| 이상반응 |
1) 성인에서의 임상적 이상반응
2년 동안 이 약 0.5mg/day(n=679) 또는 이 약 1mg/day(n=183), 라미부딘(n=858)을 투여한 만성 B형 바이러스 감염 환자 1,720명에 대한 4개의 이중맹검 임상시험을 근거로 하여 이상반응을 평가했다. 치료기간의 중앙값은 AI463022 및 AI463027 연구에서 이 약 치료환자에 대해 69주였고 라미부딘 치료 환자에 대해 63주였으며, AI463026과 AI463014 연구에서 이 약 치료 환자에 대해 73주였고 라미부딘 치료 환자에 대해 51주였다. 이들 연구에서 이 약과 라미부딘의 안전성은 유사하였다.
이 약 치료환자에 있어서 최소한 이 약과 관련가능성이 있는 가장 일반적인 이상반응은 두통, 피로, 현기증, 오심이었다. 라미부딘 치료환자에서 가장 일반적인 이상반응은 두통, 피로, 현기증이었다. 이들 4개 연구에서 이상반응이나 임상검사치 이상으로 중단한 환자는 이 약에서 1%인데 반해, 라미부딘에서 4%였다.
라미부딘과 이 약을 비교한 4개의 임상연구에서 치료 중 발생한 중등도~중증 및 적어도 치료와 관련이 있을 것으로 생각되는 임상적 이상반응을 아래 표에 나타냈다.
표 1. 2년간의 4개의 이 약 임상연구에서 보고된 중등도～중증(Grade 2～4)의 임상적 이상반응a
| 분류/이상반응 |
뉴클레오시드 저해제 치료를 받은 경험 없음b |
라미부딘 저항성c |
| |
이 약 0.5mg (n=679) |
라미부딘 100mg (n=668) |
이 약 1mg (n=183) |
라미부딘 100mg (n=190) |
| 중등도～중증의 이상반응(Grade 2～4)a |
15% |
18% |
22% |
23% |
| 위장관계 |
| 설사 |
<1% |
0 |
1% |
0 |
| 소화불량 |
<1% |
<1% |
1% |
0 |
| 오심 |
<1% |
<1% |
<1% |
2% |
| 구토 |
<1% |
<1% |
<1% |
0 |
| 전신 |
| 피로 |
1% |
1% |
3% |
3% |
| 신경계 |
| 두통 |
2% |
2% |
4% |
1% |
| 어지러움 |
<1% |
<1% |
0 |
1% |
| 졸음 |
<1% |
<1% |
0 |
0 |
| 정신신경계 |
| 불면증 |
<1% |
<1% |
0 |
<1% |
a 치료약제와 관련가능성이 있는 모든 경우를 포함
b 임상연구AI463-022및 AI463-027
c 임상연구 AI463-026 및 라미부딘에 대해 재발성 바이러스감염을 경험한 환자에서 52주 동안 이 약 (0.1, 0.5, 1mg) 세 가지 용량과 라미부딘 100mg 1일 1회 투여에 대한 다국가, 무작위, 이중맹검 제2상 임상연구인 AI463-014의 이 약 1mg과 라미부딘 치료 arm을 포함
2) 임상검사치 이상
이 약과 라미부딘을 비교한 4개 임상연구에서 치료 중 보고된 임상검사치 이상의 빈도를 아래 표에 나타냈다.
표 2. 2년간의 4개의 이 약 임상연구에서 보고된 치료 중 발생한 임상검사치 이상a
| 검사 |
뉴클레오시드 저해제 치료를 받은 경험 없음b |
라미부딘 저항성c |
| |
이 약 0.5mg n=679 |
라미부딘 100 mg n=668 |
이 약 1 mg n=183 |
라미부딘 100 mg n=190 |
| 중등도～중증의 임상검사치 이상(Grade 3～4)d |
35% |
36% |
37% |
45% |
| ALT > 10 x ULN 및 >2 x 기저값 |
2% |
4% |
2% |
11% |
| ALT > 5.0 x ULN |
11% |
16% |
12% |
24% |
| 알부민 < 2.5g/dL |
<1% |
<1% |
0 |
2% |
| 총빌리루빈 > 2.5 x ULN |
2% |
2% |
3% |
2% |
| 리파제 ≥ 2.1 x ULN |
7% |
6% |
7% |
7% |
| 크레아티닌 > 3.0 x ULN |
0 |
0 |
0 |
0 |
| 확인된 크레아티닌증가 ≥ 0.5 mg/dL |
1% |
1% |
2% |
1% |
| 고혈당, 절식 > 250mg/dL |
2% |
1% |
3% |
1% |
| 당뇨e |
4% |
3% |
4% |
6% |
| 혈뇨f |
9% |
10% |
9% |
6% |
| 혈소판 < 50,000/mm3 |
<1% |
<1% |
<1% |
<1% |
a 알부민(모든 치료중 값< 2.5g/dL), 확인된 크레아티닌 증가 ≥ 0.5mg/dL, ALT>10 x ULN 및 >2 x 기저값을 제외하고, 모든 변수에 대해 기저값에서 Grade 3 또는 Grade 4로 악화된 치료중 값
b 임상연구 AI463-022 및 AI463-027
c AI463-026 시험 및 라미부딘 투여 중 바이러스혈증의 재발을 경험한 피험자에서 52주까지 세 가지 용량의 이 약 (0.1, 0.5 및 1mg) 1일 1회와 지속적으로 라미부딘 100mg을 1일 1회로 투여하는 제 2상, 다국가, 무작위배정, 이중맹검 시험인 AI463-014 시험의 이 약 1 mg과 라미부딘 투여군을 포함.
d 혈액학 검사, 일반적 화학검사, 신장 및 간기능 검사, 췌장효소 및 뇨검사를 포함
e Grade 3 = 3+, large, ≥500 mg/dL ; Grade 4 = 4+, 현저, 중증
f Grade 3 = 3+, large; Grade 4 = ≥4+, 현저, 중증, 혈뇨 많음
ULN = upper limit of normal(정상 상한치)
이들 연구에서, 이 약 치료 환자 중, 치료 중 정상상한치(ULN)의 10배 이상과 기저값보다 2배 이상의 ALT상승은 전반적으로 치료를 계속하여 소실되었다. 이들 대부분의 악화는 ALT상승에 선행하거나 또는 동시에 ≥ 2log10/mL의 바이러스 농도감소와 관련이 있었다. 치료중에는 주기적인 간기능 검사가 권장된다.
3) 치료 중단 후 간염의 악화
간염의 악화 또는 ALT 악화는 ALT가 정상상한치의 10배 초과 및 피험자의 대조값(기저상태의 최소값 또는 투여 종료 시 최종 측정값)의 2배 초과로 정의한다. 투여를 중단한 모든 피험자에 대하여(이유와 상관없이), 다음 표에 각 시험에서 치료중단 후 ALT가 악화된 피험자의 비율을 나타낸다. 이러한 시험들에서, 피험자의 하위군에서 임상시험계획서에 정의된 투여에 대한 반응을 보인 경우에 52주 또는 이후의 투여 중단이 허용되었다. 이 약을 치료반응에 상관없이 중단한 경우에는 치료중지 후 간수치 상승율이 더 높아질 수 있다.
표 3. 3개 임상연구에서 치료 중단 추적기간 동안 간염의 악화(AI463-022, AI463-027, AI463-026)
| |
ALT상승 > 10 x ULN 및> 2 x 대조값인 피험자a |
| 이 약 |
라미부딘 |
| 뉴클레오시드 저해제 치료를 받은 경험이 없음 |
|
|
| HBeAg-양성 |
4/174(2%) |
13/147(9%) |
| HBeAg-음성 |
24/302(8%) |
30/270(11%) |
| 라미부딘 저항성 |
6/52(12%) |
0/16 |
a 대조값은 기저상태의 최소값 또는 투여종료시의 최종측정값이다. 투여 종료까지의 중앙 시간은 이 약을 투여한 피험자에서는 23주였으며 라미부딘을 투여한 피험자에서는 10주였다.
4) HIV/HBV 동시감염
AI463038 연구에 참여한 HIV/HBV 동시감염 피험자들(n=51)에 대하여 24주 동안 수행한 맹검 치료에서 이 약 1 mg의 안전성 프로파일은 위약군(n=17)의 안전성 프로파일과 유사하였고, 이는 비-HIV(인체면역결핍바이러스)감염 환자에서 나타난 안전성 프로파일과도 유사하였다 [1. 경고 참조]
5) 간이식 수여자
공개 라벨이며, 간이식 후 수행한 연구 [9. 간부전 환자에 대한 투여 참조]에서, 이 약을 투여받은 65명 피험자들에서 나타난 이상반응의 발생빈도와 특징들이 간이식을 받은 환자들에서 예상되는 발생빈도 및 이상반응의 특성, 그리고 이 약의 알려진 안전성 프로파일과 일관성이 있었다.
6) 소아 피험자에서 임상 시험 경험
임상 시험은 매우 다양한 조건 하에서 실시되었기 때문에, 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상 반응률은 다른 약의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교할 수 없고 실제 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.
2세에서 18세의 소아 환자에서 이 약의 안전성은 만성 HBV 감염이 있는 환자를 대상으로 진행 중인 두 개의 임상시험(2상 약동학 시험[AI463028]과 3상 임상시험[AI463189])에 근거한다. 이 임상시험은 이 약으로 중간 지속기간 99주 동안 치료 받은 195명의 HBeAg-양성 피험자에서의 경험을 반영한다. 이 약으로 치료받은 소아 피험자들에서 관찰된 이상 반응은 성인에서 이 약으로 수행한 임상시험에서 관찰된 이상반응과 일관성이 있었다. 소아 피험자의 1% 초과에서 보고된 약물 유해 반응은 복통, 발진, 맛이 안 좋음(poor palatability)(제품 맛 이상), 오심, 설사, 구토를 포함하였다. 매우 흔하게(≥1/10) 호중구감소가 보고되었다.
7) 시판 후 조사 경험
(1) 이 약의 시판 후 조사에서 보고된 이상반응 들은 다음과 같다. 이들 이상반응들은 전체 크기를 알 수 없는 모집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 그 빈도를 확실히 평가하거나 이 약 복용과의 인과관계를 확립하는 것은 가능하지 않다.
① 면역계 부작용 : 아나필락시스양 반응(Anaphylatoid reaction)
② 대사 및 영양장애 : 유산증
③ 간담즙성 장애 : 아미노기전이효소 증가
④ 피부 및 피하조직 부작용 : 탈모, 발진
(2) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년동안 3,367명을 대상으로 실시한 시판후 사용성적조사결과 이상반응의 발현율은 인과관계와 상관없이 7.57%(255/3,367명, 380건)로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례 발현율은 1.60%(54/3,367명, 67건)로 피로가 0.30%(10/3,367명, 10건)로 가장 많았고, 그 다음은 상복부통 0.24%(8/3,367명, 8건), 가슴쓰림 0.21%(7/3,367명, 8건), 소화불량 0.18%(6/3,367명, 6건), 오심 0.12%(4/3,367명, 4건) 등의 순으로 나타났다.
또한 중대한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.27%(9/3,367명, 19건)로 간신생물 0.15%(5/3,367명, 5건), 복강내출혈, 복수 각 0.03%(1/3,367명, 2건), 문맥압 항진 위병증, 복통, 위장관출혈, 담관염, 간성뇌증, 비중격편위, 패혈증, 눈꺼풀피부질환, 위혈관종, 만성 부비동염 각 0.03%(1/3,367명, 1건)으로 보고되었으며, 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.58%(188/3,367명, 253건)로 가슴쓰림 0.65%(22/3,367명, 23건), 감기 0.62%(21/3,367명, 21건), 상복부통 0.30%(10/3,367명, 10건), 기침, 간신생물 각 0.24%(8/3,367명, 8건), 가려움증 0.21%(7/3,367명, 7건), 가슴통증 0.18%(6/3,367명, 6건), 변비, 복통, 허리통증 각 0.15%(5/3,367명, 5건), 복부불쾌감, 콧물 각 0.12%(4/3,367명, 4건) 등의 순으로 보고되었다.
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전문/일반
