| 이상반응 |
1) SAVOR 심혈관계 안전성 임상시험 (SAVOR: Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded Patients with Diabetes Mellitus)
이 약의 심혈관계 안전성 임상시험의 ITT(Intent-to-treat)군에 이 약을 1일 1회 5mg 또는 2.5mg을 투여 받은 환자 8,280명과 위약을 투여받은 환자 8,212명이 포함되었다. 이 중, 65세 이상은 8,561 명 (51.9%), 75세 이상은 2,330명 (14.1%)이었고, 이 약을 투여 받은 환자는 65세 이상이 4,290명, 75세 이상이 1,169명이었다. 이 약의 평균 노출기간은 1.8년이었고, 3,698명(45%)의 환자들이 2~3년간 이 약을 투여 받았다.
이 임상시험에서 이 약 또는 위약은 당화혈색소 (HbA1c) 및 심혈관계(CV) 위험 인자와 관련된 각국의 일반적인 치료에 추가로 투여되었다. 임상시험 결과, 이 약 투여 시 심혈관계 위험을 증가시키지 않았다 [12. 기타 항 참조]. 보고된 이상반응의 발생빈도는 이 약 투여군에서 72.5%, 위약 투여군에서 72.2%로 유사하였다.
확진된 췌장염의 발생빈도는 이 약 투여군 및 위약 투여군 모두 0.3%였고, 과민반응의 발생빈도는 이 약 및 위약 투여군 모두 1.1%였다. 림프구수 감소의 발생빈도는 이 약 투여군에서 0.5%, 위약 투여군에서 0.4%였다.
저혈당의 전체 발생빈도는 이 약 투여군에서 17.1%, 위약 투여군에서 14.8%였다. 중증의 저혈당 발생빈도는 이 약 투여군에서 2.1%, 위약 투여군에서 1.6%였다. 전체 및 중증의 저혈당 위험 증가는 주로 HbA1C 7% 미만인 환자들에서 관찰되었고, 인슐린 또는 메트포르민 단일요법에 이 약을 추가 요법으로 투여 받은 환자들 보다 설포닐우레아에 이 약을 추가 요법으로 투여 받은 환자들에서 중증의 저혈당 위험 증가가 관찰되었다.
2) 단독요법 및 추가 병용요법
24주간의 2개의 위약 대조 단독요법 시험에서 환자는 이 약 1일 1회 2.5mg, 5mg, 위약을 투여받았다. 3개의 24주간의 위약 대조의 추가 병용요법 시험이 시행되었는데, 각각 메트포르민, 치아졸리딘디온(피오글리타존 또는 로시글리타존), 글리벤클라미드에 대한 추가 병용요법 시험이었다. 세 가지 시험에서 이 약 2.5mg, 5mg 혹은 위약으로 추가 병용요법을 받도록 무작위 배정되었다. 삭사글립틴 10mg 투여군은 단독요법 시험 중 한 시험에 포함되었고 메트포르민과의 추가 병용요법 시험에 포함되었다. 10mg은 허가되지 않은 투여 용량이다.
두 개의 단독요법 시험 및 메트포르민, 치아졸리딘디온, 글리벤클라미드에 추가 요법으로 투여한 시험들의 24주 자료 (혈당 구제 요법과 무관하게)를 모두 합한 사전 계획된 종합분석에서, 이 약 2.5mg 및 5mg을 투여 받은 환자의 전반적인 이상반응 발생률은 위약과 유사하였다(각각 72.0%, 72.2% vs 70.6%). 이상반응으로 인한 치료의 중단은 이 약 2.5mg, 이 약5mg, 위약 투여 환자에서 각각 2.2%, 3.3% 및 1.8% 였다. 치료의 조기 중단과 관련된 가장 흔한 이상 반응(이 약 2.5mg 으로 치료 받은 최소 2명의 환자 또는 이 약 5mg으로 치료 받은 최소 2명의 환자에서 보고된)은 림프구감소증(각각 0.1%, 0.5%, 0%), 발진 (0.2%, 0.3%, 0.3%), 혈중 크레아티닌 증가 (0.3%, 0%, 0%), 혈중 크레아틴 인산활성효소 증가 (0.1%, 0.2%, 0%)였다. 본 종합분석에서 이 약 5mg을 투여 받은 환자의 5% 이상에서 보고 및 위약을 투여 받은 환자에서 보다 더 흔하게 보고된 이상반응(연구자의 인과관계 평가와 관계없이)은 표 1과 같다.
표 1. 위약 대조 임상시험*에서 이 약 5mg으로 투여 받은 환자의 5%이상에서 보고 및 위약을 투여 받은 환자에서 보다 더 흔하게 보고된 이상반응
| |
이 약 5 mg N=882 |
위약 N=799 |
| 상부호흡기감염 |
68 (7.7) |
61 (7.6) |
| 비뇨기감염 |
60 (6.8) |
49 (6.1) |
| 두통 |
57 (6.5) |
47 (5.9) |
* 5건의 위약 대조 임상시험은 2건의 단독요법 시험 및 메트포르민, 치아졸리딘디온, 글리벤클라미드 각각에 대한 각 1건의 추가 병용요법 시험을 포함한다. 혈당 구제요법과 무관하게 24주 자료를 제시한다.
이 약 2.5mg을 투여 받은 환자에서, 두통(6.5%)은 5% 이상의 비율로 보고된 유일한 이상반응이며 위약을 투여 받은 환자에서 보고된 것 보다 흔하였다.
이러한 종합 분석에서, 이 약 2.5mg 또는 이 약 5mg을 투여 받은 환자의 2%이상에서 보고된 이상반응 및 위약과 비교시 1% 이상 더 흔하게 보고된 이상반응은 다음과 같다: 부비강염 (각각 2.9%, 2.6% vs. 1.6%), 복통 (2.4%, 1.7% vs. 0.5%), 위장염 (1.9%, 2.3% vs. 0.9%) 및 구토 (2.2%, 2.3% vs. 1.3%).
치아졸리딘디온에 추가 요법 시험에서, 말초 부종의 발생률은 이 약 5mg을 위약과 비교시 더 높게 나타났다 (각각 8.1% 및 4.3%). 이 약 2.5mg에서 말초 부종의 발생률은 3.1%였다. 시험약의 중단을 초래한 말초 부종은 보고되지 않았다. 이 약 2.5mg 및 이 약 5mg의 말초 부종 비율을 위약과 비교시 단독요법에서 3.6%, 2% vs. 3%, 메트포르민에 추가 요법으로 투여시 2.1%, 2.1% vs. 2.2%, 글리벤클라미드에 추가 요법으로 투여시 2.4%, 1.2% vs. 2.2% 였다.
이 약(2.5 mg, 5 mg 및 10 mg에 대한 종합분석) 및 위약에서 골절의 발생률은 100 환자-년수(patients-year)당 각각 1.0 및 0.6이었다. 10mg은 허가되지 않은 투여 용량이다. 이 약을 투여 받은 환자들에서 시간이 지남에 따라 골절 발생률이 증가하지는 않았다. 인과관계는 확립되지 않았으며 비임상연구에서도 뼈에 대한 삭사글립틴의 이상반응을 관찰하지 못하였다.
특발성 혈소판 감소성 자반증으로 진단된 혈소판감소증이 임상프로그램에서 한 차례 관찰되었다. 이 약과의 관련성은 알려지지 않았다.
3) 신장애 환자에서의 투여
이 약 2.5mg은 중등증, 중증의 신장애 환자 및 말기신장애를 가진 제 2형 당뇨병 환자 170명을 대상으로 한 12주간의 시험에서 위약과 비교되었다. 중대한 이상반응 및 이상반응으로 인한 중단을 포함하는 이상반응 발생율은 이 약과 위약이 유사하였다.
4) 인슐린과의 추가 병용투여
인슐린에 대한 추가 요법 임상 시험에서 중대한 이상반응 및 이상반응으로 인한 중단을 포함하는 이상반응 발생율은 확인된 저혈당을 제외하고는 이 약과 위약이 유사하였다.
5) 이전 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없는 제 2형 당뇨병 환자에 메트포르민을 이 약과 병용투여
표 2는 추가적으로 시행된 24주간의 활성 대조군 시험에서 참여 환자의 5% 이상에서 보고된 이상반응(연구자의 인과관계 평가와 관계없이)을 제시하고 있다. 이 시험은 이전에 당뇨 치료의 경험이 없는 환자 대상으로 이 약과 메트포르민을 함께 사용한 군과 메트포르민 만을 사용한 군을 비교하였다.
표 2. 이전에 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없는 환자에서 이 약과 메트포르민의 병용투여 : 이 약 5mg과 메트포르민을 병용투여한 환자의 5% 이상에서 보고된(또한, 메트포르민 단독투여 환자보다 흔하게 보고된) 이상 반응
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이 약 5 mg + 메트포르민* N=320 |
메트포르민* N=328 |
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두통 |
24 (7.5) |
17 (5.2) |
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코인두염 |
22 (6.9) |
13 (4.0) |
* 메트포르민의 초기투여용량은 1일 1회 500mg으로 1일 1회 2000mg까지 증량되었다.
6) 저혈당
저혈당의 이상반응은 저혈당에 대한 모든 보고에 근거했다; 동시적 혈당 측정은 요구되지 않았으며 몇몇의 환자들에서는 정상이었다. 그러므로 모든 보고가 진정한 저혈당을 반영한다고 결정 내리기는 불가능하다.
글리벤클라미드에 추가 요법 시험에서, 보고된 저혈당의 전체적 빈도는 이 약 2.5mg 및 이 약 5mg (13.3%, 14.6%)에서 위약과 (10.1%) 비교시 높았다. 본 임상시험에서 fingerstick 혈당 수치가 50mg/dL 이하이면서 저혈당의 증상이 동반된, 확인된 저혈당의 빈도는 이 약 2.5mg 및 이 약 5mg 에서 2.4% 및 0.8%이고 위약에서 0.7%였다 (2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것. 참조). 이 약 2.5mg 및 이 약 5mg에서 보고된 저혈당의 빈도를 위약과 비교시 단독요법으로서는 각각 4.0%, 5.6% vs 4.1%였으며, 메트포르민에 추가 요법으로 투여시는 각각 7.8%, 5.8% vs. 5.0%, 치아졸리딘디온에 추가 요법으로 투여시는 4.1%, 2.7% vs. 3.8% 였다. 기존 약물 치료 경험이 없는 환자에게 이 약 5mg을 메트포르민과 병용하여 투여시 보고된 저혈당의 빈도는 3.4%였으며, 메트포르민 단독투여 환자에서는 4.0%였다.
메트포르민 단독으로 적절하게 조절되지 않은 환자들에게 이 약 5mg를 추가하여 글리피자이드와 비교하는 활성 대조군 시험에서 이 약 5mg으로 저혈당이 보고된 발생율은 3%(13명의 환자에서 19건)이었고 글리피자이드에서 36.3%(156명의 환자에서 750건)이었다. 증상이 있었던 확인된 저혈당(fingerstick 혈당 수치가 50mg/dL 이하)은 이 약 투여군에서는 보고되지 않았으며 글리피자이드 투여 환자에서는 35명이 보고되었다 (8.1%) (p<0.0001).
중등증 또는 중증의 신장애 혹은 말기신장애를 가진 환자들에 대한 12주 동안의 투여에서 보고된 저혈당의 전반적인 발생율은 이 약 2.5mg 투여군에서 20%, 위약 투여군에서 22% 이었다. 이 약을 투여받은 4명의 환자(4.7%)와 위약을 투여 받은 3명의 환자(3.5%)가 적어도 1회의 증상이 동반된 확인된 저혈당(fingerstick 혈당 수치가 50mg/dL 이하)을 겪은 것으로 보고되었다.
인슐린에 대한 추가 요법 임상 시험에서 보고된 저혈당의 전체적 빈도는 이 약의 5mg 투여군에서 18.4%였고 위약군에서 19.9%이었다. 그러나 증상을 동반한 확인된 저혈당의 빈도는(fingerstick 혈당 수치가 50mg/dL 이하) 이 약 5mg 투여군(5.3%)에서 위약군(3.3%)보다 높았다.
메트포르민과 설포닐우레아 병용 요법에 이 약을 추가하는 요법의 임상 시험에서 보고된 저혈당의 전체적 빈도는 이 약 5mg 투여군에서 10.1%, 위약군에서 6.3%이었다. 확인된 저혈당의 빈도는 이 약 투여군에서 1.6%였으며, 위약군에서는 나타나지 않았다.
7) 과민반응
5건의 임상시험의 종합분석에서 두드러기 및 안면 부종 등의 과민반응관련 이상반응이 이 약 2.5mg, 이 약 5mg, 및 위약을 투여 받은 환자에서 각각 1.5%, 1.5% 및 0.4%로 보고되었다. 입원을 필요로 하거나 연구자에 의해 생명에 치명적이라고 보고된 이상반응은 없었다. 이러한 종합분석에서 삭사글립틴으로 치료 받은 환자 1명이 전신 두드러기 및 안면 부종으로 중단되었다.
8) 감염
현재까지 삭사글립틴에 대한 비맹검 대조 시험 데이터베이스에서 2868명의 대조군 투여 환자들 중 결핵이 보고되지 않은 것 대비, 4959명의 삭사글립틴 환자들 중 6명(0.12%, 1000환자-년수 당 1.1건)에서 결핵이 보고되었다. 이 여섯 건 중 두 건은 실험실적 검사로 확진되었다. 나머지 사례에서는 제한된 정보만 있었거나 결핵으로 추정되었다. 여섯 례는 모두 미국 혹은 서유럽에서 발생되지 않았다. 한 사례는 최근 인도네시아를 방문한 인도네시아인으로부터 캐나다에서 발병되었다. 결핵이 보고될 때까지 이 약의 투여기간은 144 - 929일의 범위였다. 네 가지 사례에서 이 약의 투여 후 림프구수는 지속적으로 참조범위 이내였다. 한 명의 환자는 삭사글립틴 투여 이전에 림프구 감소증이 있었으며, 삭사글립틴 투여 전반에 걸쳐 안정적이었다. 마지막 환자는 결핵 보고 약 네 달 전 일회성으로 측정된 림프구 수가 정상 이하였다. 이 약의 사용과 관련하여 결핵과 관련된 자발적 보고는 없다. 인과관계는 평가되지 않았으며 현재까지 결핵이 이 약의 사용과 관련되어 있는지를 평가하기 위한 사례가 매우 적다.
비맹검된 대조 시험 데이터베이스에서 보고된 기회 감염으로 의심되는 사례는 600일의 삭사글립틴 투여 후 음식물에서 비롯된 것으로 의심되는 치명적인 살모넬라 패혈증 한 건이었다. 삭사글립틴 사용에 따른 기회감염에 대한 자발적 보고는 현재까지 없었다.
9) 생체 징후
이 약을 투여 받은 환자에서 관찰된 임상적으로 유의한 생체 징후의 변화는 없었다.
10) 실험실적 검사
• 절대 림프구 수
절대 림프구수의 용량 비례적 평균 감소가 이 약에서 관찰되었다. 5건의 위약 대조 임상시험의 종합분석의 24주에서 이 약 5mg 과 10mg 을 위약과 상대적으로 비교시 기저 평균 절대 림프구 수인 약 2200 cell/microL에서 각각 약 100 및 120cells/microL의 평균 감소가 관찰되었다. 이 약 5mg을 메트포르민과 초기 병용요법으로 투여시 메트포르민 단독요법과 비교하였을 때도 비슷한 효과가 관찰되었다. 이 약 2.5mg을 위약과 비교시는 관찰되는 차이가 없었다. 림프구수가 750 cells/microL 이하로 보고된 환자의 비율은 삭사글립틴 2.5mg, 5mg, 10mg 및 위약군 각각에서 0.5%, 1.5%, 1.4%, 및 0.4%였다. 몇몇 환자들이 다시 투약시 재발하여 이 약을 투여 중단하기는 하였으나, 대부분의 환자에서 이 약에 반복적으로 노출시에 재발이 관찰되지는 않았다. 림프구수의 감소는 임상적으로 유의한 이상 반응과 관련이 없었다. 10mg은 허가되지 않은 투여 용량이다.
위약과 관련된 림프구수 감소의 임상적 유의성은 알려지지 않았다. 일상적이지 않거나 지속적인 감염등의 임상적 징후가 있는 경우, 림프구수를 측정해야 한다. 이 약이 림프구 이상 (예. 사람 면역결핍 바이러스)가 있는 환자에서 림프구수에 미치는 영향은 알려지지 않았다.
• 혈소판
6건의 이중 맹검, 대조 임상 유효성 및 안전성 연구에서 이 약은 혈소판 수치에 임상적으로 유의하거나 지속적인 영향을 미치지 않는 것으로 입증되었다.
11) 시판 후 조사
시판 후 조사 기간 동안 삭사글립틴을 복용 후 급성췌장염, 중증 및 장애를 동반하는 관절통 및 아나필락시스, 혈관부종, 발진, 두드러기 등을 포함한 과민반응, 수포성 유사천포창 등의 이상반응이 보고되었다. 이러한 반응들은 확인되지 않은 크기의 인구집단에서 자발적으로 보고되므로 빈도를 측정할 수는 없다.
※ 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,220명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.37%(173/3,220명, 총 249건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| 발현 빈도 |
기관계 명 |
인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 0.78%(25/3,220명, 29건) |
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.03%(1/3220명, 1건) |
| 드물게 (0.1% 미만) |
위장관계 장애 |
복통, 췌장염 |
|
| 전신적 질환 |
코폴립 |
|
| 중추 및 말초신경계 장애 |
어지럼증 |
|
| 호흡기계 질환 |
호흡곤란, 폐렴 |
|
| 대사 및 영양 질환 |
고혈당증, 당뇨병케톤산증 |
고혈당증 |
| 근육-골격계 장애 |
다리골절, 관절염 |
|
| 비뇨기계 질환 |
신결석, 신우신염 |
|
| 일반적 심혈관 질환 |
심부전 |
|
| 정신 질환 |
수면장애 |
|
| 생식기능 장애(여성) |
자궁출혈 |
|
| 시각장애 |
녹내장 |
|
| 신생물 |
비호지킨림프종, 악성간신생물, 악성갑상선신생물, 악성뇌신생물, 폐암종 |
|
| 방어기전 장애 |
바이러스감염 |
|
| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 |
심근경색증 |
|
| 혈관 질환 |
지주막하출혈 |
|
| 백혈구, RES 장애 |
발열성호중구감소증 |
|
| 기타 |
뼈전이 |
|
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| 발현 빈도 |
기관계 명 |
인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 4.66%(150/3,220명, 211건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 0.65%(21/3,220명, 25건) |
| 드물게 (0.1% 미만) |
위장관계 장애 |
복부불편감, 오심, 가슴쓰림 식욕부진, 위식도역류, 과민성대장증후군, 대장염, 복부경직, 복부팽만, 십이지장궤양, 위궤양, 위장불편, 치질, 치통, 항문열창, 혀궤양, 혀통증, 혈변 |
소화불량, 변비, 오심, 식욕부진 |
| 전신적 질환 |
효과부족, 가슴불편함, 다리통증, 피로, 가슴통증, 전신부종, 체온감각변화, 코폴립 |
무력증, 부종, 효과부족, 전신부종 |
| 중추 및 말초신경계 장애 |
다발신경병증, 보행이상, 신경병증, 신경통, 안면마비, 어지럼증 |
어지러움, 감각이상 |
| 호흡기계 질환 |
가래증가, 감기, 객혈, 기관지염, 비염, 천식, 콧물, 폐기종, 폐렴 |
|
| 대사 및 영양 질환 |
고혈당증, 상세불명의지질대사장애, 중성지방증가, 체중감소, 체중증가, 고중성지방혈증, 고지혈증, 당뇨병케톤산증, 이상지질혈증, 탈수 |
고혈당증, 체중감소 |
| 근육-골격계 장애 |
관절통, 관절염, 근육골격가슴통증, 근육병증, 등통증, 전신통증, 좌골신경통 |
|
| 피부와 부속기관 장애 |
발백선증, 습진, 피부질환, 화상 |
가려움증 |
| 비뇨기계 질환 |
방광염, 급성신부전, 배뇨곤란, 배뇨통증, 신결석, 신경인성방광, 신우신염, 야간뇨 |
|
| 일반적 심혈관 질환 |
고혈압, 심부전, 심장비대 |
|
| 신생물 |
비호지킨림프종, 악성간신생물, 악성갑상선신생물, 악성뇌신생물, 양성위장관신생물, 폐암종 |
|
| 정신질환 |
불면증, 우울증, 급성스트레스반응, 불안, 수면장애, 졸림 |
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| 생식기능 장애(여성) |
무월경, 외음염, 자궁출혈, 질염, 폐경기증상 |
무월경 |
| 시각장애 |
녹내장, 황반변성 |
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| 방어기전 장애 |
대상포진, 기생충감염, 바이러스감염 |
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| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 |
심근경색증 |
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| 혈관 질환 |
뇌졸중, 지주막하출혈, 혈관염 |
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| 간 및 담도계 질환 |
SGPT증가, SGOT증가, 지방간 |
|
| 심장 박동 장애 |
두근거림, 부정맥 |
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| 백혈구, RES 장애 |
발열성호중구감소증 |
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| 청력 및 전정기관 장애 |
이명 |
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| 투여부위 장애 |
연조직염 |
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| 특수기관 장애 |
미각변화 |
미각변화 |
| 기타 |
뼈전이, 열상, 관절탈구 |
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| 때때로 (0.1 ~ 5% 미만) |
위장관계 장애 |
설사, 소화불량, 변비 |
설사 |
| 전신적 질환 |
무력증, 부종 |
|
| 중추 및 말초신경계 장애 |
어지러움, 감각이상 |
|
| 호흡기계 질환 |
호흡곤란, 기침 |
|
| 근육-골격계 장애 |
목/어깨통증 |
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| 피부와 부속기관 장애 |
가려움증 |
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| 일반적 심혈관 질환 |
저혈압 |
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| 시각장애 |
당뇨병성망막병증 |
|
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| 상호작용 |
1) 삭사글립틴은 사이토크롬 P450 3A4/5 (CYP3A4/5)에 의해 주로 대사된다. In vitro시험에서, 삭사글립틴과 이의 주대사체는 CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4를 저해하지 않았으며, CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 3A4를 유도하지 않았다. 따라서 삭사글립틴은 이런 효소들에 의해 대사되는 약물과 병용투여 하였을 때 병용약물의 대사성 소실률을 변화시키지 않을 것으로 예상된다. 삭사글립틴은 P-글리코프로테인(P-gp)을 유의하게 저해하거나 유도하지 않는다. 사람 혈청에서 삭사글립틴과 이의 주대사체의 in vitro 단백질 결합률은 측정 범위 미만이다. 따라서 단백질 결합은 삭사글립틴이나 다른 약물의 약동학에 의미있는 영향을 주지 않을 것이다.
2) 강력한 사이토크롬 P450 3A4/5 저해제(예 : 케토코나졸, 아타자나비어, 클래리스로마이신, 인디나비어, 이트라코나졸, 네파조돈, 넬피나비어, 리토나비어, 사퀴나비어, 텔리스로마이신)와 병용투여하는 경우 2.5mg을 1일1회 투여한다.
3) 삭사글립틴에 대한 다른 약물의 영향
① 메트포르민 : 삭사글립틴(100mg)과 hOCT-1 및hOCT-2 기질인 메트포르민(1000mg)을 단회 병용투여하였을 때, 삭사글립틴의 최고혈중농도는 21% 감소하였으나, AUC는 변하지 않았다. 따라서 다른 hOCT-1 and hOCT-2 기질과의 의미있는 상호작용이 예상되지 않는다.
② 글리벤클라미드 : 삭사글립틴(10mg)과 CYP2C9기질인 글리벤클라미드(5mg)를 단회 병용투여하였을 때, 삭사글립틴의 최고혈중농도는 8% 증가하였으나, AUC는 변하지 않았다. 따라서 다른 CYP2C9 기질과의 의미있는 상호작용이 예상되지 않는다.
③ 피오글리타존 : 삭사글립틴(10mg)과 CYP2C8 (major) 및 CYP3A4 (minor) 기질인 피오글리타존 (45mg)을 1일 1회 반복 병용투여하였을 때, 삭사글립틴의 약동학은 변하지 않았다. 따라서 다른 CYP2C8 기질과의 의미있는 상호작용이 예상되지 않는다.
④ 디곡신 : 삭사글립틴(10mg)과 P-gp 기질인 디곡신(0.25mg)을 첫날 6시간 간격, 둘째 날 12시간 간격으로 투여하고 이후 5일간을 1일 1회 투여하였을 때, 삭사글립틴의 약동학은 변하지 않았다. 따라서 다른 P-gp 기질과의 의미있는 상호작용이 예상되지 않는다.
⑤ 심바스타틴 : 삭사글립틴(10mg)과 CYP3A4/5 기질인 심바스타틴 (40mg)을 1일 1회 반복 병용투여하였을 때, 삭사글립틴의 최고혈중농도는 21% 증가하였으나, AUC는 변하지 않았다. 따라서 다른 CYP3A4/5 기질과의 의미있는 상호작용이 예상되지 않는다.
⑥ 딜티아젬 : 삭사글립틴(10mg)과 CYP3A4/5의 중등도 저해제인 딜티아젬 (steady state에서 장시간 작용 제형 360mg)을 단회 병용투여하였을 때, 삭사글립틴의 Cmax는 63% 증가하였고, AUC는 2.1배 증가하였다. 삭사글립틴의 활성대사체의 경우 Cmax는 43%, AUC는 34% 감소하였다.
⑦ 케토코나졸 : 삭사글립틴(100mg)과 CYP3A4/5및 P-gp의 강력한 저해제인 케토코나졸 (steady state에서 매 12시간마다 200mg)을 단회 병용투여하였을 때, 삭사글립틴의 Cmax는 62% 증가하였고, AUC는 2.5배 증가하였다. 삭사글립틴의 활성대사체의 경우 Cmax는 95%, AUC는 88% 감소하였다.
⑧ 리팜핀(리팜피신) : 삭사글립틴(5mg)과 CYP3A4/5및 P-gp의 강력한 유도제인 리팜핀(steady state까지 1일 1회 600mg)을 단회 병용투여하였을 때, 삭사글립틴의 Cmax는 53% 감소하였고, AUC는 76% 감소하였다. 삭사글립틴의 활성대사체의 경우 Cmax는 39% 증가하였으나, AUC는 유의한 변화가 없었다.
⑨ 오메프라졸 : 삭사글립틴(10mg)과 CYP2C19 (major) 및CYP3A4 기질이자 an CYP2C19의 저해제, MRP-3의 유도제인 오메프라졸 (40mg)을 1일 1회 반복 병용투여하였을 때, 삭사글립틴의 약동학은 변하지 않았다. 따라서 다른 CYP2C19 저해제나 MRP-3 유도제와의 의미있는 상호작용이 예상되지 않는다.
⑩ 수산화 알루미늄+수산화 마그네슘+시메티콘 : 삭사글립틴(10mg)과 수산화 알루미늄(2400mg), 수산화 마그네슘(2400mg), 시메티콘(240mg)을 포함하는 액을 단회 병용투여하였을 때, 삭사글립틴의 최고혈중농도는 26% 감소하였으나, AUC는 변하지 않았다. 따라서 이러한 제형의 제산제나 가스제거제(antigas)와의 의미있는 상호작용이 예상되지 않는다.
⑪ 파모티딘 : hOCT-1, hOCT-2, hOCT-3의 저해제인 파모티딘(40mg)을 단회 투여한 3시간 후에 삭사글립틴(10mg)을 단회투여하였을 때, 삭사글립틴의 최고혈중농도는 14% 증가하였으나, AUC는 변하지 않았다. 따라서 다른 hOCT-1, hOCT-2, hOCT-3저해제와의 의미있는 상호작용이 예상되지 않는다.
4) 다른 약물에 대한 삭사글립틴의 영향
① 메트포르민 : 삭사글립틴(100mg)과 hOCT-1 및hOCT-2 기질인 메트포르민(1000mg)을 단회 병용투여하였을 때, 건강인에서 메트포르민의 약동학은 변하지 않았다. 따라서 본제는 hOCT-1 및hOCT-2매개의 수송을 저해하지 않는다.
② 글리벤클라미드 : 삭사글립틴(10mg)과 CYP2C9기질인 글리벤클라미드(5mg)를 단회 병용투여하였을 때, 글리벤클라미드의 최고혈중농도는 16% 증가하였으나, AUC는 변하지 않았다. 따라서 본제는 CYP2C9 매개성 대사를 의미있게 저해하지 않는다.
③ 피오글리타존 : 삭사글립틴(10mg)과 CYP2C8 기질인 피오글리타존 (45mg)을 1일 1회 반복 병용투여하였을 때, 피오글리타존의 최고혈중농도는 14% 증가하였으나 AUC는 변하지 않았다. 따라서 본제는 CYP2C8 매개성 대사를 의미있게 저해 또는 유도하지 않는다.
④ 디곡신 : 삭사글립틴(10mg)과 P-gp 기질인 디곡신(0.25mg)을 첫날 6시간 간격, 둘째 날 12시간 간격으로 투여하고 이후 5일간은 1일 1회 투여하였을 때, 디곡신의 약동학은 변하지 않았다. 따라서 본제는 P-gp 매개성 수송의 저해제 또는 유도제가 아니다.
⑤ 심바스타틴 : 삭사글립틴(10mg)과 CYP3A4/5 기질인 심바스타틴 (40mg)을 1일 1회 반복 병용투여하였을 때, 심바스타틴의 약동학은 변하지 않았다. 따라서 본제는 CYP3A4/5 매개성 대사의 저해제 또는 유도제가 아니다.
⑥ 딜티아젬 : 삭사글립틴(10mg)과 CYP3A4/5의 중등도 저해제인 딜티아젬 (steady state에서 장시간 작용 제형 360mg)을 1일 1회 반복 병용투여하였을 때, 딜티아젬의 최고혈중농도는 16% 증가하였으나 AUC는 변하지 않았다.
⑦ 케토코나졸 : 삭사글립틴(100mg) 단회 용량과 CYP3A4/5및 P-gp의 강력한 저해제인 케토코나졸 (steady state에서 매 12시간마다 200mg)의 반복투여용량을 병용하였을 때, 케토코나졸의 혈장 Cmax와 AUC는 각각 16%, 13% 감소하였다.
⑧ 경구 피임약: 삭사글립틴 (5mg)과 복합 경구 피임약인 Ortho-Cyclen®(에치닐 에스트라디올 0.035mg/노르게스티메이트 0.250mg)을 1일 1회 투여 용량으로 21일간 다회 병용하여 투여시 일차 활성 에스트로겐 성분인 에치닐 에스트라디올 또는 노렐게스토르민의 항정 상태 약동학에 변화는 없었다. 삭사글립틴을 Ortho-Cyclen®과 병용투여시, 노렐게스트로민의 활성 대사체인 노르게스트렐의 Cmax가 17%,AUC가 13%까지 증가하였다.
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