| 이상반응 |
1) 임상시험데이터
이 약의 안전성은 정신분열병(조현병)의 치료를 위하여 1회 이상 이 약을 투여 받은 2,392명의 환자로부터 얻은 임상시험데이터를 통해 평가되었다. 이 2,392명의 환자 중 332명의 환자는 12주 이중맹검, 위약대조군 시험에 참여하여 이 약을 투여받았고 332명 중 202명이 이 약 25mg 또는 50mg을 투여 받았다. 이 약의 투여를 위한 조건 및 기간은 매우 다양하였다(예, 이중맹검, 확정용량, 가변적 용량, 위약 또는 활성 대조군 연구, 공개실험, 입원 및 외래환자, 단기(12주 이하) 및 장기(4년 이하) 노출 등)
추가로 정신분열병(조현병) 환자를 대상으로, 양극성 장애 환자에 대한 보조 유지요법으로 이 약을 투여하였을 때와 양극성 장애 1형의 단독 유지요법으로서 이 약을 투여하였을 때의 안전성, 유효성 평가를 위한 임상시험데이터를 통해 안전성을 평가하였다.
양극성 장애 1형의 단독 유지요법의 다기관, 이중맹검, 위약대조군시험에서의 피험자는 DSM-IV의 양극성 장애 1형기준에 부합하고 리스페리돈(경구 또는 지속형 주사) 및 다른 항정신병약, 기분안정제에 안정하거나 급성증상을 경험한 성인환자이다. 3주간의 경구 리스페리돈 공개 투약 후(n=440) 경구 리스페리돈에 처음으로 반응을 보이고 리스페리돈에 안정한 피험자들이 이 약의 26주 안정화 공개시험에 참여하였다 (n=501). 이 기간동안 유지반응을 보인 피험자들에 대해 이약(n=154) 또는 위약(n=149) 단독요법으로 무작위, 24개월 이중맹검, 위약대조시험을 실시하였다. 재발하였거나 이중맹검기간을 완료한 피험자들은 8주 공개연장 시험을 선택할 수 있었다 (n=160).
양극성 장애 환자가 참여한 보조 유지요법의 다기관, 이중맹검, 위약대조군 시험에서, DSM-IV의 양극성 장애 1형 또는 2형에 부합하고 이전의 12개월 중에 정신과적/임상적 조정이 필요한 증상을 최소 4번 이상 경험한(시험 시작 직전 6개월 중 최소 2번을 경험한) 성인환자를 대상으로 하였다. 시험 시작 시 모든 피험자(n=275)는 다양한 기분안정제(리튬 또는 발프로산), 항우울제, 항불안제 등의 평상시 치료법을 유지하면서 이 약을 16주동안 공개 투여받았다. 16주의 공개 투여 후 증상 완화에 도달한 환자(n=139)는 이 약(n=72) 또는 위약(n=67)을 평상시 치료요법의 보조요법으로 무작위, 52주 이중맹검, 위약대조시험에 참여하였다. 16주의 공개 투여 후 증상 완화에 도달하지 못한 환자는 보조요법으로서 이 약을 36주 이상 투여하여 총 52주 동안 유지하는 것을 선택할 수 있었다 (이 시험에 참여한 환자 (n=70)도 안전성 평가에 포함되었다).
대부분의 약물이상반응은 경증 내지 중등도였다.
2) 이중맹검, 위약대조군시험-정신분열병(조현병)
1건의 12주 이중맹검, 위약대조군 시험에서 2% 이상의 이 약 투여 환자에서 보고된 약물이상반응을 아래 표 1에 나타내었다.
<표 1. 12주, 이중맹검, 위약대조군 시험에서 이 약 투여 환자 2% 이상에서 보고된 약물이상반응>
| 전신/기관계 약물이상반응 |
이 약 25 mg (n=99) % |
이 약 50 mg (n=103) % |
위약 (n=98) % |
| 감염 및 기생충 침입 |
|
|
|
| 상기도 감염 |
2 |
0 |
1 |
| 신경계 장애 |
|
|
|
| 두통 |
15 |
21 |
12 |
| 파킨슨증* |
8 |
15 |
9 |
| 어지러움 |
7 |
11 |
6 |
| 정좌불능증* |
4 |
11 |
6 |
| 졸림 |
4 |
4 |
0 |
| 떨림 |
0 |
3 |
0 |
| 진정 |
2 |
2 |
3 |
| 실신 |
2 |
1 |
0 |
| 감각저하 |
2 |
0 |
0 |
| 눈 장애 |
|
|
|
| 흐려 보임 |
2 |
3 |
0 |
| 호흡, 흉부 및 종격 장애 |
|
|
|
| 기침 |
4 |
2 |
3 |
| 부비동 충혈 |
2 |
0 |
0 |
| 위장관 장애 |
|
|
|
| 변비 |
5 |
7 |
1 |
| 입안 건조 |
0 |
7 |
1 |
| 소화불량 |
6 |
6 |
0 |
| 구역 |
3 |
4 |
5 |
| 치통 |
1 |
3 |
0 |
| 타액 과다분비 |
4 |
1 |
0 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
|
|
|
| 여드름 |
2 |
2 |
0 |
| 피부 건조 |
2 |
0 |
0 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
|
|
|
| 팔다리 통증 |
6 |
2 |
1 |
| 일반적 장애 및 투여부위 증상 |
|
|
|
| 피로 |
3 |
6 |
0 |
| 무력증 |
0 |
3 |
0 |
| 말초부종 |
2 |
3 |
1 |
| 통증 |
4 |
1 |
0 |
| 발열 |
2 |
1 |
0 |
| 조사 |
|
|
|
| 체중 증가 |
5 |
4 |
2 |
| 체중 감소 |
4 |
1 |
1 |
| * 파킨슨증은 추체외로 장애, 근골격계 경직, 근육 경직, 및 운동완만을 포함한다. 정좌불능증은 정좌불능증 및 안절부절함을 포함한다. |
3) 이중맹검, 위약대조군시험-양극성장애
양극성 장애 1형 환자에서의 단독 유지요법으로서 이 약의 유효성, 안전성을 평가한 24개월 이중맹검, 위약대조군 시험에서 2% 이상의 이 약 투여 환자에서 보고된 약물이상반응을 표 2에 나타내었다.
<표 2. 양극성 장애 1형에서의 단독 유지요법 24개월 이중맹검, 위약대조군 시험에서 이 약 투여 환자 2% 이상에서 보고된 약물이상반응>
| 전신/기관계 약물이상반응 |
이 약 (n=154) % |
위약 (n=149) % |
| 신경계 장애 |
|
|
| 어지러움 |
3 |
1 |
| 혈관 장애 |
|
|
| 고혈압 |
3 |
1 |
| 조사 |
|
|
| 체중 증가 |
5 |
1 |
양극성 장애 환자에서의 보조 유지요법으로서 이 약의 유효성, 안전성을 평가한 52주 이중맹검, 위약대조군 시험에서 4% 이상의 이약 투여환자에서 보고된 약물이상반응을 표 3에 나타내었다.
<표 3. 양극성 장애 환자에서의 보조 유지요법 52주 이중맹검, 위약대조군 시험에서 4% 이상의 이약 투여환자에서 보고된 약물이상반응>
| 전신/기관계 약물이상반응 |
이 약 +평상시 치료요법a (n=72) % |
위약 +평상시 치료요법a (n=67) % |
| 감염 및 기생충 침입 |
|
|
| 상기도 감염 |
6 |
3 |
| 대사 및 영양 장애 |
|
|
| 식욕 저하 |
6 |
1 |
| 식욕 증가 |
4 |
0 |
| 신경계 장애 |
|
|
| 떨림 |
24 |
16 |
| 파킨슨증b |
15 |
6 |
| 운동이상증b |
6 |
3 |
| 진정c |
7 |
1 |
| 주의력 장애 |
4 |
0 |
| 호흡, 흉부 및 종격 장애 |
|
|
| 기침 |
4 |
1 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
|
|
| 관절통 |
4 |
3 |
| 생식기계 및 유방 장애 |
|
|
| 무월경 |
4 |
1 |
| 일반적 장애 및 투여부위 증상 |
|
|
| 보행장애 |
4 |
0 |
| 조사 |
|
|
| 체중 증가 |
7 |
1 |
| a 기분안정제, 항우울제, 항불안제 등의 평상시 치료법을 유지하면서 이 약 또는 위약을 이중맹검으로 투여받은 환자 b 파킨슨증은 근육 경직, 운동감소증, 근무력증을 동반한 근육의 경직, 운동완만을 포함한다. 운동이상증은 근연축 및 운동이상증을 포함한다. c 진정작용에는 진정 및 졸림을 포함한다. |
4) 기타 임상시험데이터
정신분열병(조현병)환자를 대상으로 한 12주, 이중맹검, 위약대조군 시험에서 2% 미만의 이 약 투여 환자에서 보고된 약물이상반응, 양극성 장애 1형에서의 단독요법 24개월, 이중맹검, 위약대조군 시험에서 2% 미만의 이 약 투여 환자에서 보고된 약물이상반응, 또는 양극성 장애 환자에서의 보조 유지요법 52주 이중맹검, 위약대조군 시험에서 4% 미만의 이약 투여환자에서 보고된 약물이상반응을 표 4에 나타내었다. 표 4에는 정신분열병(조현병) 환자를 대상으로 한 이중맹검, 활성대조군 및 공개시험을 비롯한 기타 연구 및 양극성 장애 환자를 대상으로 한 공개시험에서 이 약 투여 환자에서 보고된 약물이상반응도 포함되어 있다.
<표 4. 정신분열병(조현병)환자를 대상으로 한 12주, 이중맹검, 위약대조군 시험에서 2% 미만의 이 약 투여 환자에서 보고된 약물이상반응, 양극성 장애 1형에서의 단독요법 24개월, 이중맹검, 위약대조군 시험에서 2% 미만의 이 약 투여 환자에서 보고된 약물이상반응, 또는 양극성장애 환자에서의 보조 유지요법 52주 이중맹검, 위약대조군 시험에서 4% 미만의 이 약 투여환자에서 보고된 약물이상반응, 정신분열병(조현병) 환자를 대상으로 한 이중맹검, 활성대조군 및 공개시험을 비롯한 기타 연구 및 양극성 장애 환자를 대상으로 한 공개시험에서 이 약 투여 환자에서 보고된 약물이상반응>
| 감염 및 기생충 침입 |
| 코인두염, 인플루엔자, 기관지염, 요로 감염, 비염, 기도감염, 귀 감염, 폐렴, 하기도감염, 인두염, 부비동염, 바이러스 감염, 감염, 국소감염, 방광염, 위장염, 피하농양 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 빈혈, 호중구감소증 |
| 면역계 장애 |
| 과민성 |
| 내분비 장애 |
| 고프로락틴혈증 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 식욕부진, 고혈당증 |
| 정신장애 |
| 불면, 불안, 초조, 우울, 초기불면증, 수면 장애, 성욕 감소, 신경질 |
| 신경계장애 |
| 협동이상, 근육긴장이상, 지연운동이상, 기면, 침흘림, 감각이상, 기립성 어지럼증, 과다수면, 경련, 운동불능, 운동감소증, 말더듬증 |
| 눈 장애 |
| 결막염, 시력저하 |
| 귀 및 미로 장애 |
| 귀 통증, 현기증 |
| 심 장애 |
| 빈맥, I도 심방실 차단, 심계항진, 동서맥, 좌각 차단, 우각차단, 서맥, 동빈맥 |
| 혈관 장애 |
| 저혈압, 기립성 저혈압 |
| 호흡, 흉부 및 종격 장애 |
| 코막힘, 인후두 통증, 호흡곤란, 콧물 |
| 위장관 장애 |
| 설사, 구토, 상복부통증, 복통, 위장 불쾌감, 위염 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
| 발진, 습진, 전신 가려움증, 가려움 |
| 근골격, 결합조직 및 골 장애 |
| 이상자세, 등 통증, 근육통, 근골격 가슴통증, 엉덩이 통증, 근육약화, 목 통증 |
| 신장 및 비뇨기계 장애 |
| 요실금 |
| 생식기계 및 유방 장애 |
| 희발월경, 발기부전, 젖분비과다, 성기능장애, 사정장애, 여성형 유방, 유방 불편감, 월경 불순, 월경 지연, 월경 장애, 사정지연 |
| 일반적 장애 및 투여부위 증상 |
| 투여부위 통증, 가슴 불편감, 가슴통증, 인플루엔자-유사 질병, 나태, 권태감, 경화, 투여부위 경화, 투여부위 팽창, 투여부위 반응, 얼굴 부종 |
| 조사 |
| 혈중 프로락틴 증가, 알라닌아미노기전이효소(ALT) 증가, 심전도 이상, 감마-글루타밀기전이효소(GGT) 증가, 혈당 증가, 간 효소 증가, 아스파탐산아미노기전이효소(AST) 증가, 심전도 QT 지연, 뇨당검출 |
| 상처, 중독 및 시술합병증 |
| 낙상, 시술 통증 |
5) 경구 리스페리돈과 관련하여 보고된 추가적 약물이상반응을 다음에 열거하였다.
- 감염 및 기생충 침입 : 편도염, 눈 감염, 연조직염, 중이염, 손발톱진균증, 진드기피부염, 기관지폐렴, 기관기관지염, 만성중이염
- 혈액 및 림프 장애 : 과립백혈구감소증
- 면역계 장애 : 약물 과민성
- 대사 및 영양 장애 : 다음증
- 정신장애 : 둔화된 정동, 혼돈 상태, 중기 불면증, 나른함, 성불감증
- 신경계장애 : 과다근육긴장, 평형 장애, 자극에 무반응, 의식상태 저하, 운동장애, 파킨슨증 안정진전, 일시적 허혈성 발작, 뇌혈관 사고, 가면 얼굴, 언어장애, 의식상실, 불수의적 근육수축, 대뇌허혈, 뇌혈관 장애, 신경이완제악성증후군, 당뇨병성 혼수, 머리떨림 (Head titubation)
- 눈 장애 : 눈 충혈, 눈 분비물, 눈 돌리기, 눈꺼풀 부종, 눈 부기, 눈꺼풀테 부스럼, 눈 건조, 눈물 흘림 증가, 눈부심, 녹내장
- 귀 및 미로 장애 : 귀울림
- 심 장애 : 방실 차단
- 혈관 장애 : 홍조
- 호흡, 흉부 및 종격 장애 : 코피, 쌕쌕거림, 흡인 폐렴, 발성장애, 가래질환, 폐울혈, 기도울혈, 수포음, 호흡장애, 과다호흡, 비강 부종
- 위장관 장애 : 삼킴곤란, 대변덩이(fecaloma), 복부 불쾌감, 대변실금, 입술 부기, 입술염, 타액결핍증
- 피부 및 피하조직 장애 : 홍반, 피부 변색, 피부 병변, 피부 장애, 홍반성 발진, 구진 발진, 각화과다증, 비듬, 지루성 피부염, 전신 발진, 반구진성 발진
- 근골격, 결합 조직 및 골 장애 : 관절부종, 관절 경직, 횡문근융해, 기운 목 (사경)
- 신장 및 비뇨기계 장애 : 야뇨증, 배뇨곤란, 빈뇨증
- 생식기계 및 유방 장애 : 질 분비물, 역행사정, 사정부전, 유방 팽대
- 일반적 장애 및 투여부위 증상 : 갈증, 감정 이상, 보행 장애, 오목 부종, 부종, 오한, 불쾌감, 전신 부종, 약물금단증후군, 말초냉증
- 조사 : 체온 증가, 심박수 증가, 호산구수 증가, 백혈구수 감소, 헤모글로빈 감소, 혈액 크레아티닌 포스포키나아제 상승, 헤마토크리트 감소, 체온 저하, 혈압 저하, 아미노기전이효소(transaminase) 증가
6) 혈전색전증(폐색전증과 심부정맥혈전증 포함, 빈도불명)이 나타날 수 있다.
7) 시판 후 데이터
이 약의 시판후 경험으로 밝혀진 약물이상반응을 아래 표 5에 나타내었다. 표에서 빈도는 다음에 따라 나타내었다.
매우 흔하게 ≥ 1/10
흔하게 ≥ 1/100 및 < 1/10
흔하지 않게 ≥ 1/1,000 및 < 1/100
드물게 ≥ 1/10,000 및 < 1/1,000
매우 드물게 < 1/10,000, 분리된 보고 포함
<표 5. 자발적인 보고율로터 추정한 빈도에 따른 이 약의 시판 후 경험에서 밝혀진 약물이상반응>
| 혈액 및 림프 장애 매우 드물게 무과립구증, 저혈소판증a 면역계 장애 매우 드물게 아나필락시스 반응 내분비 장애 매우 드물게 항이뇨호르몬 분비 이상 대사 및 영양 장애 매우 드물게 혈중 콜레스테롤 증가, 혈중 중성지방 증가, 당뇨 병성 케톤산증, 당뇨병, 저혈당증, 수분중독 정신 장애 매우 드물게 긴장증, 조증, 수면 관련 섭식 장애, 몽유병 신경계 장애 매우 드물게 미각이상 눈 장애 매우 드물게 망막동맥폐색b 매우 드물게 수술중 홍채긴장저하증후군 심장 장애 매우 드물게 심방세동 호흡, 흉부, 및 종격 장애 매우 드물게 수면무호흡증후군 위장관 장애 매우 드물게 장폐쇄, 췌장염 간담도 장애 매우 드물게 황달 피부 및 피하조직 장애 매우 드물게 혈관부종c, 탈모 빈도 불명 호산구증가와 전신성 증상을 동반하는 약물반응(DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사 용해 신장 및 방광장애 매우 드물게 요저류 임부, 산후기 및 출생전후기 상태 매우 드물게 신생아 금단 증후군 생식계 및 유방 장애 매우 드물게 지속발기증 일반적 장애 및 투여부위 상태 매우 드물게 저체온증, 투여부위 농양, 연조직염, 낭종, 혈종, 괴사, 결절, 궤양 등의 투여부위반응d |
a 저혈소판증, 혈소판수 감소, 혈소판용적 감소, 혈소판 생산 감소를 포함한다.
b 주사제(리스페달 콘스타)에만 해당한다. 좌우단락(right-to-left shunt) (예, 열린타원구멍 (patent foramen ovale))을 유발할 수 있는 심장내 결함이 있는 환자에서 보고되었다.
c 혈관신경부종, 후천성 C1 에스트라제 결핍, 입주위 부종, 눈꺼풀 부종, 얼굴 부종, 유전성 혈관부종, 후두부종, 후두기관부종, 눈호흡증후군(Oculo-respiratory syndrome), 입안 부종, 눈주위부종, 소장혈관부종, 혀 부종을 포함한다.
d 이 약물이상반응은 중대한 것으로 보고되었다. 각 사례들은 외과시술이 필요하였다.
투여부위 괴사, 고름집, 연조직염, 궤양, 혈종, 낭종, 결절 등의 중대한 투여부위반응이 시판 후 보고된 바 있다. 발현빈도는 알 수 없었고 각 사례는 외과적 처치가 필요했다.
시판후 경험에서 매우 드물게, 이전에 경구 리스페리돈에 내약성을 보인 환자에서 이 약을 투여 후 아나필락시스반응을 보인 사례가 보고되었다.
8) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 813명의 환자를 대상으로 실시한 사용성적조사 결과 이상사례 발현율은 6.03%(49명/813명, 57건)이었다. 주 이상사례는 추체외로장애 1.35%(11명), 두통 0.49%(4명), 진정 0.49%(4명), 불면증 0.49%(4명), 정좌불능 0.49%(4명) 등이었다.
약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 4.55%(37명/813명, 44건)이었다. 주된 약물이상반응으로는 불면증 0.49%(4명), 정좌불능 0.49%(4명), 초조 0.25%(2명), 혼돈 0.12%(1명), 혼미 0.12%(1명), 추체외로장애 1.35%(11명), 두통 0.37%(3명), 졸림 0.25%(2명), 어지러움 0.25%(2명), 근육긴장이상 0.12%(1명), 안절부절 0.12%(1명), 귀울림 0.25%(2명), 저혈압 0.12%(1명), 구역 0.25%(2명), 땀증가 0.12%(1명), 무월경 0.12%(1명), 투여부위반응 0.12%(1명), 피로 0.12%(1명), 체중 증가 0.25%(2명), 간효소 증가 0.12%(1명) 이었다. 중대한 이상사례는 초조 0.12%(1명), 자살 0.25%(2명), 자살기도 0.12%(1명), 혼돈 0.12%(1명), 혼미 0.12%(1명), 안절부절 0.12%(1명), 간암 진행 0.12%(1명), 유방암 전이 0.12%(1명), 다발성 기관부전 0.12%(1명)이었으며, 이 중 초조 0.12%(1명), 혼돈 0.12%(1명), 혼미 0.12%(1명), 안절부절 0.12%(1명)은 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응이었다. 예상하지 못한 이상사례는 자살 0.25%(2명), 자살기도 0.12%(1명), 혼미 0.12%(1명), 환청 0.12%(1명), 귀울림 0.25%(2명), 간암진행 0.12%(1명), 땀증가 0.12%(1명), 유방암 전이 0.12%(1명), 다발성기관부전 0.12%(1명)이었으며, 이 중 혼미 0.12%(1명), 귀울림 0.25%(2명), 땀증가 0.12%(1명)는 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응으로 조사되었다.
또한, 국내 시판 후 조사기간 동안 자발적으로 보고된 이상사례는 정신분열병(조현병)반응 2건, 자살기도 2건 눈통증 1건, 희발월경 1건, 양막의 조기파열 1건, 임신기간 중 약물노출 5건이었다. 이는 불확실한 규모의 인구집단으로부터 보고되었으므로, 그 빈도 및 이 약의 인과관계를 확실히 추정하기가 어렵다.
9) 국내 자발적 부작용 보고 결과, 이 약의 복용 후에 인과관계는 불분명하지만 예상하지 못한 이상사례가 다음과 같이 보고되었다.
정신신경계 : 자살기도(자살 포함), 사고이상, 망상, 환각․환청 등의 증상악화
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전문/일반
