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대상성 간질환(간경변을 포함)을 가진 성인 환자에서 다클라타스비르와 병용하여 유전자형 1b형 만성 C형 간염의 치료
용법용량
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다. [처방약어] 1. 권장 용량
유전자형 1b형의 만성C형 간염 치료를 위한 이 약의 권장용량은 식사 여부와 관계없이, 1일 2회 100mg을 다클라타스비르 60mg(1일 1회)와 병용하여 24주 동안 경구투여 한다.(표1)
표1. 이 약 100mg 1일 2회 병용에 대한 권장요법
a. 치료 경험이 없거나 다른 HCV 프로테아제 저해제 치료 경험이 없고 이전에 페그인터페론 알파 및 리바비린의 치료에 실패한 환자
신장애: 혈액 투석을 받고 있거나 경증 또는 중등증의 신장애(크레아티닌 클리어런스 30mL/min 이상)를 가진 대다수의 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 크레아티닌 클리어런스 30mL/min 미만이고 혈액 투석을 받지 않는 중증의 신장애 환자들에서 정상 신기능을 가진 사람들 대비 2배 이상의 AUC가 관찰되었으므로 신중히 투여한다.
(임상시험에서 SVR(바이러스학적 완치)은 치료 후 12주에 HCV RNA가 정량한계(25IU/mL) 미만인 것으로 정의되었다. 임상시험에서는 혈장 HCV-RNA를 검출한계는 10IU/mL이고 정량한계는 25IU/mL인 Roche의 COBAS® TaqMan®으로 측정하였다.)
2. 투여용량 변경 및 치료 일시 중지
이 약의 투여 용량 변경은 권장하지 않는다. 치료중지는 피해야 한다. 그러나, 이상 반응으로 인하여 병용하는 다른 약제 투여가 중지되어야 할 경우, 이 약 뿐만 아니라 다클라타스비르도 단일 요법으로 투여해서는 안 된다. 만일 치료 재개를 고려할 경우, 위험성과 유익성을 신중히 고려해야 한다. [‘3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 참조] 다클라타스비르+아수나프레비르 치료의 경우, 두 약제의 재 투여가 동시에 시작되어야 한다.
복용을 잊은 경우, 예정된 복용 시간으로부터 8시간 이내에 알게 되었다면 바로 복용하도록 한다. 그러나 예정된 복용 시간으로부터 8시간이 지난 후에 알게 되었다면 복용을 건너뛰고 그 다음 약을 적절한 시간에 복용한다. 3. 치료의 중단
치료 기간 중 C형 간염 바이러스 리보핵산(HCV RNA)수준을 주기적으로 모니터링 한다. 치료 중 부적절한 바이러스 반응을 나타내는 환자들은 지속적 바이러스 반응(SVR)에 도달할 가능성이 희박하며, 내성 관련 치환을 나타낼 수도 있다. 바이러스 돌파현상이 확인된(HCV RNA가 최저점에 비해 1 log10 IU/mL 초과 상승 또는 치료 중 HCV RNA 가 검출되지 않은 것(＜LLOQ)으로 확인된 이후에 ≥LLOQ으로 확인된 경우) 환자에 대하여 전체 HCV 치료 요법을 중단한다.
2) 이 약과 다클라타스비르를 병용투여 하는 경우, 해당 약물에 대한 금기사항이 병용요법에 대해서도 적용된다. 금기사항 목록은 각각 해당하는 약물의 허가사항을 참고한다.
3) 이 약은 중등도 또는 중증 간장애 (Child-Pugh B 또는 C, 7점 이상) 환자 및 비대상성 간질환 환자(비대상성 간경변 병력이 있는 환자 포함)에게는 금기이다.
4) 이 약은 아래에 해당하는 약물과는 병용 금기이다
● 청소율에 있어 사이토크롬 P450 효소 2D6 (CYP2D6)에 고의존성이며, 상승된 혈장 농도가 심각하거나 생명을 위협하는 부작용을 유발하는 약물 (좁은 치료역)
● 강하거나 중등도로 사이토크롬 P450 효소 3A (CYP3A)를 유도하여, 이 약의 노출량을 감소시켜 유효성 상실을 유발할 수 있는 약물.
● 강하거나 중등도로 사이토크롬 P450 효소 3A (CYP3A)를 억제하여, 이 약의 노출량을 증가시켜 독성을 증가시킬 수 있는 약물.
● 유기음이온전달단백질 (Organic Anion Transporting Polypeptide, OATP) 1B1 또는 2B1을 강하게 억제하여, 이 약의 간 농도를 낮춰 유효성 상실을 유발할 수 있는 약물.
금기 약물 목록의 일부를 아래의 표 1에 나열하였다. [‘6. 약물 상호작용’ 참조]
표 1. 이 약과 병용 금기인 약물
* 위 표는 CYP3A4를 강하게 유도하는 모든 약제의 종합적인 리스트가 아님
신중투여
1) 이 약과 다클라타스비르의 병용요법에서 기저의 HCV 유전자형 1b형 바이러스가 L31(F, I, M, V) 또는 Y93H 부위에서 NS5A 유전다형성을 보인 대상자에서 이 약의 유효성은 감소하였다. HCV 유전자형 1b형에 대한 임상 2/3상 시험에서 L31F/I/M/V 또는 Y93H 유전다형성이 없는 대상자에 대한 통합 SVR12 비율은 686/742(93%)인 반면 L31F/I/M/V 또는 Y93H 유전다형성을 가진 대상자에서는 48/119(40%)였다. 따라서 이 약과 다클라타스비르 병용요법시 투약 전 L31F/I/M/V 또는 Y93H의 NS5A 유전다형성 검사를 고려해야 한다.
2) 이 약은 단일요법으로 투여해서는 안 된다(‘효능효과’ 및 ‘용법용량’ 항 참조). 치료요법에 포함된 다른 약물에 대한 ‘사용상 주의사항’은 이 약과의 병용요법에도 동일하게 적용된다.
3) 간독성에 대한 잠재적 가능성
이 약을 포함하는 요법을 받는 환자에서, 간효소는 치료 초기 12주 동안 최소한 2주에 한 번씩 관찰하고 이후 치료완료까지 매 4주마다 관찰한다. ALT/AST 수준이 상승 경향을 나타낼 경우 더 자주 관찰해야 한다. 만약 치료 중에 정상 상한치(ULN)의 10배 이상 ALT 수준의 상승이 나타나는 경우, 치료를 즉시 중단하고 다시 재개해서는 안 된다. 이 약을 포함하는 요법의 임상 2상 및 3상 시험에서 ALT (Alanine Aminotransferase) 및 AST (Aspartate Aminotransferase) 상승이 관찰(몇몇 경우에서는 간기능 이상 동반)되었다. 이 약과 다클라타스비르를 병용한 임상시험에서 ALT 및 AST가 정상 상한치 (upper limit of normal; ULN)의 최소 5배 초과하여 상승한 빈도는 3% 에서 4%였으며, 빌리루빈 수치가 ULN의 최소 2.6배 상승한 빈도는 1% 였다(3. 이상반응 항 참조). 이 약과 다클라타스비르의 병용 임상시험에서, ALT/AST 상승은 치료 개시 후 13주의 발병 중간값(median time)을 보였으며 (범위: 4-24주) 대부분의 경우 치료를 계속하였음에도 정상 한계 이내로 회복되었다. 이러한 간효소의 상승은 또한 치료를 중단한 대상자에서도 가역적이었다. ALT, AST 및 혈중 빌리루빈 상승 등 간기능 수치 상승으로 인하여 이 약과 다클라타스비르 치료를 중단한 19명의 대상자 중, 16명이 지속적 바이러스 반응(Sustained Virological Response, SVR)에 도달하였다.
4) 잠재적으로 생명을 위협하는 이상반응, 심각한 약물 상호작용 또는 바이러스 반응의 소실 등의 이유로 이 약과 병용 금기인 의약품에 관하여는 ‘1. 다음 환자에는 투여하지 말 것’항을 참고한다. 이미 확립되었거나 기타 잠재적인 중대한 약물간 상호작용에 관해서는 ‘5. 약물 상호작용’을 참고한다. 치료 요법의 다른 약물에 대한 약물 상호작용 정보는 각 허가사항을 참고한다. 이 중 가장 보수적인 권장사항을 따라야 한다.
5) 재치료
이 약은 이전에 이 약 또는 다른 HCV NS3/4A 프로테아제 저해제 치료를 실패한 환자에서는 연구되지 않았다.
이상반응
간 효소 상승 및 간기능 이상으로 인한 이상반응은 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’의 ‘2) 간독성에 대한 잠재적 가능성’항목을 참조한다.
다클라타스비르와 관련된 이상반응에 대해서는 해당 약물의 허가사항을 참고한다.
임상시험이 매우 다양한 환경에서 수행되었기 때문에, 임상시험에서 관찰된 약물의 이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서의 이상반응 발생률과 직접 비교가 어려우며, 또한 실제 상황에서의 이상반응 발생률을 반영하지 않을 수도 있다.
1) 이 약과 다클라다스비르와의 병용
4 건의 공개 라벨 임상시험(HALLMARK DUAL [AI447028], HALLMARK NIPPON [AI447026], AI447017, AI447011)에서 918명의 만성 C형 간염 대상자에서 이 약 100mg 1일 2회와 다클라타스비르와 병용 투여 시의 안전성을 평가하였다. 시험에서의 치료기간 중앙값은 24주였다. 가장 빈번한 이상반응은 (빈도 10% 이상) 두통(15%) 과 피로(12%) 였다. 대부분의 이상반응의 중증도는 경도에서 중등도였다. 대상자의 6%가 중대한 이상반응(Serious Adverse Events, SAE)을 경험하였다. 대상자 중 3%는 이상반응으로 인하여 시험 참여를 중지하였다; 시험 참여 중단을 야기한 가장 빈번한 이상반응은 ALT 및 AST의 상승이었다. HALLMARK DUAL 시험에서 최초 12주 간의 치료기간 동안 보고된 이상반응의 발생률은, 기존에 치료 경험이 없는 환자들에게 위약을 투여한 군과 이 약과 다클라타스비르를 병용한 군에서 서로 유사하였다.
이 약과 다클라타스비르를 병용투여한 임상시험에서 최소한 치료와 관련 가능성이 있는 것(possibly related)으로 판단되었으며, 발생 빈도가 5% 이상이었던 이상반응들을 표2에 나타내었다.
표 2. 이 약을 다클라타스비르와 병용한 임상시험에서 5% 이상의 대상자에게서 보고된 이상반응
a 임상시험자의 판단으로 최소한 시험 약물과 관련 가능성이 있는 것(possibly related)으로 판단되었으며 5% 이상의 대상자에서 발생한 이상반응. 임상시험 HALLMARK DUAL, HALLMARK NIPPON, AI447017, AI447011에서의 통합자료.
이 외 발생한 이상반응: 이 약과 다클라타스비르의 병용요법에 대한 임상시험에서 관찰된 추가적인 이상반응들 중 5% 미만의 대상자들에게서 발생한 것으로는 호산구증가증, 발열, AST 증가가 있었다. 이러한 반응들은 임상적으로 중대하거나 또는 치료요법과의 잠재적인 인과관계가 있었다.
또한 다형 홍반이 나타날 수 있으므로 신중하게 관찰하고 이상이 인정되는 경우, 이 약의 투여 중단과 같은 적절한 조치를 한다.(빈도는 모름)
2) 실험실 검사 소견
HCV 감염 환자들을 대상으로 이 약을 병용투여 시 관찰된 3-4등급 실험실 검사 이상 소견을 선별하여 표 3에 나타내었다.
표 3. 이 약을 다클라타스비르와 병용시 3-4등급 실험실 검사 이상
a 실험실 검사 결과는 Division of AIDS (DAIDS) Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events, Version 1.0을 이용하여 등급을 나눴다.
b 임상시험 HALLMARK DUAL, HALLMARK NIPPON, AI447017, AI447011로부터의 통합자료.
3) 시판 후 사용 경험
① 혈소판감소증(빈도는 모름): 혈소판감소증이 나타날 수 있으므로 정기적인 실험실 검사를 통해 신중하게 관찰한다. 만약 이상이 관찰되면, 이 약의 투여 중단과 같은 적절한 조치를 한다.
상호작용
1) 잠재적으로 이 약에 영향을 줄 수 있는 다른 약물
이 약의 소실에는 CYP3A가 관여한다. 따라서, 중등도 또는 강한 CYP3A 유도제는 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 수 있으며, 중등도 또는 강한 CYP3A4 억제제는 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. [1. 다음 환자에는 투여하지 말 것’과 표5를 참조] 유기음이온전달단백질(Organic Anion Transporting Polypeptide, OATP) 1B1 및 2B1은 이 약의 간 분포에 관여한다. 따라서, OATP-중개 수송의 강한 억제제는 이 약의 혈장 농도를 올릴 수 있으며, 간에서의 분포를 줄이기 때문에 그 치료 효과를 감소시킬 수 있다. ('1. 다음 환자에는 투여하지 말 것' 참조) 이 약은 또한 P-당단백질 (P-glycoprotein, P-gp) 전달체의 기질이지만, P-gp의 활성만을 변경시키는 (동시에 CYP3A에 영향을 주지 않는) 약제와의 병용 투여는 이 약의 노출량에 임상적으로 의미 있는 영향이 있을 것으로 보이지 않는다.
2) 이 약이 다른 약에 영향을 줄 잠재적인 가능성
이 약은 CYP2D6의 중등도 억제제이고 [‘1. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 참조], OATP 1B1/1B3/2B1 및 P-gp–중개 수송의 약한 억제제이며, CYP3A의 약한 유도제이다. 이 약을 이러한 효소의 기질이나 수송체와 함께 투여할 경우 치료 성과와 이상반응에 대해 면밀한 임상 모니터링을 실시하는 등 주의를 기울여야 한다.
3) 확인된 / 잠재적인 중대한 약물 상호작용
치료요법의 다른 약물의 약물 상호작용에 관한 정보는 해당 약물의 허가사항을 확인한다. 이중 가장 보수적인 권장사항을 따라야 한다. 이 약과 다른 약물 간의 확인된 / 잠재적인 중대한 약물 상호작용에 관한 임상적인 권장사항을 표5에 수록하였다. 임상적으로 연관된 농도 증가는 “↑”, 임상적으로 연관된 농도 감소는 “↓”로 표시하였다.
표 5. 확인된 / 기타 잠재적인 중대한 약물 상호작용
a. 화살표의 방향은 (↑ = 증가, ↓ = 감소) 약동학 파라메터의 변화 방향을 의미함
b. 이 상호작용은 연구된 바 있다.
4) 기타 약물
약물 상호작용 시험 결과에 따르면, 이 약을 다클라타스비르, 에스시탈로프람, 메타돈, 페그인터페론 알파, 리바비린, 세트랄린, 카페인 및 기타 CYP1A2의 기질, 로잘탄 등의 CYP2C9 기질, 오메프라졸 등의 CYP2C19 기질과 병용투여할 때에는 용량 조절이 필요하지 않다.
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