| 이상반응 |
이 약의 안전성을 평가하기 위해 약동학 및 약력학 평가를 위한 2개의 1상 임상시험 및 용량결정을 위한 1개의 2상 임상시험이 실시되었고, 3상 임상시험에서는 16주에서 52주까지의 3개의 단독요법 임상시험과 6개의 병용요법 임상시험(각 메트포르민, 치아졸리딘디온(피오글리타존), 설포닐우레아, 알파-글루코시다제 저해제, DPP-4 저해제, 메글리티니드(나테글리니드)), 1개의 3제 병용요법 임상시험 (메트포르민과 시타글립틴) 및 신장애 특수환자를 대상으로 한 임상시험이 실시되었다.
실험실적 검사치 이상을 포함한 약물이상반응이 임상시험에서 이 약으로 치료받은 총 1743명의 환자 중 558명 (32.0%)에서 발생되었다. 흔하게 발생된 약물이상반응은 빈뇨증 146명 (8.4%), 갈증 71명 (4.1%), 변비 53명 (3.0%), 요중 β2 마이크로글로불린 증가 41명 (2.4%), 체중감소 40명 (2.3%)이었다.
1) 중대한 약물이상반응
(1) 저혈당 증상: 이 약을 다른 혈당강하제와 병용투여한 후 저혈당 증상이 발생될 수 있다 (특히, 설포닐우레아와 속효성 인슐린 분비촉진제). 또한, 다른 혈당강하제와 병용 투여하지 않은 경우에도 저혈당 증상이 보고되었다. 저혈당 증상이 관찰된 경우, 탄수화물이 함유된 음식 섭취와 같은 적절한 처치를 해야 한다.
(2) 신우신염(0.1%) 및 패혈증(빈도 불명): 패혈증(패혈성쇼크 포함)을 야기 시킬 수 있는 신우신염이 발생할 수 있다. 환자의 상태를 면밀하게 관찰해야 하며, 치료 도중 어떠한 이상 소견이라도 관찰되는 경우, 이 약의 투여를 중단하고 적절한 처치를 해야 한다.[4. 일반적주의 1)항 참조]
(3) 탈수(빈도 불명): 탈수가 일어날 수 있기 때문에, 환자에게 적절한 수분 공급에 대하여 지도해야 하며, 환자의 상태를 면밀하게 관찰해야 한다. 갈증, 다뇨, 빈뇨증, 혈압 저하 등을 포함하는 임상적인 증상에 의해 탈수가 의심될 경우 약물 투여 중단 및 체액 보충과 같은 적절한 처치가 이루어져야 한다. 탈수에 따른 뇌경색을 포함하는 혈전증 및 색전증 등이 보고되었기 때문에 주의를 기울여야 한다. [4. 일반적주의 2)항 및 8. 고령자에 대한 투여 항 참조]
(4) 케토산증(빈도 불명): 케토산증(당뇨병케톤산증 포함)이 발생할 수 있다. 환자의 상태를 면밀하게 관찰해야 하며, 치료 도중 어떠한 이상 소견이라도 관찰되는 경우, 이 약의 투여를 중단하고 적절한 처치를 해야 한다.[4. 일반적주의 3)항 참조]
(5) 아나필락시스반응, 아나필락시스성쇼크 (각각 빈도 불명)
2) 기타 약물이상반응
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≥5% |
1%-<5% |
0.2%-<1% |
빈도 불명 |
| 혈액 및 림프계 |
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빈혈 |
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| 안과계 |
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당뇨병성망막병증 |
눈꺼풀부종 |
| 소화기계 |
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변비 |
설사, 위염, 위식도역류질환, 상복부통, 복부팽만 |
오심, 구토 |
| 전신이상 및 투여부위 상태 |
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갈증, 체중감소 |
배고픔, 권태 |
무력증, 얼굴부종 |
| 간담도계 |
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간기능 이상 |
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| 감염 |
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방광염, 외음부질칸디다증 |
비인두염 |
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| 신경계 |
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당뇨병성신경병증, 어지러움, 체위성 어지럼증, 두통, 감각저하 |
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| 신장 및 비뇨기계 |
빈뇨증 |
다뇨 |
요관결석, 야간뇨, 신석증 |
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| 생식기계 및 유방이상 |
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생식기소양증 |
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| 호흡기계, 흉부 및 종격동 이상 |
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상기도감염 |
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| 피부 및 피하조직계* |
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습진, 발진, 두드러기 |
가려움증 |
| 근골격 및 결합조직계 |
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등통증, 근육통 |
| 혈관계 |
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고혈압 |
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| 임상실험실검사이상 |
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요중 β2 마이크로글로불린 증가 |
요중 β-N-아세틸-D -글루코사미니다제 증가, 요잠혈검사 양성, 요중 단백/크레아티닌 비율 증가, 요중 케톤체 존재, 혈중 케톤체 증가, 요중 α1 마이크로글로불린 증가 |
|
* 이러한 약물이상반응은 치료의 초기 단계에서 비교적 자주 발생하기 때문에, 이 약 투여 후 환자의 상태를 면밀하게 관찰해야 한다. 이러한 증상이 관찰되는 경우, 이 약의 투여를 중단하고 필요에 따라 피부과 전문의와 상의하여 적절한 처치를 해야 한다.
3) 특정 이상반응에 대한 설명
⑴ 저혈당: 단독투여 및 병용투여 시의 저혈당 이상반응 발생률은 다음과 같다
㈎ 단독투여
-3상 이중맹검 비교임상시험: 저혈당 이상반응 발생률은 이 약 50mg 및 위약에서 각각 1.6%(1/64명) 및 0%(0/67명) 이었다.
-장기 임상시험(52주): 저혈당 이상반응 발생률은 1.6%(3/182명) 이었다.
㈏ 병용투여 (메트포르민, 피오글리타존 및 설포닐우레아와의 병용투여)
-이중맹검 비교임상시험: 저혈당 이상반응 발생률은 이 약 50mg과 위약에서 메트포르민 병용투여 시 각 각 0%(0/112명) 및 0%(0/56명), 피오클리타존 병용투여 시 각 각 1.0%(1/97명) 및 0%(0/54명), 설포닐우레아 병용투여 시 각각 1.2%(2/166명) 및 1.3%(1/76명) 이었다.
-장기임상시험(52주): 저혈당 이상반응 발생률은 이 약 50mg과 위약에서 메트포르민, 피오글리타존 및 설포닐우레아와의 병용투여 시 각각 0%(0/112명), 1.0%(1/97명) 및 4.2%(7/166명) 이었다.
㈐ 3제 병용투여 (메트포르민과 시타글립틴의 병용투여)
-저혈당 이상반응 발생률은 이 약 50mg과 위약에서 3제 병용투여 시 각각 0%(0/74명) 및 1.47%(1/68명) 이었다.
⑵ 요로감염: 일본 2상 및 3상 전체 비교임상시험 및 3제 병용투여 임상시험 (메트포르민과 시타글립틴의 병용투여)에서 요로감염 이상반응 발생률은 위약군에서 2.5%(11/436명)이었고, 이 약 50mg군에서 1.9%(13/702명)이었다. 발생률은 위약군보다 이 약 50mg군에서 보다 낮았다. 하지만, 이 약과 유사한 기전의 약물에서 요로감염 이상반응 발생률은 위약을 복용하는 환자보다 더 증가한다는 보고가 있다. 또한, 일본 2상 및 3상 임상시험 및 3제 병용투여 임상시험 (메트포르민과 시타글립틴의 병용투여)의 이 약 모든 용량 그룹에서 1698명 중 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 중증 신우신염은 2명의 환자에서 발생하였다 (0.1%).
⑶ 생식기 감염: 일본 2상 및 3상 전체 비교임상시험 및 3제 병용투여 임상시험 (메트포르민과 시타글립틴의 병용투여)에서 생식기 감염 이상반응 발생률은 위약군에서 0.7%(3/436명)이었고, 이 약 50mg군에서 1.9%(13/702명)이었다. 발생률은 위약군보다 이 약 50mg군에서 보다 높았다.
⑷ 체액량 감소와 관련된 이상반응: 일본 임상시험에서 이 약 투여 중 헤마토크리트와 혈중 요소질소가 미세하게 증가하였다. 또한, 일본 2상 및 3상 전체 비교임상시험 및 3제 병용투여 임상시험 (메트포르민과 시타글립틴의 병용투여)에서 발생한 체액량 감소와 관련된 이상반응은 갈증, 혈압감소, 혈액요소증가, 요박출량감소, 탈수, 실신직전상태, 실신, 저혈압 및 기립성저혈압이었다. 체액량 감소와 관련된 이상반응 발생률은 위약군에서 1.4%(6/436명)이었고, 이 약 50mg군에서 4.1%(29/702명)이었다. 발생률은 위약군보다 이 약 50mg군에서 보다 높았다.
(5) 배뇨증가: 일본 2상 및 3상 전체 비교임상시험 및 3제 병용투여 임상시험 (메트포르민과 시타글립틴의 병용투여)에서 배뇨증가(다뇨, 빈뇨 등)와 관련된 이상반응 발생률은 위약군에서 2.3%(10/436명)이었고, 이 약 50mg군에서 7.7%(54/702명)이었다. 발생률은 위약군 보다 이 약 50mg군에서 높았다.
4) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,182명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 6.47%(206/3,182명, 총 258건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| 발현 빈도 |
기관계 명 |
인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 1.70%(54/3,182명, 65건) |
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.47%(15/3,182명, 15건) |
| 때때로 (0.1~5% 미만) |
대사 및 영양 질환 |
고혈당증 |
고혈당증 |
| 드물게 (0.01~0.1%미만) |
전신적 질환 |
상세불명의 탈장, 가슴통증, 무력증, 상태악화 |
|
| 호흡기계 질환 |
폐렴, 상기도감염, 폐질환, 호흡곤란 |
|
| 근육·골격계 장애 |
골절, 어깨회선근증후군 |
|
| 대사 및 영양 질환 |
당뇨합병증, 저칼륨혈증, 탈수 |
탈수 |
| 신생물 |
갑상샘종, 악성남성생식기신생물, 악성자궁내막신생물 |
|
| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 |
협심증, 대동맥협착 |
|
| 일반적 심혈관 질환 |
심장질환, 심부전 |
|
| 간 및 담도계 질환 |
간염 |
간염 |
| 내분비 질환 |
갑상선기능저하증, 부신기능부전 |
|
| 시각장애 |
각막궤양, 일과성흑암시 |
|
| 심장 박동 장애 |
각차단, 두근거림 |
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| 중추 및 말초신경계 장애 |
뇌간장애, 신경병증 |
|
| 위장관계 장애 |
위궤양, 흑색변 |
|
| 기타 용어 |
바이러스후피로증후군 |
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| 비뇨기계 질환 |
요실금 |
|
| 정신질환 |
발기부전 |
발기부전 |
| 피부와 부속기관 장애 |
급성 두드러기 |
급성 두드러기 |
| 혈관 질환 |
말초허혈 |
|
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| 발현 빈도 |
기관계 명 |
인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 4.18%(133/3,182명, 160건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 1.54%(49/3,182명, 51건) |
| 때때로 (0.1~5% 미만) |
대사 및 영양 질환 |
고혈당증, 고지혈증 |
고혈당증 |
| 위장관계 장애 |
복통, 구강건조 |
복통 |
| 전신적 질환 |
가슴통증 |
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| 생식기능 장애(여성) |
질염 |
질염 |
| 정신질환 |
불면증 |
|
| 드물게 (0.01~0.1%미만) |
호흡기계 질환 |
부비동염, 코피, 폐렴, 기침, 비염, 폐질환, 호흡곤란, 후두부종 |
|
| 전신적 질환 |
상세불명의탈장, 다리통증, 말초부종, 부종, 상태악화, 피로 |
가슴통증, 다리통증, 말초부종, 부종 |
| 중추 및 말초신경계 장애 |
감각이상, 신경병증, 근육긴장저하, 뇌간장애, 인지장애, 진전 |
감각이상, 근육긴장저하 |
| 근육-골격계 장애 |
골절, 골격통, 근육골격통증, 어깨회선근증후군 |
골격통 |
| 위장관계 장애 |
소화불량, 위궤양, 위창자내공기참, 입술염, 충치, 흑색변 |
구강건조, 소화불량, 위창자내공기참, 입술염 |
| 피부와 부속기관 장애 |
탈모, 땀증가, 종기증, 지루, 진균피부염, 홍반성발진 |
땀증가, 진균피부염, 탈모, 홍반성발진 |
| 시각장애 |
각막궤양, 복시, 시각이상, 안검염, 일과성흑암시 |
|
| 간 및 담도계 질환 |
간염, SGPT증가, SGOT증가, 지방간 |
SGPT증가, 간염, SGOT증가 |
| 대사 및 영양 질환 |
비타민D결핍, 상세불명의지질대사장애, 저칼륨혈증, 통풍 |
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| 정신질환 |
발기부전, 기억상실증, 식욕부진 |
기억상실증, 발기부전 |
| 혈소판, 출혈, 응고 장애 |
알레르기성자색반증, 잇몸출혈, 자색반, 프로트롬빈감소 |
|
| 내분비 질환 |
갑상샘종, 갑상선기능저하증, 부신기능부전 |
|
| 비뇨기계 질환 |
긴박뇨, 소변이상, 요실금 |
소변이상 |
| 생식기능 장애(여성) |
여성회음부통증, 음문염, 자궁염증 |
여성회음부통증, 음문염 |
| 신생물 |
갑상샘종, 악성남성생식기신생물, 악성자궁내막신생물 |
|
| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 |
협심증, 대동맥협착 |
|
| 심장 박동 장애 |
두근거림, 각차단 |
두근거림 |
| 일반적 심혈관 질환 |
심장질환, 심부전 |
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| 방어기전 장애 |
대상포진, 부스럼 |
대상포진 |
| 혈관 질환 |
말초허혈, 정맥류 |
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| 기타 용어 |
바이러스후피로증후군 |
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| 청력 및 전정기관 장애 |
상세불명의귀질환 |
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| 콜라겐 장애 |
류마티스성관절염악화 |
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| 상호작용 |
1) 약력학적 상호작용
(1) 이뇨제 : 이프라글리플로진은 티아지드와 루프계 이뇨제의 이뇨 효과를 증가시킬 수 있으며, 탈수 및 저혈압의 위험을 증가시킬 수 있다.
(2) 인슐린 및 인슐린 분비 촉진제 : 인슐린 및 설포닐우레아와 같은 인슐린 분비 촉진제는 저혈당을 일으킬 수 있다. 따라서, 이프라글리플로진과 병용시 저혈당의 위험을 줄이기 위해, 인슐린 또는 인슐린 분비 촉진제의 용량을 줄여야 할 수 있다.
(3) 다른 경구용 당뇨병 약물과 같이, 이프라글리플로진의 혈당 강하 작용은 β-차단제, 살리실산제, 모노아민산화효소 억제제, 피브레이트 등의 혈당 강하 작용을 증가시키는 약제에 의해 더욱 증가할 수 있으므로 혈당치와 환자상태를 충분히 관찰하면서 투여한다.
(4) 다른 경구용 당뇨병 약물과 같이, 이프라글리플로진의 혈당 강하 작용은 아드레날린, 부신피질호르몬, 갑상선호르몬 등의 혈당 강하 작용을 감소시키는 약제에 의해 감소할 수 있으므로 혈당치와 환자상태를 충분히 관찰하면서 투여한다.
2) 약동학적 상호작용
이 약은 주로 UDP-글루크론산전이효소 2B7(UGT2B7) 효소를 통한 글루크론산화 과정을 거쳐 대사된다. 실험실적(in-vitro) 연구에서, 이프라글리플로진은 CYP 동종효소 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP4A11) 및 UGT 동종효소 (UGTA1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7)를 억제하지 않거나 또는 매우 약하게 억제하이었고, CYP1A2 및 CYP3A4에 대해서는 유도 효과를 거의 나타내지 않았다. 따라서, 이프라글리플로진은 이러한 효소들에 의해 대사되는 약물들과의 병용투여에서 이들 약물의 대사적 배설을 변화시킬 것으로 예상되지 않는다.
(1) 이프라글리플로진에 대한 다른 의약품의 영향
건강한 피험자를 대상으로 실시한 상호작용 연구 결과, 이프라글리플로진의 약동학은 미글리톨, 피오글리타존, 시타글립틴, 글리메피리드 또는 미티글리나이드에 의해 변하지 않았다.
(2) 기타 의약품에 대한 이프라글리플로진의 영향
(가) 건강한 피험자를 대상으로 실시한 상호작용 연구 결과, 이프라글리플로진은 피오글리타존, 시타글립틴 또는 글리메피리드의 약동학을 변화시키지 않았다.
(나) 제2형 당뇨병 환자에게 14일 동안 메트포르민 (850, 1000 또는 1500mg) 1일 2회와 이 약 300mg 1일 1회를 다회 병용투여 시, 메트포르민 단독투여와 비교하여 메트포르민과 이 약 병용투여 시 메트포르민 Cmax및 AUC10h에 대한 기하평균비 (90% CI)는 각각 1.11 (1.03 ~ 1.19) 및 1.18 (1.08 ~ 1.28)이었다. 하지만, 메트포르민의 노출량에 대한 변화는 이 약의 용량 조절을 필요로 하지 않는 것으로 예상된다.
(다) 건강한 남성 피험자에게 이 약 100mg과 미글리톨 75mg을 단회 병용투여 시, 미글리톨 단독투여와 비교하여 미글리톨과 이 약 병용투여 시 미글리톨 Cmax및 AUCinf에 대한 기하평균비 (90% CI)은 각각 0.761 (0.672 ~ 0.861) 및 0.796 (0.719 ~ 0.881)이었다. 하지만, 미글리톨의 노출량에 대한 변화는 이 약의 용량 조절을 필요로 하지 않는 것으로 예상된다.
(라) 건강한 남성 피험자에게 이 약 100mg을 다회 투여하면서 미티글리나이드 10mg을 병용투여 시, 미티글리나이드 단독투여와 비교하여 미티글리나이드와 이 약 병용투여 시 미티글리나이드 Cmax및 AUCinf에 대한 기하평균비 (90% CI)는 각각 0.871 (0.769 ~ 0.986) 및 1.011 (0.994 ~ 1.029)이었다. 하지만, 미티글리나이드의 노출량에 대한 변화는 이 약의 용량 조절을 필요로 하지 않는 것으로 예상된다.
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전문/일반
