이 약은 뇌전증 치료에 경험이 있는 소아과나 신경과 전문의에 의해 치료를 시작하여야 한다.
이 약은 경구용으로 물과 함께 복용한다. 아침, 저녁에 약 12시간 간격으로 동일한 용량으로 1일 2회 분할투여한다. 이 약은 음식물 섭취가 영향을 주는 것으로 관찰되었기 때문에 음식물과 함께 복용하는 것이 권장된다. 만약 환자가 삼키기 곤란한 경우, 갈아서 물 반 컵과 함께 복용 가능하다. 또는 분할선을 따라 약을 반으로 나눌 수 있다.
1) 1세 이상 4세 미만의 어린이
○ 발프로산을 투여하지 않는 환자
치료는 1일 10mg/kg 용량으로 시작한다. 임상적 반응과 내약성에 따라, 3일 간격으로 1일 최대 10mg/kg까지 증량하여 목표 용량인 1일 45mg/kg을 투여할 수 있다. 이 환자군에서 최대 권장용량은 45mg/kg/일이다.
○ 발프로산을 투여하는 환자
발프로산은 이 약의 제거율(clearance)을 유의적으로 감소시키므로, 발프로산을 병용투여하는 환자의 경우 이 약의 최대 용량을 낮추는 것이 권장된다. 치료는 1일 10mg/kg 용량으로 시작한다. 임상적 반응과 내약성에 따라, 3일 간격으로 1일 최대 10mg/kg까지 증량하여 목표 용량인 1일 30mg/kg을 투여할 수 있다. 이 환자군에서 최대 권장용량은 1일 30mg/kg이다.
2) 4세 이상의 30kg 미만 어린이
○ 발프로산을 투여하지 않는 30kg 미만의 환자
1일 200mg 투여 용량으로 치료를 시작한다. 임상적 반응과 내약성에 따라, 이틀 단위로 1일 200mg씩 증량하여 최대 권장 용량인 1,000mg까지 증량할 수 있다. 제한된 수의 환자를 대상으로 최대 3,600mg/일 용량으로 연구된 바 있다.
○ 발프로산을 투여하는 30kg 미만의 환자
발프로산은 이 약의 제거율(clearance)을 유의적으로 감소시키므로, 30kg 미만의 환자가 발프로산을 병용투여할 경우 이 약의 최대용량을 낮추는 것이 권장된다. 치료는 1일 200mg으로 시작한다. 임상적 반응과 내약성에 따라, 최소 이틀 단위로 용량을 200mg/일씩 증량하여 최대권장 용량인 600mg/일까지 증량할 수 있다.
3) 4세 이상의 30kg 이상 어린이 및 성인
○ 발프로산을 투여하지 않는 30kg 이상의 환자
1일 400mg 투여 용량으로 치료를 시작한다. 임상적 반응 및 내약성에 따라, 용량을 이틀 단위로 1일 400mg씩 증량하여 다음 표에 기재된 최대권장용량까지 증량할 수 있다.
체중 범위
30.0 - 50.0 kg
50.1 - 70.0 kg
70.1 kg 이상
최대권장용량(mg/일)
1,800
2,400
3,200
제한된 수의 환자를 대상으로 최대 4,000mg/일(30-50kg 범위) 또는 4,800mg/일(50kg 초과) 용량으로 연구된 바 있다.
○ 발프로산을 투여하는 30kg 이상의 환자
1일 400mg 용량으로 치료를 시작한다. 임상적 반응 및 내약성에 따라, 용량은 이틀 단위로 1일 400mg씩 증량하여 다음 표에 기재된 최대 권장용량까지 증량할 수 있다.
체중 범위
30.0 - 50.0 kg
50.1 - 70.0 kg
70.1 kg 이상
최대권장용량(mg/일)
1,200
1,600
2,200
4) 노인
노인을 대상으로 이 약을 사용한 정보는 제한적이다. 루피나미드의 약동학은 노인에서 변하지 않기 때문에 65세 이상의 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.
5) 신장애 환자
중증 신장애 환자를 대상으로 한 연구 결과 이러한 환자에서 용량 조절은 필요하지 않는 것으로 나타났다.
6) 간장애 환자
간장애 환자에게 이 약의 사용은 연구되지 않았다. 경등도 내지 중등도 간장애 환자에게 투여시 주의깊고 세심한 용량 조절(titration)이 요구된다. 따라서 중증 간장애 환자의 사용은 권장되지 않는다.
7) 음식물의 영향
이 약은 음식물과 함께 투여하도록 한다.
8) 이 약 투여의 중단
이 약의 투여 중단 시, 서서히 중단하여야 한다. 임상 시험에서는, 매 이틀마다 약 25%씩 용량을 감소시키면서 투여의 중단이 이루어졌다.
1회 이상 복용을 놓쳤을 경우, 개별 임상 평가가 필요하다.
통제된 시험의 경우 3개월 이상 실시된 것은 없으나, 통제되지 않은 개방형 연구(open-label studies)에서는 장기간 지속적인 유효성을 나타내었다.
1) 주성분, 트리아졸 유도체 또는 부형제에 과민증이 있는 환자
2) 선천성 QT 간격 단축 증후군 또는 그러한 가족력이 있는 환자(Familial Short QT Syndrome) 환자
3) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
이상반응
1) 개발 임상 시험에서 1,900명의 여러 형태의 간질 환자들이 루피나미드를 복용하였다. 전체적으로 가장 흔하게 보고된 이상 반응은 두통, 어지러움, 피로 및 졸음이었다. 레녹스-가스토 증후군을 가진 환자군에서 위약군보다 더 높은 발생률로 관찰된 가장 흔한 이상 반응은 졸음과 구토였다. 이상반응은 보통 경등도 내지 중등도에 해당하였다. 레녹스-가스토 증후군의 이상반응으로 인한 시험탈락율은 위약군에서는 0%였고 이 약의 투여군에서는 8.2%였다. 이 약 투여군에서 시험탈락을 야기한 가장 흔한 이상반응은 발진과 구토였다. 레녹스-가스토 증후군을 대상으로 한 이중맹검 시험과 루피나미드를 투여한 전체집단에서 위약군보다 더 높은 발생률로 보고된 이상반응을 기관계 및 빈도로서 다음 표에 나타내었다.[발생빈도: 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100, 〈1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000, 〈1/100)]
기관계
매우 흔함
흔함
흔하지 않음
감염 질환
폐렴, 인플루엔자, 코인두염, 중이염, 부비동염, 비염
면역계 장애
과민증*
대사 및 영양 장애
식욕부진, 섭식 장애, 식욕 감소
정신 장애
불안, 불면
신경계 장애
졸음*, 두통, 어지러움*
간질지속상태*, 경련, 협동장애*, 눈떨림, 정신운동 과다활동, 떨림
눈 장애
복시, 시각 흐림
귀 및 미로 장애
현기증
호흡기, 가슴 및 종격 장애
코피
위장관 장애
구역, 구토
상부 복통, 변비, 소화불량, 설사
간-담즙 장애
간 효소 증가
피부 및 피하 조직 장애
발진*, 여드름
근골격계 및 결합 조직 및 뼈 장애
등통증
생식기계 및 유방 장애
희발월경
일반적인 장애 및 투여 부위 병태
피로
걸음 장애*
기타
체중 감소
손상, 중독
머리 손상, 타박상
* 4. 일반적 주의 참고
2) 소아 환자 (1-4세)
기존에 1~3개의 항뇌전증약 치료를 받고 있으며, 적절히 조절되지 않는 레녹스-가스토 증후군이 있는 1-4세의 소아 환자에서 부가요법으로 투여한 루피나미드 또는 연구자 선택에 따른 다른 항뇌전증약을 비교한 다기관, 공개라벨 시험에서, 1-2세 시험대상자 10명을 포함한 25명의 환자가 24주 동안 최대 45mg/kg/일 용량을 두 번으로 나누어 부가요법으로서 루피나미드에 노출되었다. 루피나미드 치료군에서 가장 흔하게 보고된 치료 관련 이상반응 (10% 이상의 시험대상자에서 발생)은 상기도 감염 및 구토 (각 28.0%), 폐렴 및 졸림 (각 20.0%), 부비강염, 중이염, 설사, 기침 및 발열 (각 16.0%), 기관지염, 변비, 비충혈, 발진, 과민성 및 식욕 감소 (각 12.0%)였다. 이상반응의 빈도, 종류 및 중증도는 4세 이상의 어린이, 청소년 및 성인에서와 유사했다. 4세 미만 환자에서의 연령 특성은 시험 내 적은 환자 수로 인해 제한된 안전성 데이터베이스에서 확인되지 않았다.
3) 시판 후 경험
루피나미드를 복용하는 환자들에서 위장관계 증상이 있거나 없는 경우 모두 체중 감소가 보고되었다.
상호작용
1) 다른 약이 이 약에 영향을 미칠 가능성
① 다른 항간질약 : 카르바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 비가바트린 또는 프리미돈의 병용 투여에 의해 루피나미드의 농도가 감소할 수 있다.
② 발프로산을 투여받고 있는 환자에게 이 약을 투여할 경우, 루피나미드의 혈장 농도의 유의적인 증가가 나타날 수 있다. 체중이 적게 나가는 환자(30kg 미만)에서 가장 현저한 증가가 관찰되었다. 따라서, 발프로산 치료를 받고 있는 30kg 미만의 환자에게 이 약을 사용시 용량감소를 고려해야 한다.
③ 이 약을 투여하는 동안 다른 항간질약을 추가 또는 중단하거나 용량을 조절하는 경우, 이 약의 용량 조절이 필요할 수 있다.
④ 라모트리진, 토피라메이트 또는 벤조디아제핀을 병용 투여시 수반되는 루피나미드 농도의 유의적인 변화는 관찰되지 않았다.
2) 이 약이 다른 약제에 영향을 미칠 가능성
① 다른 항간질약 : 집단 약동학 모델을 사용하여 간질 환자에서 루피나미드와 다른 항간질약 간의 약동학적 상호작용을 평가하였다. 루피나미드는 카르바마제핀, 라모트리진, 페노바르비탈, 토피라메이트, 페니토인 또는 발프로산의 정상 상태 농도에 임상적으로 의미있는 영향을 나타내지는 않았다.
② 경구피임약 : 복합 경구 피임약(에티닐에스트라디올 35㎍과 노르에티스테론 1mg)과 루피나미드 800mg을 1일 2회 14일간 병용 투여시 평균적으로 에티닐에스트라디올의 AUC0-24의 경우 22%, 노르에티스테론의 AUC0-24의 경우 14%의 평균 감소가 나타났다. 다른 경구 피임약 또는 임플란트 피임약과의 연구는 수행되지 않았다. 호르몬 피임법을 사용하는 가임 여성은 추가적으로 안전하고 효과적인 피임법을 사용하도록 알려주어야 한다.
③ 사이토크롬 P450 효소 : 루피나미드는 가수분해되어 대사되고 사이토크롬 P450 효소에 의해서는 지각될 정도로 대사되지 않는다. 게다가, 루피나미드는 사이토크롬 P450 효소의 활성을 저해하지 않는다. 따라서, 루피나미드가 사이토크롬 P450계를 저해함으로써 매개되는 임상적으로 유의적인 상호작용은 나타날 가능성은 낮다. 루피나미드는 사이토크롬 P450 효소 중 CYP3A4를 유도하는 것으로 나타났고 따라서 이 효소에 의해 대사되는 약제의 혈장 농도를 감소시킬 수 있고 그 효과는 중등도 정도였다. 트리아졸람 제거율로서 평가한 평균 CYP3A 활성은 루피나미드 400mg을 1일 2회 11일 동안 투여 후에 55%까지 증가되었고, 트리아졸람의 노출도는 36% 감소하였다. 고용량의 루피나미드는 더 현저한 유도 작용을 나타낼 수 있다. 루피나미드가 다른 효소에 의해 대사되거나 P-당단백질과 같은 수송 단백질에 의해 전달되는 약제의 노출도 또한 감소시킬 수 있음을 배제할 수 없다.
④ CYP3A 효소계에 의해 대사되는 약제를 투여받는 환자는 이 약으로 치료를 시작하거나 중단시 또는 용량의 현저한 변화 후, 2주 동안은 주의깊게 관찰하도록 권장된다. 병용 투여 약물의 용량 조절이 고려되어야 할 수 있다. 루피나미드가 와파린과 디곡신과 같은 좁은 치료 영역을 가진 약제와 함께 사용시에도 이러한 권고를 고려해야 한다.
⑤ 건강한 피험자를 대상으로 한 특정 상호작용 시험에서 루피나미드 400mg을 1일 2회 투여시 CYP1A2의 기질인 올란자핀의 약동학에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
⑥ 루피나미드와 알코올의 상호작용에 대한 데이터는 없다.
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