| 이상반응 |
성인을 대상으로 한 임상시험에서, 가장 흔하게(10% 이상) 나타난 이상반응은 오심, 구토, 변비, 두통, 어지러움, 정좌불능증, 불안, 불면증, 안절부절이었습니다. 소아를 대상으로 한 임상시험 중, 가장 흔하게(10% 이상) 나타난 이상반응은 추체외로장애, 두통, 오심 구토, 졸림, 피로, 식욕증가, 불면증, 비인두염, 체중증가이었습니다. 조현병, 양극성 장애, 파킨슨증, 알코올중독, 주요우울장애 및 알츠하이머 형태의 치매에 대한 반복투여시험에 참여한 13,543명의 환자를 대상으로 이 약의 안전성을 평가했습니다. 이들 환자에서 본제에 노출된 기간은 약 7,619 patient-years이었습니다. 총 3,390명의 환자가 180일 이상, 이 중 1,933명은 1년 이상 이 약을 복용했습니다.
소아(6-17세) 환자 920명을 대상으로 한 조현병, 양극성장애 조증, 자폐장애에 대한 반복투여 시험에서, 환자가 본제에 노출된 기간은 약 517 patient-years이었고, 총 465 명의 소아환자가 180일 이상, 117명은 1년 이상 이 약을 복용했습니다.
그 외, 일본에서 소아 (6~17세) 자폐장애 환자 대상으로 실시한 이중맹검, 위약대조 임상시험에서 아리피프라졸군 47명에게 이 약을 56일간 투여하였습니다.
이 약 투여 조건과 기간은(단독요법과 보조요법, 각 분류간 겹침) 이중 맹검, 대조 임상 및 비대조 공개 임상, 입원환자 및 외래환자 대상, 고정용량 및 용량조절 임상, 단기간 및 장기간 임상시험이었습니다.
약물 투여 중 발생한 이상반응은 신체검사, 활력징후, 체중, 실험실 분석 및 ECG의 결과 뿐 아니라 자발적으로 보고된 이상반응을 수집하여 얻었습니다. 이상반응은 임상시험담당의사가 자신이 선택한 용어를 사용하여 기록하였습니다. 다음의 표에서는 이상반응을 경험한 환자의 비율을 의미 있게 추정하기 위해, MedDRA 사전 용어를 사용하여 보고된 이상반응을 더 소수의 표준화된 이상반응 분류로 분류하였습니다.
표시된 이상반응의 발생빈도는 투여 후 발생한(treatment-emergent), 해당분류의 이상반응을 1번 이상 경험한 환자의 비율에 해당합니다. 투여 이전 평가한 후, 치료기간 동안 처음으로 발생했거나 악화된 반응을 투여 이후 발생한(treatment-emergent) 이상반응으로 간주했습니다. 시험자에 의해 인과관계 평가가 수행된 것은 아니었습니다. 즉, 정해진 기준에 해당되는 모든 이상반응 들이 시험자의 인과관계 평가 여부에 관계없이 포함되었습니다.
본 기재란은 전반적인 이상반응을 기술하고 있습니다. 여기에 기술된 이상반응들은 종합적으로 분석된 이상반응 정보에 따라, 이 약과의 합리적인 상관관계가 있을 수 있다고 사료되는 것들입니다. 개별 사례에 대한 이 약과의 인과적 상관성은 확립될 수 없습니다.
1) 임상시험에서 발생한 이상반응
(1) 성인 조현병 환자
다음의 소견은 아리피프라졸을 1일 2～30mg의 용량범위에서 투여한 5건의 위약대조 임상시험(4건의 4주 및 1건의 6주 임상시험)을 종합하여 근거로 한 것입니다.
투약 중지를 일으킨 이상반응
전체적으로, 아리피프라졸 투여군(7%)과 위약 투여군(9%)의 환자들 간에 이상반응으로 인해 투약을 중지한 빈도에는 차이가 없었습니다. 투약중지로 이어진 이상반응의 종류는 두 시험군 간에 유사했습니다.
흔하게 발생한 이상반응
조현병 환자에서 5% 이상이고, 위약군보다 두배 이상 발생한 유일한 이상반응은 정좌불능증이었습니다(아리피프라졸 8%, 위약 4%).
(2) 성인 양극성 조증 환자- 단독요법
다음의 소견은 아리피프라졸을 1일 15 또는 30mg 용량으로 투여하여 3주간의 위약대조 양극성 장애 임상시험을 근거로 한 것입니다.
투약 중지를 일으킨 이상반응
전체적으로, 양극성 조증 환자에서 아리피프라졸 투여군(11%)과 위약 투여군(9%)의 환자들 간에 이상반응으로 인해 투약을 중지한 빈도에는 차이가 없었습니다. 투약중지로 이어진 이상반응의 종류는 두 시험군 간에 유사했습니다.
흔하게 발생한 이상반응
표 2는 양극성 장애 성인 환자를 대상으로 아리피프라졸을 투여시 5% 이상, 위약군보다 아리피프라졸군에서 2배 이상 발생한 이상반응을 나타내었습니다.
표 2. 양극성 조증 성인환자를 대상으로 한 단기, 위약대조 임상시험에서 흔하게 발생한 이상반응
| 이상반응을 보고한 환자의 백분율 |
| 이상반응 |
아리피프라졸 (N=917) |
위약 (N=753) |
| 정좌불능증 |
13 |
4 |
| 진정 |
8 |
3 |
| 떨림 |
6 |
3 |
| 안절부절 |
6 |
3 |
| 추체외로장애 |
5 |
2 |
(3) 성인 양극성 조증 환자 - 보조요법
다음의 결과는 성인 양극성 장애 환자에 대하여 아리피프라졸을 보조요법으로 1일 15 mg 또는 30 mg 투여한 위약대조 임상시험을 근거로 한 것입니다.
투약 중지를 일으킨 이상반응
단독요법으로 리튬이나 발프로산에 이미 내성이 있는 환자에 대한 임상시험에서, 이상반응에 의한 투약 중지 비율은 위약을 투여한 환자는 6%, 보조요법으로 아리피프라졸을 투여한 환자는 12% 이었습니다. 아리피프라졸 보조요법 투여군과 위약 투여군 간의 비교에서 투약 중지와 연관되어 가장 흔하게 발생한 이상반응은 정좌불능증(각각 5%, 1%)과 떨림(각각 2%, 1%) 이었습니다.
흔하게 발생한 이상반응
리튬이나 발프로산의 보조요법으로 아리피프라졸을 투여한 양극성 조증 환자와 연관되어 흔하게 (5% 이상, 위약군보다 아리피프라졸군에서 2배 이상) 발생한 이상반응은 정좌불능증, 불면증, 추체외로장애 이었습니다.
(4) 성인 주요우울장애 환자 - 부가요법
다음의 소견은 아리피프라졸 1일 2～20 mg의 용량에서 투여된 2건의 위약대조 임상시험을 종합하여, 근거로 한 것입니다.
투약중지를 일으킨 이상반응
투약 중지로 이어진 이상반응은 아리피프라졸 부가요법군에서 6%, 위약군 2%에서 발생하였습니다.
흔하게 발생한 이상반응
주요우울장애에서 흔하게(5% 이상, 위약군보다 아리피프라졸군에서 2배 이상) 발생한 이상반응은 정좌불능증, 안절부절, 불면증, 변비, 피로, 시야흐림이 있었습니다.
(5) 성인에서 덜 흔하게 발생한 이상반응
가. 조현병, 양극성 조증 단독요법
표 3은 급성 치료기간(조현병 6주까지, 양극성장애 3주까지)동안 발생한 이상반응의 발생률을 모아 반올림하여 나타내었습니다. 여기에는 1일 2mg 이상의 아리피프라졸을 투여한 환자들의 2% 이상에서 발생한 이상반응과 위약투여환자에 비해 아리피프라졸의 투여환자에서 더 많이 발생한 이상반응의 발생률을 나타내었습니다.
표 3. 단기간 위약대조임상시험에서 발생한 이상반응
| 이상반응을 보고한 환자의 백분율a |
| 기관계 - 이상반응 |
아리피프라졸 (N = 1,843) |
위약 (N = 1,166) |
| 눈 |
시야흐림 |
3 |
1 |
| 위장관계 |
오심 |
15 |
11 |
| 구토 |
11 |
6 |
| 변비 |
11 |
7 |
| 소화불량 |
9 |
7 |
| 구강건조 |
5 |
4 |
| 복부불쾌감 |
3 |
2 |
| 위불편감 |
3 |
2 |
| 치통 |
4 |
3 |
| 전신 |
피로 |
6 |
4 |
| 통증 |
3 |
2 |
| 근골격계 |
사지통증 |
4 |
2 |
| 근육골격경직 |
4 |
3 |
| 근육통 |
2 |
1 |
| 1 |
| 2 |
| 근육연축 |
| 신경계 |
두통 |
27 |
23 |
| 어지러움 |
10 |
7 |
| 정좌불능증 |
10 |
4 |
| 진정 |
7 |
4 |
| 추체외로장애 |
5 |
3 |
| 떨림 |
5 |
3 |
| 졸림 |
5 |
3 |
| 정신계 |
초조 |
19 |
17 |
| 불면증 |
18 |
13 |
| 불안 |
17 |
13 |
| 안절부절 |
5 |
3 |
| 흉부호흡기계 |
인후통 |
3 |
2 |
| 기침 |
3 |
2 |
a 아리피프라졸 투여 환자의 2% 이상에서 보고된 이상반응(단, 위약과 동등하게 또는 덜 발생한 이상반응은 제외)
· 투여군의 소그룹별 평가에서 나이, 성별, 인종과 관련하여 이상반응의 발생률이 다르다는 명확한 증거가 드러나지 않았습니다.
나. 양극성 조증 보조요법
덜 흔하게 발생한 이상반응
· 표 4는 급성 치료기간(6주까지)동안 발생한 이상반응의 발생률을 모아 반올림 하여 나타내었습니다. 다음의 표는 부가요법으로 아리피프라졸(1일 15 또는 30 mg 용량)과 리튬 또는 발프로산을 투여한 환자의 2% 이상에서 발생한 이상반응과 위약에 리튬이나 발프로산을 투여한 환자에 비해 아리피프라졸의 투여 환자에서 더 많이 발생한 이상반응의 발생률을 포함합니다.
표 4. 양극성 장애 환자의 단기간, 위약대조, 아리피프라졸 보조요법 임상시험에서 발생한 이상반응
| 이상반응을 보고한 환자의 백분율a |
| 기관계 - 이상반응 |
아리피프라졸 + 리튬 또는 발프로산 (n=253) |
위약 + 리튬 또는 발프로산 (n=130) |
| 위장관계 |
오심 |
8 |
5 |
| 구토 |
4 |
0 |
| 침과다분비 |
4 |
2 |
| 구강건조 |
2 |
1 |
| 감염 |
비인두염 |
3 |
2 |
| 검사 |
체중 증가 |
2 |
1 |
| 신경계 |
정좌불능증 |
19 |
5 |
| 떨림 |
9 |
6 |
| 추체외로 장애 |
5 |
1 |
| 어지러움 |
4 |
1 |
| 진정 |
4 |
2 |
| 정신계 |
불면증 |
8 |
4 |
| 불안 |
4 |
1 |
| 안절부절 |
2 |
1 |
a 아리피프라졸 투여 환자의 2% 이상에서 보고된 이상반응(단, 위약과 동등 하거나 적게 발생한 이상반응은 제외)
다. 주요우울장애 부가요법
· 표 5는 급성 치료기간(6주까지) 동안 발생한 이상반응의 발생률을 모아 반올림하여 나타낸 것입니다. 여기에는 아리피프라졸 부가요법(1일 2 mg 이상)을 받은 환자들의 2% 이상에서 발생하였고 위약투여환자에 비해 더 많이 발생한 이상반응의 발생률을 나타내었습니다.
표 5. 주요우울장애에 대한 단기간, 위약대조 임상시험에서 발생한 이상반응
| 이상반응을 보고한 환자의 백분율a |
| 기관계 - 이상반응 |
아리피프라졸 + ADT* (N=371) |
위약 + ADT* (N=366) |
| 눈 |
시야흐림 |
6 |
1 |
| 위장관계 |
변비 |
5 |
2 |
| 전신 |
피로 |
8 |
4 |
| 신경과민 |
3 |
1 |
| 감염 |
상기도감염 |
6 |
4 |
| 검사 |
체중증가 |
3 |
2 |
| 대사 및 영양 |
식욕 증가 |
3 |
2 |
| 근골격계 |
관절통 |
4 |
3 |
| 근육통 |
3 |
1 |
| 신경계 |
정좌불능증 |
25 |
4 |
| 졸림 |
6 |
4 |
| 떨림 |
5 |
4 |
| 진정 |
4 |
2 |
| 어지러움 |
4 |
2 |
| 주의력장애 |
3 |
1 |
| 추체외로장애 |
2 |
0 |
| 정신계 |
안절부절 |
12 |
2 |
| 불면증 |
8 |
2 |
a 아리피프라졸 투여 환자의 2% 이상에서 보고된 이상반응(단, 위약과 동등하거나 적게 발생한 이상반응은 제외)
* ADT : 항우울치료(Antidepressant Therapy)
(6) 소아 조현병 환자(13～17세)
·다음의 소견은 소아 조현병 환자에게 6주간 경구 아리피프라졸을 1일 2mg～30mg의 용량범위에 대해 투여하며 위약대조 임상시험한 것을 근거로 한 것입니다.
투약 중지를 일으킨 이상반응
·소아 환자(13～17세) 아리피프라졸 투여군과 위약 투여군에서, 이상반응으로 인해 투약을 중지한 빈도는, 각 5%, 2% 이었습니다.
흔하게 발생한 이상반응
·청소년 조현병 환자에서 아리피프라졸을 투여시 5% 이상, 위약군보다 아리피프라졸군에서 2배 이상 발생한 이상반응은 추체외로장애, 졸림, 떨림이었습니다.
(7) 소아 양극성 조증 환자(10～17세)
·다음의 소견은 아리피프라졸 1일 10mg 혹은 30mg 용량에서, 소아(10-17세) 양극성장애환자에게 4주간 경구투여한 위약대조 임상시험을 근거로 한 것입니다.
투약 중지를 일으킨 이상반응
·소아 환자(10～17세)에서 아리피프라졸 및 위약 투여군 중 이상반응으로 인해 투약을 중지한 빈도는 각 7%, 2% 였습니다.
흔하게 발생한 이상반응
·소아 양극성 조증 환자에서 흔하게(5% 이상, 위약군보다 아리피프라졸군에서 2배 이상) 발생한 이상반응은 표 6과 같았습니다.
표 6. 소아(10-17세) 양극성 조증 환자를 대상으로 한 단기, 위약대조 임상시험에서 나타난 이상반응
| 이상반응을 보고한 환자의 백분율 |
| |
아리피프라졸(N=197) |
위약(n=97) |
| 졸림 |
23 |
3 |
| 추체외로장애 |
20 |
3 |
| 피로 |
11 |
4 |
| 오심 |
11 |
4 |
| 정좌불능증 |
10 |
2 |
| 시야흐림 |
8 |
0 |
| 침과다분비 |
6 |
0 |
| 어지러움 |
5 |
1 |
(8) 소아 자폐장애 환자(6-17세)
다음의 결과는 아리피프라졸을 1일 2 mg 부터 15 mg 용량으로 8주간 경구 투여한 위약대조 임상시험을 근거로 한 것입니다.
투약 중지를 일으킨 이상반응
아리피프라졸 투여군과 위약 투여군 소아 환자(6-17세)에서 이상반응에 의한 투약 중지의 발생률은 각각 10 %, 8% 이었습니다.
흔하게 발생한 이상반응
소아 자폐장애 환자에서 아리피프라졸 투여시 5% 이상 발생하고, 위약군보다 아리피프라졸군에서 2배 이상 흔하게 발생한 이상 반응은 표 7과 같았습니다.
표 7. 소아(6-17세) 자폐장애 환자를 대상으로 한 단기, 위약대조 임상시험에서 나타난 이상반응
| 이상반응을 보고한 환자의 백분율 |
| |
아리피프라졸(N=212) |
위약(n=101) |
| 진정 |
21 |
4 |
| 피로 |
17 |
2 |
| 구토 |
14 |
7 |
| 졸림 |
10 |
4 |
| 떨림 |
10 |
0 |
| 발열 |
9 |
1 |
| 침흘림(drooling) |
9 |
0 |
| 식욕 감소 |
7 |
2 |
| 침과다분비 |
6 |
1 |
| 추체외로 장애 |
6 |
0 |
| 기면 |
5 |
0 |
다음은 일본에서 아리피프라졸을 1일 1 mg 부터 15 mg 용량으로 8주간 경구 투여한 위약대조 임상시험을 근거로 한 것입니다.
투약 중지를 일으킨 이상반응
아리피프라졸 투여군에서 투약 중지로 이어진 이상반응은 없었으며, 위약군에서 이상반응에 의한 투약 중지의 발생률은 2.2% 이었습니다.
흔하게 발생한 이상반응
일본 소아 자폐장애 환자에서 아리피프라졸 투여시 5% 이상 발생하고, 위약군보다 아리피프라졸군에서 2배 이상 흔하게 발생한 이상 반응은 표 8과 같았습니다.
표 8. 소아(6-17세) 자폐장애 환자를 대상으로 한 단기, 위약대조 임상시험에서 나타난 이상반응(일본)
| 이상반응을 보고한 환자의 백분율 |
| |
아리피프라졸(N=47) |
위약(n=45) |
| 오심 |
6.4 |
2.2 |
| 구토 |
6.4 |
0 |
| 권태감 |
6.4 |
0 |
| 식욕 감소 |
12.8 |
2.2 |
| 졸림 |
51.1 |
8.9 |
(9) 소아(6-17세) 조현병, 양극성 조증 혹은 자폐장애 환자에서 덜 흔하게 발생한 이상 반응
·표 9는 급성 치료 기간 동안(조현병에서는 6주, 양극성장애에서는 4주까지, 자폐 장애 8주까지) 발생한 이상반응의 발생률을 반올림하여 나타내었습니다. 1일 2 mg 이상의 아리피프라졸을 투여한 환자들 중, 1% 이상에서 발생하고, 위약 투여군보다 많이 발생한 이상반응의 발생률 입니다.
표 9. 소아(6-17세) 환자를 대상으로 한 단기, 위약대조 임상시험에서 나타난 이상반응
| 이상반응을 보고한 환자의 백분율a |
| 기관계 - 이상반응 |
아리피프라졸(N=611) |
위약(N=298) |
| 눈 |
시야흐림 |
3 |
0 |
| 위장관계 |
구토 |
9 |
7 |
| 오심 |
8 |
4 |
| 설사 |
5 |
3 |
| 침과다분비 |
4 |
1 |
| 상복부통 |
3 |
2 |
| 변비 |
3 |
2 |
| 구강건조 |
1 |
0 |
| 전신 |
피로 |
10 |
2 |
| 발열 |
5 |
1 |
| 갈증 |
1 |
0 |
| 과민성 |
1 |
0 |
| 감염 |
비인두염 |
6 |
3 |
| 검사 |
체중증가 |
2 |
1 |
| 대사 및 영양 |
식욕 증가 |
7 |
3 |
| 식욕 감소 |
4 |
2 |
| 근골격계 |
관절통 |
1 |
0 |
| 근육골격경직 |
1 |
0 |
| 신경계 |
졸림 |
16 |
4 |
| 추체외로장애 |
14 |
2 |
| 두통 |
13 |
12 |
| 정좌불능증 |
6 |
1 |
| 진정 |
8 |
1 |
| 떨림 |
6 |
1 |
| 침흘림(drooling) |
4 |
0 |
| 어지러움 |
3 |
1 |
| 기면 |
2 |
0 |
| 근육긴장이상 |
1 |
0 |
| 운동이상증 |
1 |
0 |
| 과다수면 |
1 |
0 |
| 생식기계 |
월경통* |
2 |
1 |
| 호흡기계 |
콧물 |
2 |
1 |
| 피부 및 피하조직 |
발진 |
2 |
1 |
a 아리피프라졸 투여 환자의 1% 이상에서 보고된 이상반응(단, 위약과 동등 하거나 적게 발생한 이상반응은 제외), 일본 소아 자폐장애 환자 대상 임상시험은 분석에서 제외됨.
* 성별에 따라 적용(Adjusted for gender)
(10) 소아 뚜렛 장애 환자(6-18세)
다음의 결과는 아리피프라졸을 1일 2 mg 부터 20 mg 용량으로 10주간 경구 투여한 위약대조 임상 시험을 근거로 한 것입니다.
투약 중지를 일으킨 이상반응
아리피프라졸 투여군과 위약 투여군 소아 환자(6-18세)에서 투약 중지로 이어진 이상반응은 없었습니다.
흔하게 발생한 이상반응
소아 뚜렛 장애에서 아리피프라졸 투여 시 5% 이상 발생하고, 위약군보다 아리피프라졸군에서 2배 이상 흔하게 발생한 이상 반응은 표 10과 같았습니다.
표 10. 소아(6-18세) 뚜렛장애 환자를 대상으로 한 단기, 위약대조 임상시험에서 나타난 이상반응
| 이상반응을 보고한 환자의 백분율 |
| |
아리피프라졸 (N=32) |
위약 (n=28) |
| 진정 |
13 |
11 |
| 오심 |
13 |
0 |
| 추체외로 장애 |
9 |
4 |
| 두통 |
9 |
4 |
| 졸림 |
9 |
0 |
| 식욕 감소 |
6 |
0 |
| 심전도 QT 연장 |
6 |
0 |
(11) 뚜렛장애를 가진 소아에서 덜 흔하게 발생한 이상반응(6-18세)
표 11은 급성 치료 기간 동안(10주 까지) 발생한 이상반응의 발생률을 반올림하여 나타내었습니다. 1일 2 mg 이상의 아리피프라졸을 투여한 소아 환자들 중 1% 이상에서 발생하고, 위약 투여군보다 많이 발생한 이상반응의 발생률 입니다.
표 11. 소아(6-18세) 환자를 대상으로 한 단기, 위약대조 임상시험에서 나타난 이상반응
| 이상반응을 보고한 환자의 백분율a |
| 기관계 - 이상반응 |
아리피프라졸 (N=32) |
위약 (N=28) |
| 신경계 |
진정 |
13 |
11 |
| 추체외로장애 |
9 |
4 |
| 두통 |
9 |
4 |
| 졸림 |
9 |
0 |
| 운동완만 |
3 |
0 |
| 말더듬증 |
3 |
0 |
| 지각이상 |
3 |
0 |
| 위장관계 |
오심 |
13 |
0 |
| 정신계 |
안절부절 |
3 |
0 |
| 대사 및 영양 |
식욕 감소 |
6 |
0 |
| 식욕 증가 |
3 |
0 |
| 검사 |
심전도 QT 연장 |
6 |
0 |
a 아리피프라졸 투여 환자의 1% 이상에서 보고된 이상반응(단, 위약과 동등 하거나 적게 발생한 이상반응은 제외)
(12) 용량 관련 이상반응
조현병
경구 아리피프라졸의 다양한 고정용량(1일 2, 10, 15, 20 및 30mg/일) 및 위약을 비교한 4건의 성인 임상시험에서, 투여 이후 발생한 이상반응 발생률의 용량 반응 관계를 평가했습니다. 임상시험별로 층화시킨 분석 결과, 30mg에서 가장 현저하게 나타났고, 용량-반응 상관관계 가능성이 있는 이상반응은 단지 졸림(진정 포함)(위약, 7.1% ; 10mg, 8.5% ; 15mg, 8.7% ; 20mg, 7.5% ; 30-mg, 12.6%) 뿐이었습니다.
소아 조현병 환자(13-17세)에 대한 임상시험에서 용량-반응 상관관계 가능성이 있는 이상반응은 추체외로장애(위약, 5.0% ; 10mg, 13.0% ; 30mg, 21.6%), 졸림(위약, 6.0% ; 10mg, 11.0% ; 30mg, 21.6%), 떨림(위약, 2.0% ; 10mg, 2.0%, 30mg, 11.8%) 이었습니다.
양극성장애
소아 양극성장애 조증 환자(10-17세)에 대한, 4주간의 임상시험에서, 용량-반응 상관관계 가능성이 있는, 흔한 이상반응 4건은 추체외로장애(위약, 3.1% ; 10mg, 12.2% ; 30mg, 27.3%); 졸림(위약, 3.1% ; 10mg, 19.4% ; 30mg, 26.3%); 정좌불능증(위약, 2.1% ; 10mg, 8.2% ; 30mg 11.1%) ; 침과다분비(위약, 0% ; 10mg, 3.1% ; 30mg, 8.1%) 이었습니다.
자폐장애
소아(6-17세) 자폐장애 환자에 대한 임상시험에서, 용량-반응 상관관계 가능성이 있는, 흔한 이상반응 1건은 피로(위약, 0% ; 5 mg, 3.8% ; 10 mg, 22.0% ; 15 mg, 18.5%) 이었습니다.
(13) 추체외로 증상(EPS)
조현병
조현병에 대한 단기간 위약대조 임상시험에서 정좌불능증으로 보고된 것을 제외한 EPS 관련 반응은, 아리피프라졸 투여군에서 13%, 위약 투여군에서 12% 발생하였고, 정좌불능증과 관련된 이상반응은 아리피프라졸 투여군에서 8%, 위약 투여군에서 4% 발생하였습니다.
소아(13-17세) 조현병에 대한 단기간 위약대조 임상시험에서, 정좌불능증을 제외한 EPS 관련 반응은, 아리피프라졸을 투여군에서 25%, 위약 투여군에서 7% 발생하였고, 정좌불능증과 관련된 것으로는 아리피프라졸 투여군에서 9%, 위약 투여군에서 6% 발생하였습니다.
Simpson Angus Rating Scale(EPS에 대한 것), Barnes Akathisia Scale(정좌불능증에 대한 것) 및 Assessments of Involuntary Movement Scales(운동이상증에 대한 것) 관련하여, 이들 임상시험으로부터 객관적으로 데이터가 수집되었습니다. 조현병에 대한 성인 임상시험에서 객관적으로 수집된 데이터는 Barnes Akathisia Scale(아리피프라졸 : 0.08, 위약 : -0.05)을 제외하고는 아리피프라졸과 위약간에 차이를 보이지 않았습니다. 소아(13세-17세) 조현병환자에 대한 임상시험 중 객관적으로 수집된 데이터에서는, Simpson Angus Scale(아리피프라졸 : 0.24, 위약 : -0.29)을 제외하고는 아리피프라졸과 위약간에 차이가 나타나지 않았습니다.
유사하게, 조현병의 장기간(26주) 위약대조 임상시험에서 Simpson Angus Rating Scale(EPS에 대한 것), Barnes Akathisia Scale(정좌불능증에 대한 것) 및 Assessments of Involuntary Movement Scales(운동이상증에 대한 것)에 대해 객관적으로 수집된 데이터는 아리피프라졸과 위약간에 차이를 보이지 않았습니다.
양극성 조증
양극성 조증에 대한 단기간 위약대조 임상시험에서, 정좌불능증과 관련된 것을 제외시킨 EPS 관련 반응은 아리피프라졸 단일요법 투여군에서 16%, 위약 투여군에서 8% 발생하였고, 정좌불능증과 관련된 반응은 아라피프라졸 단일요법 투여군에서 13%, 위약 투여군에서 4% 발생하였습니다.
리튬이나 발프로산의 보조요법으로 투여한 아리피프라졸의 양극성 조증에 대한 6 주간, 위약대조 임상시험에서 정좌불능증과 관련된 것을 제외한 EPS 관련 반응의 발생률은 아리피프라졸 보조요법 투여군에서 15%, 위약 투여군에서 8% 발생하였고, 정좌불능증과 관련된 반응은 아리피프라졸 보조요법 투여군에서 19%, 위약 투여군에서 5% 발생하였습니다.
소아 양극성 조증 환자(10 -17세)에 대한 단기간 위약대조 임상시험에서, 정좌불능증과 관련된 것을 제외시킨 EPS 관련 반응은 아리피프라졸 에서 26%, 위약군에서 5% 였고, 정좌불능증과 관련된 것은 아리피프라졸군에서 10%, 위약군에서 2%로 나타났습니다.
성인 양극성 장애에 대한 아리피프라졸 단독요법 임상시험에서, Simpson Angus Rating Scale (아리피프라졸 : 0.50, 위약 : -0.01)과 Barnes Akathisia Scale (아리피프라졸 : 0.21, 위약 : -0.05)에서 아리피프라졸과 위약군간에 유의적인 차이를 보였습니다. Assessments of Involuntary Movement Scales에서 두 군간 변화는 유사했습니다.
리튬이나 발프로산의 보조요법으로 투여한 아리피프라졸의 양극성 조증에 대한 임상시험에서 Simpson Angus Rating Scale (아리피프라졸: 0.73, 위약: 0.07)과 Barnes Akathisia Scale (아리피프라졸: 0.30, 위약: 0.11)은 아리피프라졸 투여군과 위약 투여군 간에 유의적인 차이를 보였습니다. Assessments of Involuntary Movement Scale에서 두 군간 변화는 유사했습니다.
소아(10세-17세) 양극성 조증환자에 대한 단기 임상시험은 Simpson Angus Scale(아리피프라졸 : 0.90, 위약 : -0.05)에서 유의하게 차이를 나타내었습니다. Barnes Akathisia Scale과 Assessments of Involuntary Movement Scales에서의 변화는 두 군간에 유사했습니다.
주요 우울 장애의 부가요법제
주요우울장애의 부가요법제에 대한 단기간 위약대조 임상시험에서, 정좌불능증을 제외시킨 EPS 관련 반응은, 아리피프라졸이 부가요법군에서 8%, 위약 투여군에서 5% 발생한 것으로 보고되었으며, 정좌불능증과 관련된 것으로는, 부가요법제로서 아리피프라졸이 투여된 군에서 25%, 위약을 투여한 군에서 4% 보고되었습니다.
주요우울 장애에 대한 임상시험에서는, Simpson Angus Rating Scale(아리피프라졸 : 0.31, 위약 : 0.03) 및 Barnes Akathisia Scale(아리피프라졸 : 0.22, 위약 : 0.02)은 아리피프라졸 부가요법군과 위약군간에 유의적인 차이를 나타냈습니다. Assessments of Involuntary Movement Scales에서 두 군간 변화는 유사하였습니다.
자폐장애
소아(6-17세) 자폐장애 환자의 단기간, 위약대조 임상시험에서, 정좌불능증과 관련된 것을 제외한 EPS 관련 반응은 아리피프라졸 투여군에서 18%, 위약 투여군에서 2%로 발생하였고, 정좌불능증 관련 반응은 아리피프라졸 투여군에서 3%, 위약 투여군에서 9%로 발생했다고 보고되었습니다.
소아(6-17세)의 단기 자폐 장애 임상시험에서, Simpson Angus Rating Scale은 아리피프라졸 투여군과 위약 투여군간에 유의적인 차이를 나타내었습니다(아리피프라졸, 0.1 ; 위약, -0.4). Barnes Akathisia Scale과 Assessments of Involuntary Movement Scales에서의 변화는 아리피프라졸 투여군과 위약 투여군 간에 유사하였습니다.
뚜렛장애
소아(6-18세) 뚜렛장애 환자의 단기간, 위약대조 임상시험에서 정좌불능증과 관련된 것을 제외한 EPS 관련반응은 아리피프라졸 투여군에서 9%, 위약 투여군에서 4%로 발생하였고, 정좌불능증 관련 반응은 아리피프라졸 투여군에서 3%, 위약 투여군에서 14%로 발생했다고 보고되었습니다. Simpson Angus Rating Scale은 아리피프라졸 투여군과 위약 투여군간에 유의적인 차이를 나타내지 않았습니다(아리피프라졸, 0.00 ; 위약, 0.04). Barnes Akathisia Scale과 Assessments of Involuntary Movement Scales에서의 변화는 아리피프라졸 투여군과 위약 투여군 간에 유의적인 차이를 나타내지 않았습니다.
(14) 조현병 혹은 양극성 조증과 관련된 초조
조현병 혹은 양극성 조증과 관련된 초조를 보인 환자의 위약대조 임상시험에서, 정좌불능증과 관련된 반응을 제외한 EPS 관련 반응은 아리피프라졸 투여군에서 2%, 위약 투여군에서 2%로 보고되었고, 정좌불능증 관련 반응은 아리피프라졸 투여군에서 2%, 위약 투여군에서 0%로 보고되었습니다. Simpson Angus Rating Scale(EPS에 대한 것), Barnes Akathisia Scale (정좌불능증에 대한 것)에서 모든 투여군에 대하여 객관적으로 수집된 데이터는 아리피프라졸과 위약 투여군간에 차이를 보이지 않았습니다.
(15) 근육긴장이상
Class effect: 근육긴장이상의 증상인 근육군(muscle groups)의 지속적인 비정상적 수축이 약물 치료 처음 며칠 동안 민감한 환자에서 발생할 수 있습니다. 근육긴장이상 증상은 때때로 목구멍긴장으로 진행되는 목 근육 연축, 연하 곤란, 호흡 곤란, 그리고/혹은 혀내밈을 포함합니다. 이러한 증상들은 저용량에서 발생할 수 있는 반면, 1 세대 항정신병약의 고용량과 고효능에서 더 자주 심각하게 나타납니다. 급성 근육긴장이상의 위험도 상승은 남자와 젊은 연령의 군에서 관찰되었습니다.
(16) 실험실검사 이상치
성인에서 3주 내지 6주간의 위약대조 시험 및 소아(6세-17세)에서 4주 내지 8주간의 위약대조 임상시험, 소아(6세-18세)에서 10주간의 위약 대조 임상시험에서, 군간 비교 결과 아리피프라졸군과 위약군간에 혈청화학검사, 혈액학적 검사 또는 뇨검사 파라미터 상에 잠재적으로 임상적인 유의한 변화를 경험한 환자의 비율에 의학적으로 중요한 차이가 나타나지 않았습니다.
마찬가지로, 성인 혹은 소아 환자들에서의 혈청화학검사, 혈액학적 검사 또는 뇨검사 결과, 그 변화로 인한 투여 중지 발생률에 있어서도, 아리피프라졸과 위약간에 차이가 나타나지 않았습니다.
주요우울장애 부가요법에 대한 6주간의 아리피프라졸 임상시험에서, 아리피프라졸군과 위약군간의 프로락틴, 공복시 혈당, HDL, LDL, 총 콜레스테롤치 변화치 중앙값에 대하여 임상적으로 중요한 차이는 나타나지 않았습니다. 아리피프라졸 부가요법군과 위약 군간의, baseline 기준 중성지방 변화율의 중앙값은 각 5% 및 0% 였습니다.
조현병에 대한 장기간(26주)의 위약대조 임상시험에서, 아리피프라졸군과 위약군간에 프로락틴, 공복시 혈당, 중성지방, HDL, LDL과 총콜레스테롤 측정치 변화는 의학적으로 중요한 차이가 나타나지 않았습니다.
(17) 체중 증가
4주 내지 6주간의 조현병 임상시험에서, 아리피프라졸과 위약 투여 환자 간의 평균 체중 증가는 경미한 차이가 있었고(각각, +0.7 kg 및 -0.05 kg), 7% 이상의 체중 증가 요건이 만족된 환자의 비율도 차이가 있었습니다[위약(3%) 및 아리피프라졸(8%)]. 소아(13세-17세) 조현병에 대한 6주간의 임상시험에서, 아리피프라졸과 위약 투여 환자 간의 평균 체중 증가는 경미한 차이가 있었고(각각, +0.13 kg 및 -0.83 kg), 체중증가가 7% 이상인 환자의 비율도 차이가 있었습니다 [위약(1%) 및 아리피프라졸(5%)]. 3주간 조증에 대한 임상시험에서, 아리피프라졸과 위약 투여 환자의 평균 체중 증가는 각각 0.1 kg 및 0.0 kg이었습니다. 체중증가가 7% 이상인 환자의 비율을 비교한 결과는 위약군은 3%이고 아리피프라졸군은 2%였습니다.
리튬이나 발프로산의 보조요법으로 양극성 조증에 대한 6 주간 임상시험에서 평균 체중 증가는 아리피프라졸 투여군과 위약 투여군이 각각 0.6 kg, 0.2 kg이었습니다. 7% 이상 체중이 증가한 환자의 비율은 위약 투여군이 4%이었던 것에 비해 아리피프라졸 투여군은 3% 이었습니다.
항우울제에 아리피프라졸을 부가한 임상시험에서, 피험자는 8주간 항우울제를 복용하였고, 6주간 이어서 기존 항우울제에 아리피프라졸 또는 위약을 부가적으로 복용 받았습니다. 아리피프라졸을 부가적으로 투여받은 환자는 체중이 1.7kg 증가하였고, 위약을 투여받은 환자는 0.4kg의 증가하였습니다. 7% 이상 체중 증가한 환자의 비율은 위약군이 1%였던 것에 비해, 아리피프라졸 부가요법군은 5%였습니다.
소아(6-17세) 자폐장애 환자에 대한 두 건의 단기간, 위약대조 임상시험에서 평균 체중은 아리피프라졸 투여군에서 1.6 kg, 위약 투여군에서 0.4 kg 증가하였습니다. 그리고, 7% 이상 체중이 증가한 환자의 비율은 아리피프라졸 투여군에서 26%, 위약 투여군에서 7%이었습니다.
소아(6~17세) 자폐장애 환자에 대한 일본에서 실시한 단기간, 위약대조 임상시험에서 7% 이상 체중이 증가한 환자의 비율은 아리피프라졸 투여군에서 27.7%, 위약 투여군에서 6.7%이었습니다. 이 중 이상사례는 위약 투여군에서만 2.2% 발생하였으나 경도로 중증으로 판단된 사례 및 투여 중지에 이르진 않았습니다.
소아(6-18세) 뚜렛 장애 환자에 대한 단기간, 위약대조 임상시험에서 평균체중은 아리피프라졸 투여군에서 1.6 kg, 위약 투여군에서 0.2 kg 증가하였습니다. 7% 이상 체중이 증가한 환자의 비율은 아리피프라졸 투여군에서 28%, 위약 투여군에서 7%이었습니다.
다음의 표 12는장기간(26주) 위약대조 아리피프라졸 임상시험에서, baseline을 기준으로 한 평균체중변화와 7%이상 체중의 증가 요건을 만족한 환자 비율을 BMI기준으로 분류한 것입니다. 평균 체중 증가가 없었더라도, 아리피프라졸군은 7% 이상 체중이 증가한 환자가 더 많은 경향을 보였습니다.
표 12. BMI를 기준으로 분류한 체중변화 결과 : 조현병에 대한 위약대조 시험, 안전성 샘플
| |
BMI<23 |
BMI 23-27 |
BMI>27 |
| 위약 (N=54) |
아리피프라졸 (N=59) |
위약 (N=48) |
아리피프라졸 (N=39) |
위약 (N=49) |
아리피프라졸 (N=53) |
| 평균체중변화(kg) |
-0.5 |
-0.5 |
-0.6 |
-1.3 |
-1.5 |
-2.1 |
| 7%이상 체중증가한 비율(%) |
3.7% |
6.8% |
4.2% |
5.1% |
4.1% |
5.7% |
다음의 표 13은 아리피프라졸을 장기간(52주) 투여했을 때 baseline을 기준으로 한 평균체중변화와 7% 이상의 체중 증가 요건을 만족한 환자 비율을 BMI 기준으로 분류한 것입니다.
표 13. BMI를 기준으로 분류한 체중변화 결과: 조현병에 대한 활성대조 시험, 안전성 샘플
| |
BMI<23 (N=314) |
BMI 23-27 (N=265) |
BMI>27 (N=260) |
| 평균체중변화(kg) |
2.6 |
1.4 |
-1.2 |
| 7% 이상 체중증가한 비율(%) |
30% |
19% |
8% |
(18) ECG 변화
조현병, 양극성 조증, 또는 주요우울장애 환자에 대한 위약 대조 임상시험에 대한 종합적인 분석에서 아리피프라졸과 위약 군간을 비교하면 ECG 수치에 있어서 잠재적으로 중요한 변화가 발생한 환자의 비율에 큰 차이가 없었습니다. 심박수의 중앙값은 위약투여군에서는 증가하지 않았지만, 아리피프라졸 투여군에서는 2 beats/minute 가량 증가하였습니다.
(19) 임상시험에서 관찰된 기타 소견
장기간, 이중맹검, 위약대조 임상시험들에서의 이상반응
조현병 환자에 대하여 아리피프라졸과 위약을 비교한 26주간의, 이중맹검 임상시험에서 보고된 이상반응들은 떨림[아리피프라졸 8%(12/153), 위약 : 2%(3/153)]을 제외하고는, 단기, 위약대조 시험들에서와 일치했습니다. 이 시험에서, 떨림은 대부분 경미한 정도로 발생하였고(경증(8/12), 중등증(4/12)), 치료 초기(9/12≤49일) 한정된 기간(7/12≤10일) 동안 발생하였습니다. 떨림으로 아리피프라졸 투여를 중단한 예는 거의 없었습니다(<1%). 또한, 장기간(52주), 활성 대조 시험에서, 아리피프라졸 투여 환자의 떨림 발생률은 5%(40/859)였습니다. 양극성 장애에 대한 장기간 시험에서도 비슷한 결과가 나타났습니다.
(20) 아리피프라졸의 시판 전 평가 중 발생한 기타 이상반응
다음은 13,543명의 성인환자에 대한 데이터베이스 내에서, 어떠한 형태의 임상 시험이든지 아리피프라졸을 1일 2 mg 이상 반복 투여한 환자에서 보고된 이상반응(앞에서 정의)을 반영하는 MedDRA용어의 리스트입니다. 약물과의 인과관계 성립이 가능하다고 평가된 약물이상반응 중, 더 흔하게 발생하는 것을 제외하고 모두 포함되어 있습니다. 또한, 의학적이거나 임상적으로 의미가 있는 이상반응, 특히 처방의에게 유용하거나 약리학적으로 설명될 수 있는 이상반응을 포함한 것입니다. 다른 이상반응 란에 이미 나열된 이상반응들은(경고, 다음 환자에는 투여하지 말 것, 다음 환자에는 신중히 투여할 것, 과량 투여시 처치) 제외되었습니다. 보고된 이상반응이 아리피프라졸 투여 중 발생했다 하더라도, 반드시 아리피프라졸에 의해 유발된 것은 아닙니다.
이상반응은 MedDRA로 분류하여 다음 정의에 따라 빈도순의 내림차순으로 나열했습니다. 흔한 이상반응은 1/100명 이상에서 발생한 것(위약 대조시험에서 표로 이미 나열되지 않은 것), 흔하지 않은 이상반응은 1/100 내지1/1,000명에서 발생하는 것, 드문 이상반응은 1/1,000명 미만에서 발생하는 것을 말합니다.
성인
혈액, 림프계 :
흔하지 않은 - 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 혈소판 감소증
심장 :
흔하지 않은 - 심폐부전, 서맥, 심폐정지, 방실차단, 심방세동, 협심증,
두근거림, 심근경색, 주기외수축, 동성빈맥, 심근허혈
드문 - 심방조동, 심실성 빈맥, 상실성 빈맥
눈:
흔하지 않은 - 안검부종, 눈부심, 복시, 광시증
위장관계 :
흔하지 않은 - 위식도역류질환, 혀부종, 식도염
드문 - 췌장염
전신 :
흔한 - 무력증, 말초부종, 흉통
흔하지 않은 – 얼굴 부종, 혈관 부종
드문 - 저체온증
간담도계 :
드문 - 간염, 황달
면역계 :
흔하지 않은 - 과민증
상해, 중독 :
흔한 - 낙상
흔하지 않은 - 자해
드문 - 열사병
검사
흔한 – 혈중 크레아틴인산활성 효소 증가, 체중감소
흔하지 않은 - 간 효소 증가, 혈중 요소 증가, 혈중 빌리루빈 증가, 혈중 크레아티닌 증가, 심전도 QT연장, 혈중 프로락틴 증가, 혈당 증가
드문 – 혈중 젖산탈수소효소 증가, 당화혈색소 증가, GGT 증가
대사 및 영양 장애 :
흔하지 않은 - 식욕부진, 고지방혈증, 당뇨병(혈중 인슐린 증가, 탄수화물 내인성 감소, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 내당능 장애, 당뇨, 요당, 요당 출현 포함), 고혈당증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 저혈당증, 다음증
드문 - 당뇨병케토산증
근골격계 :
흔하지 않은 – 근강직, 근위약, 근육긴장, 움직임 감소
드문 - 횡문근융해
신경계 :
흔한 - 협조운동이상
흔하지 않은 - 언어장애, 파킨슨증, 톱니바퀴경직, 기억이상, 뇌혈관사고, 운동감소증, 지연성 운동이상증, 근긴장저하증, 근긴장항진증, 무운동, 간대성근경련증, 운동완만
드문 - 대발작, 무도무정위운동
정신계 :
흔한 - 자살생각
흔하지 않은 - 공격성, 성욕상실, 적개심, 자살시도, 성욕증가, 분노, 성흥분부전증, 섬망, 의도적 자해, 자살, 틱, 살해생각
드문 – 긴장증, 몽유병
비뇨기계 :
흔하지 않은 -요저류, 다뇨, 야간뇨
생식기계 :
흔하지 않은 - 발기기능장애, 무월경, 월경불순, 가슴통증(breast pain)
드문 - 여성형유방, 지속발기증
호흡기계 :
흔한 - 호흡곤란 (dyspnea), 비충혈, 흡인성폐렴
피부 및 피하조직 :
흔한 - 땀과다증, 발진(홍반성, 박탈성, 전신성, 반상성, 반점구진성, 구진성 발진; 여드름양, 알레르기성, 접촉성, 박탈성, 지루피부염, 약물 발진, 신경피부염 포함)
흔하지 않은 - 가려움증, 광과민반응, 탈모, 두드러기
혈관계 :
흔한 - 고혈압
흔하지 않은 - 저혈압
소아 환자
920명의 소아(6-17세) 및 60명의 소아(6-18세)에 대한 이상반응 종합 데이터베이스에서 도출된 대부분의 이상반응은 성인에서 역시 관찰되어진 것들이었습니다. 소아 환자군에서 추가로 관찰된 것들은 다음과 같았습니다.
위장관계
흔하지 않은 – 혀건조(tongue dry), 혀연축
검사
흔한 - 혈중 인슐린 증가
신경계
흔하지 않은 - 잠꼬대
피부 및 피하조직
흔하지 않은 - 다모증
2) 아리피프라졸의 시판 후 평가 중 발생한 이상사례
(1) 국외 이상사례
시판 후 임상시험, 자발적 보고 등에서 확인된 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응은 다음과 같습니다. 알러지 반응(아나필락시스 반응, 혈관부종, 후두연축, 가려움증, 두드러기, 또는 구강인두연축)과 혈당변동, 병적 도박과 성욕항진증, 딸꾹질, 호산구증가와 전신성 증상을 동반하는 약물반응(DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), 하지 불안 증후군, 혈중 프로락틴감소가 보고되었습니다.
(2) 국내 이상사례
① 조현병에 대한 재심사를 위하여 12,147명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.58%(435명/12,147명, 591건)이었습니다. 주 이상사례는 정좌불능증 1.09%(132명), 불면증 0.63%(76명), 추체외로장애 0.32%(39명), 초조 0.27%(33명), 오심 0.26%(31명), 두통 0.21%(26명), 불안 0.15%(18명), 졸림 0.14%(17명), 근육긴장이상 0.13%(16명), 떨림 0.12%(15명), 어지러움 0.12%(15명), 경직 0.10%(12명)등 이었습니다. 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 3.46%(420명/12,147명, 566건)이었습니다. 주된 약물이상반응으로는 정좌불능증 1.08%(131명), 불면증 0.60%(73명), 추체외로장애 0.32%(39명), 초조 0.27%(33명), 오심 0.25%(30명), 두통 0.17%(21명), 불안 0.15%(18명), 졸림 0.14%(17명), 근육긴장이상 0.13%(16명), 떨림 0.12%(15명), 어지러움 0.12%(14명), 경직 0.10%(12명) 등 이었습니다. 중대한 이상사례는 초조, 정신증, 인격장애, 공격적 반응, 실없는 웃음, 혼잣말, 말더듬증, 근육긴장이상, 홍반(다형), 골절, 사망이 각각 0.01%(1명)씩 보고되었으며, 이 중 중대한 약물이상반응은 초조 0.01%(1명), 정신증 0.01%(1명), 공격적 반응 0.01%(1명), 실없는 웃음 0.01%(1명), 혼잣말 0.01%(1명), 말더듬증 0.01%(1명), 근육긴장이상 0.01%(1명), 홍반(다형) 0.01%(1명)이었습니다. 예상하지 못한 이상사례는 말더듬증 0.08%(10명), 운동과다증 0.07%(9명), 수면장애 0.07%(8명), 안구운동발작 0.04%(5명), 두근거림 0.04%(5명), 이상사고 0.03%(4명), 무감각 0.02%(3명), 의도떨림 0.02%(3명), 환각 0.02%(3명), 위기능이상 0.02%(3명), 침흘림(drooling) 0.02%(3명), 배뇨 장애 0.02%(3명) 등 이었으며, 이 중 말더듬증 0.08%(10명), 운동과다증 0.07%(9명), 수면장애 0.07%(8명), 두근거림 0.04%(5명), 안구운동발작 0.03%(4명), 무감각 0.02%(3명), 이상사고 0.02%(3명), 환각 0.02%(3명), 위기능이상 0.02%(3명), 침흘림(drooling) 0.02%(3명), 배뇨 장애 0.02%(3명), 의도떨림 0.02%(2명) 등은 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응으로 조사되었습니다.
② 양극성 장애에 대한 재심사를 위하여 1,671명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.33%(89명/1,671명, 124건)이었습니다. 주 이상사례는 정좌불능증 1.56%(26명), 불면증 0.78%(13명), 졸림 0.78%(13명), 추체외로장애 0.66%(11명), 떨림 0.54%(9명), 어지러움 0.24%(4명), 초조 0.24%(4명), 경직 0.18%(3명), 운동과다증 0.18%(3명), 불안 0.18%(3명), 오심 0.18%(3명), 시야흐림 0.18%(3명), 두통 0.12%(2명), 말더듬증 0.12%(2명), 식욕부진 0.12%(2명), 빈뇨 0.12%(2명), 간기능이상 0.12%(2명) 등 이었습니다. 약물과의 인과관계를 배재할 수 없는 약물이상반응 발현율은 정좌불능증 1.56%(26명), 추체외로장애 0.66%(11명), 불면증 0.66%(11명), 떨림 0.54%(9명), 졸림 0.54%(9명), 초조 0.24%(4명), 운동과다증 0.18%(3명), 오심 0.18%(3명), 경직 0.18%(3명), 시야흐림 0.18%(3명), 불안 0.18%(3명), 두통 0.12%(2명), 어지러움 0.12%(2명), 말더듬증 0.12%(2명), 식욕부진 0.12%(2명), 빈뇨 0.12%(2명) 등 이었습니다. 중대한 이상사례는 정좌불능증 0.12%(2명), 우울증 0.06%(1명), 졸림 0.06%(1명)이었으며, 이 중 중대한 약물이상반응은 정좌불능증 0.12%(2명)와 졸림 0.06%(1명)이었습니다. 예상하지 못한 이상사례는 운동과다증 0.18%(3명), 말더듬증 0.12%(2명), 빈뇨 0.12%(2건) 등 이었으며, 운동과다증 0.18%(3명), 말더듬증 0.12%(2명), 빈뇨 0.12%(2건) 등은 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응으로 조사되었습니다.
③ 시판 후 임상시험에서 보고된 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 수면장애 1건이 보고되었고, 문헌에서 보고된 중대한 이상사례로는 배뇨장애 1건이 있었습니다. 국내 시판 후 조사기간 동안 자발적으로 보고된 중대한 이상사례로 익사, 자살, 골괴사, 심근허혈이 각 1건씩 보고되었으며 이는 불확실한 규모의 인구집단으로부터 보고되었으므로, 그 빈도 및 이 약의 인과관계를 추정하기가 어렵습니다.
④ 국내 이상사례 보고자료(1989-2010년)를 검토 분석한 결과 다른 의약품에서 발생한 이상사례보다 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례는 다음과 같습니다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아닙니다.
• 근골격계 : 등통증
• 호흡기계 : 코피
• 눈 : 건성안
• 생식기계 : 사정장애
⑤ 소아(6-18세) 뚜렛장애에 대한 재심사를 위하여 4년 동안 648명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 7.72%(50/648명, 총 65건)로 보고되었습니다. 이 중 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.15%(1/648명, 1건)로 신경염이 보고되었습니다. 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았습니다.
예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.62%(4/648명, 총 5건)로 보고되었으며, 무감동, 감정적불안정, 소장염, 신경염, 습진 각 0.15%(1/648명, 1건)로 조사되었습니다. 이 중, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응의 발현율은 0.15%(1/648명, 1건)로, 무감동이 보고되었습니다.
※ 재심사 이상사례 분석평가 결과
이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2016.2)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같습니다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아닙니다.
• 신경계 : 목경직, 혀마비
• 정신계 : 정신증, 망상, 무감동
• 전신 및 투여부위이상 : 다리통증
• 호흡기계 : 비염
• 감염 : 진균피부염
• 비뇨생식계 : 요로질환
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