| 이상반응 |
1) 기저질환에 의한 영향이나 환자들이 대개 여러 약제를 병용하기 때문에 면역억제제에 의한 이상반응을 감별하기가 어려운 경우가 종종 있다. 시클로스포린 및 코르티코스테로이드와 병용한 이 약 투여와 관련한 주요 이상반응은 설사, 백혈구감소증, 패혈증 및 구토이다. 그리고 결핵, 비정형 마이코박테리아 감염증과 같은 일부 감염증의 발생빈도가 증가된다는 증거가 있다. 수막염과 감염성 심내막염과 같은 중증의 생명을 위협하는 감염증이 때때로 보고되었다.
2) 종양 : 병용 약제를 포함하는 면역억제요법을 실시하고 있는 환자에서와 마찬가지로 면역억제요법의 하나로 이 약을 투여받고 있는 환자는 림프종 및 기타 악성종양, 특히 피부 악성종양 발생위험이 증가한다. 신장, 심장 및 간이식환자에 대한 임상시험에서 이식 후 1년 이상 추적한 결과 다른 면역억제제와 이 약(1일 2 g 또는 3 g)을 병용투여 받은 환자의 0.4～1%에서 림프세포증식성 질환이나 림프종이 나타났다. 비흑색종 피부 종양의 발생률은 1.6～4.2%이었다. 그 외 종양 발생률은 0.7～2.1%이었다. 신장 및 심장 이식환자에 대한 3년간 추적 안전성 자료에 의하면 종양 발생률에 있어서 1년간 추적 결과와 차이가 없었다. 난치성 신장거부 반응의 치료에 대한 임상시험에서 림프종 발생률은 평균 42개월 추적기간 동안 3.9%이었다.
3) 기회 감염 : 모든 환자에서 기회감염의 위험이 증가하며, 이런 위험은 투여용량이 높을수록 증가한다. 임상 시험에서 1년 이상 추적 관찰한 결과 다른 면역억제제와 이 약(1일 2 g 또는 3 g)을 병용투여 받은 환자에서 가장 빈번하게 발생하는 것은 점막피부의 칸디다증(candida mucocutaneous), 거대세포바이러스혈증(CMV viraemia) 및 단순헤르페스였다. 거대세포바이러스혈증/증후군(CMV viraemia/syndrome)의 발생률은 13.5%이었다.
4) 소아(2～18세)
소아(2～18세) 92명 환자를 대상으로 체표면적 m2당 600 mg을 1일 2회 경구투여한 임상시험에서 이상반응 종류 및 빈도는 이 약 1 g을 1일 2회씩 투여한 성인 환자에서 나타난 결과와 유사하였다. 하지만, 다음의 투여 관련이상반응들은 소아에서 10%이상의 빈도로 나타났으며 특히 6세 이하의 소아에서 더 자주 발생한다. : 설사, 백혈구감소증, 패혈증, 감염, 빈혈
5) 고령자(65세 이상)
면역억제 병용요법의 하나로 이 약을 투여 받은 고령 환자는 젊은 환자들에 비해 거대세포바이러스 조직 침습증(cytomegalovirus tissue invasive disease)을 포함한 감염, 위장 출혈 또는 폐 부종의 위험성이 증가할 수 있다.
6) 신장, 심장, 간 이식후 거부반응 방지에 대한 대조연구에서 이 약으로 치료받은 환자로부터 보고된 이상반응은 다음 표 1, 표 2와 같다
표 1. 이 약과 시클로스포린, 코르티코스테로이드와 병용 투여시 10% 이상의 환자에서 보고된 이상반응
| 신체 기관 |
신장 이식 연구에서 보고된 이상반응 (n=991) |
심장 이식 연구 MYCS 1864에서 보고된 이상반응 (n=289) |
간 이식연구에서 보고된 이상반응 (n=277) |
| 전신 |
무력(16.1%), 발열(23.3%), 두통(21.1%), 감염(20.9%), 흉통(13.4%), 복통(27.6%), 요(배)통(12.1%), 부정통(33.0%), 부종(12.2%), 패혈증(19.7%), 말초부종(28.6%) |
무력(43.3%), 발열(47.4%), 두통(54.3%), 감염(25.6%), 흉통(26.3%), 복통(33.9%), 요(배)통(34.6%), 부정통(75.8%), 부종(26.6%), 패혈증(18.7%), 말초부종(64.0%) |
복수(24.2%), 무력(35.4%), 오한(10.8%), 복부팽만(18.8%), 발열(52.3%), 두통(53.8%), 헤르니아(11.6%), 감염(27.1%), 복통(62.5%), 요(배)통(46.6%), 흉통(15.9%), 부종(28.2%), 복막염(10.1%), 패혈증(27.4%), 부정통(74.0%), 말초부종(48.4%) |
| 혈액 및 림프계 |
빈혈(25.8%), 저색소성 빈혈(11.5%), 백혈구증가증(10.9%), 백혈구감소증(34.5%), 혈소판감소증(10.1%) |
빈혈(42.9%), 저색소성 빈혈(24.6%), 백혈구증가증(40.5%), 백혈구감소증(30.4%), 혈소판감소증(23.5%), 반상출혈(16.6%) |
빈혈(43.0%), 저색소성빈혈(13.7%), 백혈구증가증(22.4%), 백혈구감소증(45.8%), 혈소판감소증(38.3) |
| 비뇨생식기계 |
요로감염증(45.5%), 혈뇨(14.0%), 세뇨관 괴사 (10.0%) |
요로감염증(13.2%), 신기능 저하(21.8%), 핍뇨(14.2%) |
요로감염증(18.1%), 신기능 저하(25.6%), 핍뇨(17.0%) |
| 심혈 관계 |
고혈압(32.4%) |
고혈압(77.5%), 부정맥 (19.0%), 서맥(17.3%), 저혈압(32.5%),급성심부전(11.8%), 심막 삼출(15.9%), 심혈관질환(25.6%), 빈맥(20.1%) |
고혈압(62.1%), 저혈압(18.4%), 빈맥(22.0%) |
| 대사/ 영양계 |
고콜레스테롤혈증(12.8%), 고혈당증(12.4%), 고칼륨혈증(10.3%), 저칼륨혈증(10.1%), 저인산혈증(15.8%) |
고콜레스테롤혈증(41.2%), 고혈당증(46.7%), 고칼륨혈증(14.5%), 저칼륨혈증(31.8%), 산증(14.2%), 빌리루빈혈증(18.0%), BUN상승(34.6%), 크레아티닌 상승(39.4%), 효소수치 상승 ; LDH(23.2%), AST(17.3%), ALT(15.6%), 고지혈증(10.7%), 고요산혈증 (16.3%), 과혈량증(16.6%), 저마그네슘혈증(18.3%), 저나트륨혈증(11.4%), 체증증가(15.6%) |
빌리루빈혈증(14.4%), BUN상승(10.1%), 크레아티닌 상승(19.9%), 치유력 이상(10.5%), 고혈당증(43.7%), 고칼륨혈증(22.0%), 저칼슘혈증(30.0%), 저칼륨혈증(37.2%), 저혈당증(10.5%), 저마그네슘혈증(39.0%), 저인산혈증(14.4%), 저단백혈증(13.4%), 담관염(14.1%), 담즙울체성 황달(11.9%), 간염(13.0%), 간기능검사 수치의 비정상(24.9%) |
| 소화기계 |
변비(22.9%),설사(36.1%), 소화불량(17.6%), 구강모닐리아증(12.1%), 구역(23.6%), 구토(13.6%) |
변비(41.2%), 설사(45.3%), 소화불량(18.7%), 구강모닐리아증(11.4%), 구역(54.0%), 구토(33.9%), 고창(13.8%) |
식욕부진(25.3%), 변비(37.9%), 설사(51.3%), 소화불량(22.4%), 고창(12.6%), 구역(54.5%), 구토(32.9%), 구강모닐리아증(10.1%) |
| 호흡기계 |
기침증가(15.5%), 호흡곤란(17.3%), 인두염(11.2%), 기관지염(11.9%), 폐렴(10.6%), 감염(23.9%) |
기침증가(31.1%), 호흡곤란 (36.7%), 인두염(18.3%), 천식(11.1%), 비염(19.0%), 흉막삼출(17.0%), 부비동염(26.0%), 폐렴(10.7%), 감염(37.0%), 폐질환(30.1%) |
무기폐(13.0%), 기침증가(15.9%), 호흡곤란(31.0%), 인두염(14.1%), 흉막삼출(34.3%), 폐렴(13.7%), 부비동염(11.2%), 폐질환(22.0%) |
| 피부 및 부속기 |
여드름(10.1%), 단순 포진 감염(18.2%) |
여드름(12.1%), 단순 포진 감염(20.4%), 대상포진 감염(10.7%), 발진(22.2%) |
가려움(14.1%), 발진(17.7%), 발한(10.8%) |
| 신경계 |
어지러움(11.2%), 수면장애(11.8%), 진전(11.8%) |
어지러움(28.7%), 수면장애(40.8%), 진전(24.2%), 불안(28.4%), 초조(13.1%), 착란(13.5%), 우울(15.6%), 긴장항진(15.6%), 감각이상(20.8%), 졸음증(11.1%) |
불안(19.5%), 혼돈(17.3%), 우울증(17.3%), 어지러움(16.2%), 불면증(52.3%), 감각이상(15.2%), 진전(33.9%) |
| 근골격계 |
|
다리경련(16.6%), 근육통(12.5%), 근무력증(12.5%) |
- |
| 감각기 |
|
약시(14.9%) |
- |
표 2. 이 약과 시클로스포린, 코르티코스테로이드와 병용 투여시 10% 미만, 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응
| 신체 기관 |
신장 이식 연구에서 보고된 이상반응(n=991) |
심장 이식 연구 MYCS 1864에서 보고된 이상반응(n=289) |
간 이식연구에서 보고된 이상반응(n=277) |
| 전신 |
복부팽만, 낭포 형성(림프종, 수종 포함), 인플루엔자 증상, 얼굴 부종, 출혈, 권태감, 골반통, 헤르니아 |
복부팽만, 낭포 형성(림프종, 수종 포함), 인플루엔자 증상, 얼굴 부종, 출혈, 권태감, 골반통, 헤르니아, 연조직염, 경부통, 창백 |
농양, 연조직염, 낭포형성(림프종, 수종포함), 인플루엔자 증상, 출혈, 권태감, 경부통 |
| 혈액 및 림프계 |
반상출혈, 다혈구증 |
점상출혈, 프로트롬빈 상승, 트롬보플라스틴 시간 연장 |
반상출혈, 범혈구감소증, 프로트롬빈시간 연장 |
| 비뇨생식기계 |
배뇨곤란, 발기부전, 요의 빈삭, 단백뇨, 수신증, 신우신염 |
배뇨곤란, 발기부전, 요의 빈삭, 혈뇨증, 야뇨증, 신부전, 요실금, 요저류 |
급성신부전, 배뇨곤란, 혈뇨, 음낭부종, 빈뇨, 요실금 |
| 심혈관계 |
협심증, 심방세동, 체위성 저혈압, 저혈압, 빈맥, 혈전증, 혈관확장, 심계항진 |
협심증, 심방세동, 체위성 저혈압, 부정맥(심실상부 및 심실 기외수축, 심방조동, 심실상부 및 심실 빈박 포함), 심박동 정지, 만성 심부전, 폐성 고혈압, 실신, 혈관경련, 정맥압 상승 |
동맥혈전증, 심방세동, 부정맥, 서맥, 혈관확장, 실신 |
| 대사/ 영양계 |
탈수, 과혈량증, 저칼슘혈증, 저혈당증, 저단백혈증, 산증, 효소 수치 상승 (γ-GT, LDH, AST, ALT, ALP), 크레아티닌 상승, 고칼슘혈증, 고지혈증, 고혈당증, 저칼슘혈증, 저혈당증, 저단백혈증, 고요산혈증, 체중증가 |
ALP 상승, 탈수, 과혈량증, 저칼슘혈증, 저혈당증, 저단백혈증, 치유력 저하, 알카리증, 통풍, 저염소혈증, 저인산혈증, 혈액량감소, 저산소증, 호흡산증, 갈증, 체중 감소, 간기능 검사 수치의 상승 (AST, ALT 포함) |
대사성 산증, 호흡성 산증, 탈수, 효소수치상승(ALT, AST, ALP), 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고인산혈증, 과혈량증, 저나트륨혈증, 저산소증, 혈액량감소, 체중증가, 체중감소 |
| 소화기계 |
식욕부진, 위고창, 치은염, 치은증식, 위장관염, 간기능 저하, 식도염, 구내염, 위장염, 고창, 위장관 출혈, 위장관 칸디다증, 간염, 장폐색증, 감염, 위염 |
식욕부진, 치은염, 치은증식, 위장관염, 위장염, 간기능 저하, 식도염, 구내염, 연하곤란, 황달, 혈변 |
삼킴곤란, 위염, 위장관출혈, 장폐색, 혈변, 구강궤양, 식도염, 직장이상, 위궤양, 황달 |
| 호흡기계 |
폐부종, 천식, 흉막 삼출, 비염, 부비동염, 폐렴 |
폐부종, 무호흡, 무기폐, 기관지염, 코피, 객혈, 딸국질, 종양, 기흉, 객담 증가, 목소리 변화 |
천식, 기관지염, 코피, 과호흡, 기흉, 폐부종, 호흡기 모닐리아증, 비염 |
| 피부 및 부속기 |
양성 피부 종양, 피부암, 진균성 피부 질환, 피부 비대, 가려움, 발한, 피부 궤양, 탈모, 대상 포진, 남성형 다모증, 발진 |
양성 피부 종양, 피부암, 진균성 피부 질환, 피부 비대, 가려움, 발한, 피부 궤양, 출혈 |
여드름, 진균성 피부염, 출혈, 단순포진, 대상포진, 다모증, 피부양성종양, 피부궤양, 수포성 피진 |
| 신경계 |
불안, 우울, 긴장 항진, 감각이상, 졸음증 |
발작, 감정 불안정, 환각, 신경병증, 사고 이상, 어지러움 |
초조, 경련, 섬망, 구내건조, 긴장항진, 감각감퇴, 신경병증, 정신병, 졸음증, 비정상적 사고 |
| 근골격계 |
관절통, 다리 경련, 근육통, 근무력증 |
관절통 |
관절통, 다리경련, 근육통, 근무력증, 골다공증 |
| 감각기 |
결막염, 약시, 백내장 |
결막염, 시력 이상, 청력소실, 이통, 안출혈, 이명 |
시력이상, 약시, 결막염, 난청 |
| 내분비계 |
당뇨병, 부갑상선 기능이상 |
당뇨병, 쿠싱 증후군, 갑상선기능저하증 |
당뇨병 |
7) 이 외에 시클로스포린, 코르티코스테로이드와 병용하여 이 약으로 치료를 받은 환자에서 모닐리아증, 전립선질환, 울혈성심부전, 미각장애, 유루장애 등이 보고되었다.
8) 신장 이식 후 거부반응 방지에 대한 비교 연구에서 미코페놀산모페틸을 1일 2 g 복용한 환자들은 3 g을 복용한 환자에 비해 전반적인 안전성 양상이 더 우수한 것으로 나타났다. 신장 이식 환자에서 대조군에 비해 이 약으로 치료한 환자에서의 패혈증(일반적으로 거대세포바이러스에 의한) 발생률이 약간 더 높았으며, 1일 2g 투여에 비해 3 g 투여한 경우에 그 빈도가 더 높았다.
9) 심장 이식 비교연구에서는 이 약, 대조군 사이에서 패혈증 발생률 상의 차이가 관찰되지 않았다. 신장, 심장 이식을 받은 환자에서의 위장관 이상반응 중 아자티오프린이나 플라시보에 비해 이 약 치료 시 설사가 더 많이 발생하였다. 구토 역시 이들 두 환자군에서 약간 더 높게 나타났다. 이들 위장관계 이상반응은 1일 2 g을 복용한 환자에 비해 3g을 복용한 환자에서 더 자주 발생하였다.
10) 비뇨기계 감염은 아자티오프린이나 플라시보에 비해 이 약 치료 시 더 자주 발생하였지만 모든 치료군에서 신장 이식 후에 자주 관찰되었다.
11) 백혈구 감소증도 대조군에 비해 이 약을 복용한 신장 이식 환자에서 더 자주 발생하였다; 이 이상반응은 미코페놀산모페틸 1일 3 g을 복용한 환자에서 가장 많이 발생하였다. 그러나 이와 대조적으로 심장 이식 환자에서의 백혈구 감소증은 이 약 투여군보다 아자티오프린 투여군에서 더 자주 발생하였다.
12) 이식거부반응 방지에 대한 임상시험에서 침습성 거대세포바이러스 질환은 미코페놀산모페틸 1일 2 g 또는 대조군 환자에서 보다 미코페놀산모페틸 1일 3 g 투여 환자군에서 더 자주 발생하였다. 마찬가지로 칸디다혈증, 조직침습성 칸디다 및 침습성 아스페로길루스증의 발생빈도는 대조군 환자에서 보다 이 약 투여군 환자에서 다소 높았다.
13) 심장 이식환자에서의 전체적인 기회감염 발생률이 이 약 치료군에서 아자티오프린 투여군에 비해 약 10% 가량 높았다.
이식거부반응 방지에 대한 임상시험에서 치명적 감염증은 다른 면역억제제와 이 약 병용투여 또는 대조약 병용투여환자에서 비슷하게 발생(< 1%)하였다.
심장이식 거부반응 방지에 대한 비교임상시험에서 치명적 감염증 또는 패혈증은 이 약 치료 환자의 1.7%, 아자티오프린 투여군의 3.8%에서 발생하였으며, 두 약물 모두 다른 면역억제제와 병용하여 투여하였다.
14) 이식거부반응 방지를 위해 이 약을 투여한 신장이식 환자의 1.5%에서 중증 호중구 감소증(절대 호중구수 < 500/μL)이 나타났다.
심장이식 후 이식거부반응 방지를 위해 이 약을 1일 3 g 투여한 환자에서는 중증 호중구감소증이 2.8%까지 관찰되었고 아자티오프린 치료군에서는 관찰되지 않았다.
15) 감염증 : B형 간염바이러스의 재활성화에 의한 간염이나 C형 간염의 악화가 나타날 수 있다. 이 약을 투여하는 경우 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상반응이 나타난 경우 감량ㆍ휴약, 항생제, 항바이러스제의 투여 등 적절한 처치를 한다.
16) 이 약의 시판 후 경험은 신장, 심장 이식 연구에서의 경우와 유사하였다. 전세계의 시판 후 보고에서 다음과 같은 이상반응이 보고되었다.
(1) 소화기계 : 장내 융모위축(intestinal villous atrophy). 드물게 잇몸증식, 거대세포바이러스 대장염을 포함한 대장염, 췌장염이 나타날 수 있다
(2) 감염 : 수막염, 감염성 심내막염과 같은 중대하고 생명을 위협하는 감염증이 때때로 보고되었다. 그리고 결핵과 비정형 미코박테리아 감염증을 포함하는 몇몇 감염 질환의 발생빈도가 더 높게 나타난다는 증거도 있다. 무과립구증과 일부 치명적인 재생불량성빈혈 및 골수억제도 보고되었다. 이 약을 투여받은 환자에서 진행다발성백질뇌증(PML)이 보고되었으며 때로는 치명적이었다. 이러한 환자는 일반적으로 면역억제제 치료 및 면역기능장애 등 PML 유발 위험인자를 가진 환자였다.
(3) 혈액 및 면역계 : 이 약과 타 면역억제제를 병용한 환자에서 골수부전, 순수적혈구 무형성증(PRCA) 및 저감마글로불린혈증이 보고되었다.
(4) 선천성 장애 : 임신기간 중 이 약과 타 면역억제제를 병용한 환자의 자녀에서 귀, 얼굴, 심장 및 신경계 기형을 포함하는 선천성 기형이 보고되었다. 임신 첫 3개월에 자연유산이 보고되었다.
(5) 과민반응 : 혈관부종, 아나필락시스를 포함하는 과민반응이 일부 보고되었다.
(6) 호흡기계 : 치명적인 폐섬유증을 포함하는 간질성 폐장애가 드물게 보고되었다.
(7) 혈관장애 :림프낭종
이 약과 타 면역억제제를 병용한 성인 및 소아 이식환자에서 기관지확장증이 보고되었다. 기침, 호흡곤란, 반복되는 호흡기 감염등의 호흡기 증상들이 나타나면 기관지확장증 진단을 고려해야한다. 일부 문헌에서 저감마글로불린혈증과 기관지확장증이 동시에 보고되었다.
(8) 시판 후 연구기간 동안 발생한 다른 이상반응은 신장, 심장, 간 이식 연구에서 나타난 이상반응과 유사하였다.
17) 국내에서 6년 동안 730명을 대상으로 실시한 시판후 이상반응의 발현빈도율은 인과관계와 상관없이 51.92%(379례/730례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 관계있는 것으로 조사된 것은 42.88%(313례/730례)이다. 대상포진이 7.12%(52례)로 가장 많았고, 그 다음은 설사 4.93%(36례), 소화불량과 복통이 3.70%(27례)의 순으로 나타났다. 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 치통, 외생식기 가려움, 회음부 우종(사마귀)이 각 1례씩 보고되었다.
18) 국내 시판 후 수집된 중대한 이상사례 분석·평가 결과 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
• 감염 : B형간염 재활성화로 인한 간실조
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전문/일반
