않은 환자의 수와 추적기간이 충분치 않았다.
표 3. 4회 이상 주입 받은 류머티스성 관절염 환자의 5% 이상에서 보고된 이상사례
| |
위약 투여군 (n=350) |
이 약 투여군 (n=1129) |
| 평균 투여기간(주) |
59 |
66 |
| 위장관계 |
| 오심 |
20% |
21% |
| 복통 |
8% |
12% |
| 설사 |
12% |
12% |
| 소화불량 |
7% |
10% |
| 호흡기계 |
| 상기도감염 |
25% |
32% |
| 부비강염 |
8% |
14% |
| 인두염 |
8% |
12% |
| 기침 |
8% |
12% |
| 기관지염 |
9% |
10% |
| 비염 |
5% |
8% |
| 피부와 부속기관 |
| 발진 |
5% |
10% |
| 가려움증 |
2% |
7% |
| 전신 |
| 피로 |
7% |
9% |
| 통증 |
7% |
8% |
| 저항기전 |
| 발열 |
4% |
7% |
| 모닐리아증 |
3% |
5% |
| 중추와 말초 신경계 |
| 두통 |
14% |
18% |
| 근골격계 |
| 요통 |
5% |
8% |
| 관절통 |
7% |
8% |
| 비뇨기계 |
| 요로감염 |
6% |
8% |
| 심혈관계 |
| 고혈압 |
5% |
7% |
임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되기 때문에, 한 약제의 임상시험에서 관찰된 이상사례율은 다른 약제의 임상시험에서의 이상사례율과 직접 비교될 수 없으며, 이것으로 실제 진료 시 보다 광범위한 환자군에서의 비율을 예측할 수도 없다.
임상시험에서 가장 자주 보고된 중대한 이상사례는 감염이었다. 이외의 중대한, 의학적으로 연관성이 있는 이상사례(0.2% 이상) 또는 발현부위별로 임상적으로 유의한 이상사례는 다음과 같다.
● 전신 : 알레르기 반응, 횡격막 이탈, 부종, 수술/시술 후유증
● 혈액계 : 범혈구감소증
● 심혈관계 : 순환 부전, 저혈압, 실신
● 위장관계 : 변비, 위장관 출혈, 무력 장폐쇄, 장폐쇄, 장천공, 장협착, 췌장염, 복막염, 직장통증
● 중추와 말초 신경계 : 수막염, 신경염, 말초신경병증, 어지러움
● 심박수와 리듬 : 부정맥, 서맥, 심장정지, 빈맥
● 간담도계 : 담도성 통증, 담낭염, 담석증, 간염
● 대사영양계 : 탈수
● 근골격계 : 추간판탈출증, 힘줄 장애
● 심근, 심내막, 심장막, 심장동맥 판막 : 심근경색
● 혈소판, 출혈, 응고 : 혈소판감소증
● 종양 : 기저세포, 유방, 림프종
● 정신계 : 혼돈, 자살충동
● 적혈구 : 빈혈, 용혈성 빈혈
● 생식기계 : 생리 불순
● 저항 기전 : 연조직염, 패혈증, 혈청병
● 호흡기계 : 성인 호흡곤란증후군, 하기도 감염(폐렴 포함), 흉막삼출, 흉막염, 폐부종, 호흡부족
● 피부와 부속기관 : 발한증가, 궤양
● 비뇨기계 : 신결석, 신부전
● 혈관(심장외) : 뇌경색, 폐색전, 혈전정맥염
● 백혈구와 세망내피계 : 백혈구감소증, 림프절병증
3) 특별군에 대한 추가 정보 : 어린이 및 청소년
(1) 어린이 및 청소년 크론병 환자
다음의 이상사례가 성인 크론병 환자에서보다 REACH 시험의 어린이 및 청소년 크론병 환자에서 더 자주 보고되었다.
빈혈(10.7%), 혈변(9.7%), 백혈구감소(8.7%), 홍조(8.7%), 바이러스 감염(7.8%), 호중구감소증(6.8%), 뼈의 골절(6.8%), 세균 감염(5.8%), 호흡기 알레르기 반응(5.8%).
기타 특별 고려사항은 아래와 같다.
① 주입관련 반응 : 전반적으로, REACH에서, 무작위 배정된 환자의 17.5%가 하나 이상의 주입관련 반응을 경험하였다. 중대한 주입관련 반응은 없었으며, REACH에서 2명의 환자가 중대하지 않은 아나필락시스 반응을 나타내었다.
② 면역원성 : 인플릭시맵에 대한 항체는 3명(2.9%)의 어린이 및 청소년 환자에서 검출되었다.
③ 감염 : REACH 시험에서, 감염은 이 약을 투여 받은 무작위 배정된 환자의 56.3%에서 보고되었다. 감염은 12주마다 주입을 받은 환자에서 보다 8주마다 주입을 받은 환자에서 더 빈번히 보고되었다(각각 38.0%, 73.6%). 반면, 중대한 감염은 8주 유지요법군에서는 3명, 12주 유지요법군에서는 4명의 환자에서 보고되었다. 가장 자주 보고된 감염은 상기도 감염과 인후염이었고, 가장 자주 보고된 중대한 감염은 농양이었다. 폐렴은 3례(중대한 폐렴은 1례), 대상포진은 2례(2례 모두 중대하지 않았음)가 보고되었다.
④ 시판 후 경험 : 이 사례들은 전체 크기를 모르는 집단으로부터 자발적으로 보고되기 때문에, 빈도를 정확하게 추정하거나 이 약에의 노출과의 인과 관계를 성립시키는 것이 항상 가능하지는 않다. 어린이 및 청소년에서의 시판 후 경험에서 가장 자주 보고된 중대한 이상사례는 기회감염과 결핵을 포함한 감염(때로 치명적이었음), 주입관련 반응, 과민반응이었다. 어린이 및 청소년에서 이 약의 시판 후 자발적 중대한 이상사례로는 간비장 T-세포 림프종 포함 악성종양, 일시적 간효소의 이상, 루푸스양 증후군, 자가항체 양성 등이 있었다.
(2) 어린이 및 청소년 류머티스성 관절염 환자
이 약을 메토트렉세이트 투여에도 불구하고 류머티스성 관절염이 활성인 어린이 및 청소년(4-17세) 환자 122명을 대상으로 임상시험을 하였다. 환자는 메토트렉세이트와 병용하여, 인플릭시맵 3 또는 6 mg/kg을 3회 용량 유도요법(각각 0, 2, 6주 또는 14, 16, 20주)을 투여 받고 8주마다 유지요법을 받았다.
① 주입관련 반응 : 주입관련 반응은 3 mg/kg을 투여 받은 어린이 및 청소년 류머티스성 관절염 환자의 35%에서, 6 mg/kg을 투여 받은 환자의 17.5%에서 발생하였다. 가장 흔한 주입관련 반응은 구토, 발열, 두통, 저혈압이었다. 이 약 3 mg/kg 투여군에서, 60명의 환자 중 4명이 중대한 주입관련 반응을 나타내었고 3명의 환자가 아나필락시스 가능성이 있는 반응을 보고하였다(이 중 2명은 중대한 주입관련 반응을 나타낸 환자였다). 6 mg/kg 투여군에서, 57명의 환자 중 2명이 중대한 주입관련 반응을 나타내었고, 그 중 한 명이 아나필락시스 가능성이 있는 반응을 보고하였다. 중대한 주입관련 반응을 경험한 6명의 환자 중 2명은 이 약을 짧은 시간 내에(2시간 미만) 주입받았다.
② 면역원성 : 인플릭시맵에 대한 항체는 3 mg/kg 투여군 환자의 38%에서, 6 mg/kg 투여군 환자의 12%에서 발생하였다. 항체가는 6 mg/kg 투여군에서 보다 3 mg/kg 투여군에서 현저히 높았다.
③ 감염 : 메토트렉세이트와 이 약 3 mg/kg을 52주간 병용투여 받은 어린이의 68%(41/60)와 메토트렉세이트와 이 약 6 mg/kg을 38주간 병용투여 받은 어린이의 65%(37/57)가 감염을 경험하였다. 가장 자주 보고된 감염은 상기도 감염, 인후염이었고 가장 자주 보고된 중증의 감염은 폐렴이었다. 이외에 관찰된 감염으로는 환자 1명에서 일차 수두감염과 환자 1명에서 대상포진이 있었다.
(3) 어린이 및 청소년 궤양성 대장염 환자
이상사례와 중대한 이상사례를 경험한 환자의 비율은 어린이 및 청소년 궤양성 대장염과 성인 궤양성 대장염 임상시험(ACT1과 ACT2)에서 전반적으로 일치했다. 어린이 및 청소년 궤양성 대장염 임상시험(Study Peds UC)에서, 가장 흔하게 보고된 이상사례는 궤양성 대장염의 악화로, 8주마다 주입을 받은 환자보다 12주마다 주입을 받은 환자에게서 더 크게 나타났다. ACT1과 ACT2 시험에서, 가장 흔하게 보고된 이상사례는 두통이었다. 이 3개의 임상시험에서 가장 흔하게 보고된 중대한 이상사례는 질환의 악화였다.
감염은 Study Peds UC에서 이 약으로 치료받은 60명의 환자 중 31명(51.7%)에서 보고되었으며 22명(36.7%)은 경구 또는 비경구 항균제 치료가 필요했다. Study Peds UC에서 감염을 경험한 환자의 비율은 어린이 및 청소년 크론병 임상시험(REACH)에서의 비율과 유사했으나 성인 궤양성 대장염 임상시험(ACT1과 ACT2)에서의 비율보다는 높았다. 12주마다 주입을 받은 환자보다 8주마다 주입을 받은 환자에게서 감염이 더 빈번하게 보고되었던 REACH와는 달리, Study Peds UC에서는 감염의 전체적인 비율이 8주(13/22(59.1%))와 12주(14/23(60.9%)) 유지요법군에서 유사했다. Study Peds UC에서 중대한 감염은 8주 유지요법군 22명의 환자 중 3명(13.6%)에게서, 12주 유지요법군 23명의 환자 중 3명(13.0%)에게서 보고되었다. 모든 치료 받은 환자들에게서 가장 흔하게 보고된 호흡기계 감염은 상기도 감염(7/60(11.7%))과 인두염(5/60(8.3%))이었다. 치료군에서 한명 이상의 환자에게서 발생한 항균제 치료를 요하는 감염은 인두염(4/60(6.7%)), 요로감염(4/60(6.7%))과 기관지염(2/60(3.3%))이었다.
이 약으로 치료 받은 60명의 환자 중 8명(13.3%)이 하나 또는 그 이상의 주입반응을 경험하였으며, 8주 유지요법에서 22명 중에 4명(18.25%), 12주 유지요법에서 23명 중에 3명(13.0%)이었다. 중대한 주입관련 반응은 보고되지 않았다. 모든 주입관련 반응은 중증도가 경증 또는 중등증이었다.
이 약에 대한 항체는 54주 동안 4명(7.7%)의 환자에서 측정되었다.
Study Peds UC 시험에서, 6세에서 11세(15/60[25.0%])의 환자보다 12세에서 17세(45/60[75.0%])의 환자가 더 많았다. 각 군의 환자 숫자가 작아서 나이가 이상사례에 미치는 영향에 대한 명확한 결론을 내리기는 어렵지만, 나이가 많은 군보다는 나이가 어린 군에서 중대한 이상사례나 이상사례로 인한 약물중단의 비율이 더 높았다. 감염을 경험한 환자의 비율 또한 나이가 어린 군에서 더 높았지만, 중대한 감염에 있어서는 두 나이 군간에 비율이 유사했다. 전반적인 이상사례나 주입관련 반응의 비율은 6세에서 11세와 12세에서 17세 나이군 간에 유사했다.
4) 베체트장염
국내에서 수행된 베체트 장염 환자를 대상으로 한 3상 임상연구에서의 안전성 프로파일은 이미 연구된 이 약의 안전성 프로파일과 유사하였다.
5) 국내 시판 후 조사결과
(1) 강직성 척추염, 류머티스성 관절염, 판상 건선 및 건선성 관절염 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과
국내에서 1,028명(강직성 척추염 766명, 류머티스성 관절염 261명, 건선성 관절염 1명)을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 10.02%(103명/1,028명, 159건)로 보고되었다. 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 약물이상반응의 발현율은 5.45%(56명/1,028명, 81건)이며, 두드러기 6명(0.58%), 발진 5명(0.46%), 간효소증가, 가려움증 각 4명(0.39%), 연조직염, 구역, 구토, 오한, 가슴불편함, 호흡곤란 각 3명(0.29%), 코인두염, 모낭염, 폐결핵, 복통, 관절통, 기침 각 2건(0.19%), 기관지염, 만성편도선염, 박테리아성 관절염, 인두편도염, 파종결핵, 폐렴, 아토피피부염, 여드름, 소화불량, 설사, 잇몸병, 혈변, 루푸스세포존재, 혈압상승, 가슴통증, 말초부종, 열, 근육통, 윤활낭염, 감각이상, 두통, 어지러움, 고혈압, 저혈압, 홍조, 간염, 고콜레스테롤혈증, 혈뇨, 심계항진, 아나필락시스반응, 복부불편감, 홍반 각 1명(0.1%) 순으로 나타났다. 이 중 중대한 이상사례는 6건으로 연조직염, 폐결핵 각 2건, 파종결핵, 폐렴 각 1건이 있었다.
중대하고 예상하지 못했던 약물이상반응은 없었으며, 중대하지 않았으나 예상하지 못했던 약물이상반응은 구토, 가슴불편함 각 3건, 모낭염, 코인두염 각 2건, 혈변, 혈뇨, 만성편도선염, 윤활낭염, 아토피피부염, 여드름, 박테리아성 관절염, 인두편도염, 잇몸염, 복부불편감, 고콜레스테롤혈증, 루푸스세포존재 각 1건이 나타났다.
(2) 중증의 활성 크론병, 누공성 활성 크론병, 궤양성 대장염 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과
국내에서 중증의 활성 크론병, 누공성 활성 크론병, 궤양성 대장염 환자 869명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 13.69%(119명/869명, 191건)이었고, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응의 발현율은 6.33%(55명/869명, 81건)이며, 모두 1% 미만의 약물이상반응으로 열, 가슴불편함, 국소부종, 무력증, 가슴통증, 말초부종, 전신신체건강악화, 코인두염, 폐렴, 폐결핵, B형간염, 결핵, 대상포진, 안와연조직염, 파종결핵, 복통, 복부불편감, 구토, 설사, 변비, 장 기종, 하복부통, 빈혈, 범혈구감소증, 백혈구감소증, 호중구감소증, 발진, 식은땀, 가려움증, 약물발진, 여드름모양피부염, 탈모, 피부탈락, 어지러움, 두통, 감각이상, 다발성신경병증, 혼미, 헤모글로빈감소, c 반응단백질증가, 혈압감소, 각막염, 복시, 과민증, 아나필락시스성쇼크, 빈호흡, 호흡곤란, 누공분비물, 약물독성, 간기능이상이 보고되었다. 이 중 중대한 약물이상반응은 4.49%(39명/869명, 54건)로 복부농양 3건, 폐렴 2건, 항문농양 2건, 패혈성쇼크 2건, 폐결핵, 안와연조직염, 거대세포바이러스감염, 감염성작은창자큰창자염, 배꼽주위농양, 감염, 파종결핵, 박테리아성 폐렴, 근육농양, B형간염 각 1건, 복통 3건, 크론병 2건, 복막염, 항문루, 장피누공, 장루, 장방광루, 구토, 설사, 대장염, 복부내출혈 각 1건, 범혈구감소증 4건, 백혈구감소증, 파종성혈관내응고 각 1건, 열 4건, 무력증 1건, 발진 3건, 다발성신경병증 1건, 여성생식기 누공 1건, 자살 1건이었다. 예상하지 못한 약물이상반응은 총 45건으로 구토 3건, 장 기종, 항문루, 장피누공, 장루, 장방광루, 복부내출혈, 치질, 복부팽만, 혈변 각 1건, 헤모글로빈감소 4건, c 반응단백질증가 2건, 혈중알부민감소 1건, 식은땀 2건, 여드름모양피부염, 괴저고름피부증, 지루성피부염, 피부탈락 각 1건, 무력증 2건, 감염성작은창자큰창자염, 대상포진 각 1건, 누공분비물, 골다공증 각 1건, 식욕부진, 연하저하 각 1건, 약물독성, 발골절 각 1건, 빈호흡, 비충혈 각 1건, 고름뇨, 요정체 각 1건, 복시, 결막장애 각 1건, 여성생식기 누공 1건이었다.
(3) 어린이 및 청소년 크론병, 궤양성 대장염 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과
국내에서 어린이 및 청소년 337명(크론병 298명, 궤양성 대장염 39명)을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 31.16%(105명/337명, 201건)이었고, 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 11.28%(38명/337명, 57건)이며, 두통 1.48%(5명/337명, 6건), 가슴 불편함 1.19%(4명/337명, 7건), 두드러기 1.19%(4명/337명, 5건), 호흡 곤란 0.89%(3명/337명, 5건), 구토 0.89%(3명/337명, 4건), 오심 0.89%(3명/337명, 3건), 크론병, 어지러움, 감각이상, 발열이 각각 0.59%(2명/337명, 2건), 복통, 장폐쇄, 구진 발진, 발진, 소양성 발진, 여드름모양피부염, 탈모, 무력증, 혈중 요소 질소(BUN) 증가, 간기능 검사 이상, 약물 특이성 항체, 위장관 농양, 폐결핵, 호중구감소증, 황달, 유문협착, 고혈압, 빈맥, 심계항진이 각각 0.30%(1명/337명, 1건) 순으로 보고되었다.
중대한 이상사례 발현율은 10.39%(35명/337명, 50건)이었으며 크론병 2.67%(9명/337명, 10건), 복통 1.78%(6명/337명, 6건), 장협착, 항문루에서 각각 0.89%(3명/337명, 3건), 혈변, 위장염, 발열이 각각 0.59%(2명/337명, 2건), 궤양성 대장염, 설사, 소장염, 장천공, 장폐쇄, 췌장염, 치질, 항문피부연성섬유종, 혈액성 설사, 감염성 대장염, 부고환염, 세균성 위장염, 연조직염, 위장관 감염, 위장관 농양, 칸디다증, 폐결핵, 골수기능억제, 림프절병증, 여성생식기누공, 유문협착, 비충혈이 각각 0.30%(1명/337명, 1건)이었다.
이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 1.48%(5명/337명, 5건)이며, 크론병 0.59%(2명/337명, 2건), 장폐쇄, 폐결핵, 유문협착이 각각 0.30%(1명/337명, 1건) 순으로 보고되었다.
예상하지 못한 이상사례 발현율은 8.01%(27명/337명, 36건)이었고, 콧물, 철결핍 빈혈 0.89%(3명/337명, 3건), 위장염, 비타민 D 결핍 0.59%(2명/337명, 2건), 농포성 발진, 단순 포진, 부고환염, 화농성 분비물, 가래 증가, 객혈, 알러지성 비염, 복부 압통, 소장염, 충치, 항문피부연성섬유종, 혈액성 설사, 골수기능억제, 림프절염, 아연 결핍, 저칼슘혈증, BUN 증가, 간기능 검사 이상, 안압상승, 구진 발진, 다모증, 소양성 발진, 가슴 멍울, 외음부궤양, 중이삼출, 유문협착이 각각 0.30%(1명/337명, 1건) 순으로 보고되었다. 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 1.48%(5명/337명, 5건)이었고, BUN 증가, 간기능검사이상, 구진발진, 소양성발진, 유문협착 각각 0.30%(1명/337명, 1건) 순으로 보고되었다.
중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 2.08%(7명/337명, 8건)이었으며, 위장염 0.59%(2명/337명, 2건), 부고환염, 소장염, 항문피부연성섬유종, 혈액성 설사, 유문협착, 골수기능 억제가 각각 0.30%(1명/337명, 1건)가 보고되었다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 0.30%(1명/337명, 1건)로 유문협착이었다.
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