| 이상반응 |
1) 임상시험에서의 경험
임상시험은 매우 다양한 조건 하에서 수행되기 때문에, 특정 약물의 임상시험에서 관찰된 약물이상반응의 발생률을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상에서 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있다.
아래의 약물이상반응 및 빈도는 주기당 총용량이 4~12g/m2인 단일요법으로 이 약을 분할투여한 임상시험 논문 결과를 근거로 한 것이다. 약물이상반응의 발현빈도는 다음과 같다. : 매우 흔함 (≥1/10), 흔함 (≥1/100 - <1/10), 흔하지 않음 (≥1/1,000 - <1/100), 드묾 (≥1/10,000 - <1/1,000), 매우 드묾 (<1/10,000)
| 임상시험에서의 약물이상반응 |
| 기관계 분류 (SOC) |
약물이상반응 |
빈도 |
| 감염(Infections and Infestations) |
감염 |
흔함 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
백혈구감소증1 |
매우 흔함 |
| 백혈구감소증 <1 x 103/μL |
매우 흔함 |
| 혈소판감소증2 |
매우 흔함 |
| 혈소판감소증 <50 x 103/μL |
흔함 |
| 빈혈3 |
매우 흔함 |
| 대사 및 영양 장애 |
식욕부진 |
흔함 |
| 신경계 장애 |
중추신경계 독성4,5 |
매우 흔함 |
| 말초신경병증 |
흔하지 않음 |
| 심장 장애 |
심독성6 |
흔하지 않음 |
| 혈관 장애 |
저혈압7 |
흔하지 않음 |
| 위장관계 장애 |
오심/구토 |
매우 흔함 |
| 설사 |
흔하지 않음 |
| 구내염 |
흔하지 않음 |
| 간담도계 장애 |
간독성8 |
흔함 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
탈모 |
매우 흔함 |
| 피부염 |
드묾 |
| 구진발진 |
드묾 |
| 신장 및 비뇨기계 장애 |
출혈성 방광염9 |
매우 흔함 |
| 혈뇨 |
| - 메스나와 병용하지 않음 |
매우 흔함 |
| - 메스나와 병용 |
매우 흔함 |
| 육안적혈뇨증 |
| - 메스나와 병용하지 않음 |
매우 흔함 |
| - 메스나와 병용 |
흔함 |
| 신기능 장애10 |
매우 흔함 |
| 신장 구조 손상11 |
매우 흔함 |
| 전신장애 및 주사부위 상태 |
정맥염12 |
흔함 |
| 호중구감소성 발열13 |
흔함 |
| 피로 |
흔하지 않음 |
| 권태감 |
빈도 불명 |
| 1 백혈구감소증에 대해 호중구감소증, 과립구감소증, 림프구감소증 및 범혈구감소증 약물이상반응이 보고되었다. 2 혈소판감소증은 출혈이 동반될 수 있다. 출혈과 함께 치명적인 결과가 보고되었다. 3 빈혈 및 헤모글로빈/헤마토크릿 감소로 보고된 사례를 포함한다. 4 혼수와 사망을 동반한 뇌증이 보고되었다. 5 중추신경계 독성은 다음과 같은 증상과 징후로 보고되었다: 이상행동, 유동정동, 공격성, 초조, 불안, 실어증, 무력증, 운동실조, 소뇌증후군, 뇌기능결핍, 인지장애, 혼수상태, 착란상태, 경련, 뇌신경기능장애, 의식 상태 저하, 우울증, 지남력장애, 어지럼증, 뇌파이상, 뇌증, 정동둔마, 환각, 두통, 관념, 졸음증, 기억력 장애, 기분 변화, 운동장애, 근경련, 간대성근경련증, 진행성 뇌간반사작용 저하, 정신증적 반응, 안절부절(restlessness), 졸림, 떨림, 요실금 6 심독성은 울혈성 심부전, 빈맥, 폐부종으로 보고되었다. 치명적인 결과가 보고되었다. 7 쇽과 치명적인 결과를 초래하는 저혈압이 보고되었다. 8 간독성으로 혈청 알라닌아미노전이효소, 혈청 아스파테이트아미노전이효소, 알칼리성 인산 가수분해효소, 감마글루타밀전이효소 및 젖산 탈수소효소와 같은 간효소의 증가와 빌리루빈 증가, 황달, 간신 증후군이 보고되었다. 9 출혈성 방광염의 빈도는 혈뇨의 빈도를 토대로 추정되었다. 출혈성 방광염의 증상으로 배뇨장애와 빈뇨가 포함되었다. 10 신기능 장애의 증상은 다음과 같이 보고되었다: 급성 신부전과 비가역적 신부전을 포함하는 치명적인 결과가 보고된 신부전증, 혈청 크레아티닌 증가, BUN 증가, 크레아티닌 청소율 감소, 대사성산증, 무뇨증, 핍뇨, 당뇨, 저나트륨혈증, 요독증, 크레아티닌 청소율 증가 11 신장 구조 손상의 증상으로 급성 신세뇨관 괴사, 신실질 손상, 효소뇨, 원주뇨, 단백뇨가 보고되었다. 12 정맥염과 정맥벽의 자극으로 보고된 사례가 포함된다. 13 과립구감소성 발열로 보고된 사례가 포함된다. |
2) 시판 후 경험
다음과 같은 약물이상반응이 시판 후 경험에서 보고되었으며, MedDRA 기관계 분류 (SOC: System Organ Class)에 따라 분류하고 가능한 경우 중증도 순서에 따라 우선순위용어(Preferred Term)로 나열하였다.
이 약물이상반응은 불특정 수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이므로, 발생빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.
(1) 감염(Infections and Infestations) :
감염의 위험 및 중증도 증가†, 폐렴†, 패혈증 및 패혈성 쇼크(치명적 결과 포함), 바이러스성 간염†, 폐포자충†, 대상포진, 분선충, 진행다초점백색질뇌증†, 기타 바이러스 및 곰팡이 감염을 포함한 잠복 감염의 재활성화는 이 약에 의한 골수억제 및 면역억제와 관련이 있다.
† 심각한 면역억제로 인해 때로는 치명적인 심각한 감염이 발생한다.
(2) 양성, 악성 및 상세불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) :
치료와 관련된 2차 악성종양*, 급성 백혈병*(급성 골수성백혈병*, 급성 전골수성백혈병*), 급성림프구성백혈병*, 골수이형성증후군, 림프종(비호지킨림프종), 육종*, 신장암, 갑상선암
치명적인 결과를 포함하는 기저 악성종양의 진행이 보고되었다.
(3) 혈액 및 림프계 장애 :
혈액독성*, 골수부전과 무과립구증으로 나타나는 골수억제; 열성 골수 무형성증; 파종혈관내응고, 용혈성요독증후군, 용혈성 빈혈, 신생아 빈혈, 메트헤모글로빈혈증
(4) 면역계 장애 :
혈관부종*, 아나필락시스반응, 면역억제, 두드러기, 과민반응
(5) 내분비계 장애 :
항이뇨호르몬분비이상증후군(SIADH)
(6) 대사 및 영양 장애 :
종양용해증후군, 대사성산증, 저칼륨혈증, 저칼슘혈증, 저인산혈증, 고혈당증, 조갈증
(7) 정신계 장애 :
공황 발작, 긴장증, 조증, 편집증, 망상, 섬망, 정신완서, 무언증, 정신 상태의 변화, 반향언어증, 병적 다변증, 보속증, 기억상실증
(8) 신경계 장애 :
경련*, 경련 및 비경련의 뇌전증중첩증, 가역적 후백질 뇌병증 증후군, 백색질뇌증, 추체외로장애, 자세고정불능, 운동장애, 다발신경병증, 감각이상, 감각저하, 지각이상, 신경통, 보행장애, 변실금, 구음장애
이 약은 신경독성 발생 후 재투여되었다. 일부 환자들은 신경독성을 경험하지 않았으나 다른 일부 환자들은 신경독성(사망건 포함)이 재발하였다.
(9) 눈 장애 :
시각 장애, 흐린 시야, 결막염, 안구자극
(10) 귀 및 미로 장애 :
난청, 청각장애, 어지럼증, 이명
(11) 심장 장애 :
심독성*, 심장정지*, 심실세동*, 심실성빈맥*, 심인성쇼크*, 심근경색증*, 심부전*, 좌각차단, 우각차단, 심장막삼출, 심근출혈, 협심증, 좌심실부전, 심근병증*, 울혈성 심근병증, 심근염*, 부정맥*, 심낭염, 심방세동, 심방조동, 서맥, 상심실성주기외수축, 조기심방수축, 심실성주기외수축, 심근 억제, 심계항진, 박출률 감소*, 심전도 ST분절 이상, 심전도 T파 역위, 심전도 QRS파 이상
(12) 혈관 장애 :
폐색전증, 심부정맥혈전증, 모세혈관누출증후군, 혈관염, 고혈압, 홍조, 혈압 감소
(13) 호흡기, 흉부, 종격동 장애 :
호흡기능상실*, 급성 호흡곤란증후군*, 폐고혈압*; 폐섬유증*, 알레르기폐포염, 간질성 폐렴, 폐렴*으로 나타나는 간질성 폐질환*; 폐부종*, 흉막삼출, 기관지 연축, 호흡곤란, 저산소증, 기침
(14) 위장관계 장애 :
맹장염, 대장염, 소장결장염, 췌장염, 장폐색증, 위장출혈, 점막 궤양, 변비, 복통, 타액 과분비
(15) 간담도계 장애 :
간기능부전*, 전격성간염*, 정맥폐쇄성간질환, 문맥혈전증, 세포용해성 간염, 담즙정체
(16) 피부 및 피하조직 장애 :
독성표피괴사용해, 스티븐스-존슨 증후군, 손바닥-발바닥홍반감각이상증, 방사선 회상 피부염, 피부괴사, 얼굴 붓기, 점출혈, 반점발진, 발진, 소양증, 홍반, 피부과다색소침착, 다한증, 손발톱장애
(17) 근골격 및 결합조직 장애 :
횡문근융해증, 골연화증, 구루병, 성장지연, 근육통, 관절통, 말단 통증, 근연축
(18) 신장 및 비뇨기계 장애 :
판코니증후군, 요세관간질성신염, 신장성 요붕증, 인산뇨, 아미노산뇨, 다뇨증, 야뇨증, 잔뇨감
급성 및 만성 신부전으로 인한 치명적인 결과가 보고되었다.
(19) 생식기계 및 유방 장애 :
불임, 난소기능상실, 조기폐경, 무월경, 난소장애, 배란장애, 무정자증, 정자부족증, 정자 형성 장애, 혈중 에스트로겐 감소, 혈중 성선자극호르몬 증가
(20) 선천성, 가족성 및 유전성 장애 :
태아성장지연
(21) 전신 장애 및 주사부위 상태 :
다발기관부전*, 전신성 육체 약화; 부종, 염증, 통증, 홍반, 압통, 소양증을 포함하는 주사/주입 부위 반응; 흉통, 부종, 점막염, 통증, 발열, 오한
* 치명적인 결과 포함
3) 국내 시판 후 수집된 중대한 이상사례 분석·평가 결과 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
• 전신 및 투여 부위 이상 : 다발기관부전
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| 상호작용 |
1) 약물동력학 또는 약물동태학적 상호작용에 의해 독성의 가능성이나 중증도를 증가시킬 수 있는 다른 약물 및 치료제의 병용 투여 또는 순차적 투여에는 예상되는 유익성과 위험성에 대한 신중한 개별 평가가 필요하다. 그러한 조합으로 투여 받는 환자는 적시에 개입될 수 있도록 독성 징후가 있는지 면밀히 모니터링해야 한다. 이 약과 이 약의 활성을 감소시키는 약물로 치료받는 환자는 치료 효과의 감소 가능성 및 용량 조절의 필요성에 대해 모니터링 되어야 한다.
2) 인슐린, 설포닐우레아와 병용 시 인슐린, 설포닐우레아의 저혈당 작용이 강화될 수 있다(이 약이 인슐린 항체의 생성을 저해하므로 유리 인슐린 양이 많아져 혈당강하 작용이 증가된다).
3) 골수이식 환자에 유사약물인 시클로포스파미드 투여 중에 펜토스타틴을 단회 투여했을 때, 착란, 호흡곤란, 저혈압, 폐부종 등이 확인되었고, 심독성에 의해 사망했다는 보고가 있다. 또한, 동물실험(마우스)에서 펜토스타틴(임상용량의 10배 상당량)과 이 약(LD50전후) 또는 그 유사약물인 시클로포스파미드(LD50전후)를 동시에 단회투여 했을 때, 각각을 단독투여 했을 때에 비해서 사망률이 증가됨이 확인되었다(분명한 기전은 확실하지 않으나 이 약은 용량 의존성의 심독성이 있고, 펜토스타틴은 심근세포에 바로 영향을 주어 ATP 의 대사를 저해한다. 두 약물의 병용으로 심독성이 증가된다고 생각되고 있다). 또한 트라스트주맙과 유사약물인 시클로포스파미드와의 병용 시 시클로포스파미드의 잠재적인 심독성을 증가시킬 수 있다. 이러한 펜토스타틴 또는 트라스트주맙의 병용투여에 의한 심독성 효과의 증가는 심장부위에 사전 방사선 치료 후에 나타날 수 있다.
4) 다른 항암제, 알로푸리놀, 방사선 조사와의 병용에 의해 골수억제 등의 이상반응이 나타났다는 보고가 있으므로, 이상이 인지되는 경우에는 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 하여야 한다.
5) 페노바르비탈과의 병용 시 이 약의 작용이 증강되는 경우가 있다(페노바르비탈의 효소 유도에 의해 이 약의 활성형에 변환이 촉진되어 작용이 증강된다).
6) 메스나와의 병용에 의해 뇌증이 나타나는 경우가 있으므로 충분히 관찰한다.
7) 시스플라틴, 카보플라틴, 아미노글리코사이드, 아시클로버 또는 암포테리신 B와 같은 신독성이 있는 약물을 병용하는 경우 이 약의 신독성을 악화시킬 수 있다. 시스플라틴 투여 후 이 약의 투여가 5시간 후에 권장된다.
8) 부설판, 방광의 방사선 조사와의 병용으로 인해 출혈성 방광염의 위험이 증가할 수 있다.
9) 간 및 간외 마이크로솜 효소 (예를 들어, 사이토크롬 P450 효소) 유도제의 경우 세포독성 및 유도된 효소에 따라 다른 독성을 유발할 수 있는 대사산물 생성을 증가시킬 수 있으므로, 페노바르비탈, 페니토인, 벤조디아제핀, 프리미돈, 카르바마제핀, 리팜핀, 코르티코스테로이드, St. John’s Wort 또는 클로랄하이드레이트의 사전 치료 또는 병용 치료시 이를 고려해야 한다.
10) 쿠마린 유도체: 이 약과 와파린을 투여받은 환자에서 INR의 증가(국제표준화비율의 증가)가 보고되었다. 쿠마린과 병용 시 쿠마린의 항응고 효과를 증강시킬 수 있으므로 출혈의 위험성을 증가시킨다.
11) bupropion과 같이 시토크롬 CYP2B6에 의해 대사되는 약물들은 이 약에 영향을 미칠 수 있다.
12) 시토크롬 CYP3A4의 억제제(케토코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸 포함)를 포함하여 자몽과 자몽주스는 이 약의 대사활성을 감소시킬 수 있으므로 이 약 투여 기간에는 섭취를 하지 말아야 한다. CYP3A4의 억제는 중추신경계 및 신장 독성과 관련된 이 약의 대사산물의 생성을 증가시킬 수 있다.
13) 이 약의 면역억제 효과로 인해 각각의 백신의 반응이 감소되는 것이 예상된다. 황열 백신과 관련된 치명적인 질병의 위험이 있으므로 병용해서는 안된다. 생백신의 경우 백신 유도 감염이 생길 수 있다.
14) 중추신경계에 작용하는 약물(진토제, 신경안정제, 마약 또는 항히스타민제)을 병용하는 경우 중추신경계에 대한 상가효과가 나타날 수 있으며, 이 약으로 유도된 뇌증의 경우에 특별히 주의하여 사용하거나 가능하면 중지해야 한다.
15) ACE 억제제, 카보플라틴, 시스플라틴, 나탈리주맙을 병용하는 경우 혈액독성 및/또는 면역억제가 증가할 수 있다. ACE 억제제는 백혈구감소증을 일으킬 수 있다.
16) 안트라사이클린, 심장 부위의 방사선 조사와의 병용에 의해 심독성이 증가할 수 있다.
17) 아미오다론, G-CSF, GM-CSF (과립구 집락 자극인자, 과립구 대식세포 집락 자극인자)와 병용하는 경우 폐독성이 증가할 수 있다.
18) 아프레피탄트: 구토방지예방으로 CYP3A4의 유도제 및 중등도의 억제제인 아프레피탄트를 복용하는 환자에서 이 약의 신경 독성이 증가한다는 보고가 있다.
19) 도세탁셀: 도세탁셀 주입 전에 이 약을 투여했을 때 위장관 독성이 증가한다는 보고가 있다.
20) 타목시펜: 타목시펜과 항암화학요법을 병용하면 혈전색전증의 합병증 위험이 증가할 수 있다.
21) 시스플라틴: 시스플라틴에 의해 유도된 청력 손실은 이 약의 병용 요법으로 악화될 수 있다.
22) 이리노테칸: 이리노테칸과 이 약을 함께 투여하면 이리노테칸의 활성 대사산물의 생성이 감소될 수 있다.
23) 알코올: 일부 환자에서는 이 약으로 유도된 오심 구토가 알코올에 의해 증가될 수 있다. 이 약을 투여받는 동안 알코올을 섭취하지 않아야 한다.
24) 이 약으로 인해 radiation recall syndrome이 증강될 수 있다.
25) 이 약의 치료적 효과와 독성은 클로르프로마진, triiodothyreonine 또는 알데히드 탈수소효소 억제제(디설피람)와의 동시투여에 의해 증가될 수 있다. suxamethonium의 근이완 효과를 증가시킨다. |
전문/일반
