| 이상반응 |
1) 이 약 패취 10을 투여 받은 환자의 전반적인 이상 반응 발생률은 리바스티그민 캡슐을 투여 받은 환자들에서의 발생률보다 낮았다. 이 약을 투여 받은 환자들에서 가장 많이 흔하게 발생한 이상 반응은 구역, 구토였고, 이 약 패취 20(17.4 mg/24 h)과 캡슐 투여군에서 비슷한 비율로 발생하였다. 그러나 두 이상 반응 모두 이 약 패취 10을 투여 받은 그룹에서 더 낮은 비율로 발생했다.
가장 흔하게 보고된 이상 반응은 구역과 구토를 포함한 위장관계 반응이었으며, 특히 용량 적정 중에 보고되었다.
임상시험에서의 이상반응 표는 MedDRA의 기관계 대분류(SOC)에 따라 기재하였다. 각각의 기관계 대분류 내에서 이상반응은 빈도별로 정렬되어 있고 가장 빈번한 반응이 우선 기재되어 있다. 각각의 빈도 분류 내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서대로 제시되어 있다. 또한 각각의 이상반응에 해당하는 빈도 범주는 다음 규약 (CIOMS III)에 기반하고 있다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)
2) 다음은 알츠하이머성 치매 환자 2687명을 대상으로 24주- 48주 동안 이 약 패취제 전 용량에 대해 수행된 무작위배정, 대조군 임상 시험에서 보고된 이상 반응이다.
| 대사 및 영양 장애 |
| 흔하게 |
식욕 부진, 식욕 감소 |
| 흔하지 않게 |
탈수 |
| 정신 장애 |
| 흔하게 |
불안, 우울, 불면 |
| 흔하지 않게 |
초조, 섬망, 환각, 공격성 |
| 신경계 장애 |
| 흔하게 |
어지러움, 두통 |
| 흔하지 않게 |
뇌혈관 사고, 실신, 기면*, 정신운동 과다활동 |
| 심장 장애 |
| 흔하지 않게 |
심장 부정맥 (예. 서맥, 심실위주기외수축) |
| 위장관 장애 |
| 매우 흔하게 |
구역 |
| 흔하게 |
구토, 설사, 소화불량, 복통 |
| 흔하지 않게 |
소화성 궤양, 위장관 출혈(예. 출혈성 십이지장염) |
| 신장 및 비뇨기계 장애 |
| 흔하게 |
요실금 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
| 흔하지 않게 |
다한증 |
| 일반적 장애 및 투여 부위 상태 |
| 흔하게 |
투여 부위 반응, 투여 부위 홍반**. 투여 부위 가려움증**, 투여 부위 부종**, 피로, 무력증 |
| 흔하지 않게 |
접촉성 피부염**, 권태 |
| 드물게 |
낙상 |
| 검사치 |
| 흔하게 |
체중 감소 |
| 감염 및 감염증 |
| 흔하게 |
요로 감염 |
*중국인 환자가 참여한 24주간의 대조군 임상에서 기면은 "흔하게" 보고되었다.
**일본인 환자가 참여한 24주간의 대조군 임상에서, 투여 부위 홍반, 투여 부위 부종, 투여 부위 가려움증, 접촉성 피부염은 "매우 흔하게" 보고되었다.
3) 다음은 파킨슨병을 동반하는 치매 환자들을 대상으로 24주동안 공개 라벨로 진행된 임상시험에서 보고된 이상반응이다.
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빈도 |
총 환자수 ( N = 288) n(%) |
| 정신계 장애 불면증 우울증 불안 초조 |
흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 |
18(6.3) 16(5.6) 15(5.2) 8(2.8) |
| 신경계 장애 떨림 현기증 기면 운동감소증 운동완만증 톱니바퀴 경축(Cogwheel rigidity) 운동이상증 |
흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 |
21(7.3) 16(5.6) 12(4.2) 11(3.8) 10(3.5) 8(2.8) 7(2.4) |
| 위장관계 장애 복통 |
흔하게 |
6(2.1) |
| 혈관계 장애 고혈압 |
흔하게 |
9(3.1) |
| 전신 장애 및 투여부위 장애 낙상 투여 부위 홍반 투여부위자극, 가려움증, 발진 피로 무력증 보행 장애 |
매우 흔하게 매우 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 |
34(11.8) 31(10.8) 9(3.1), 13(4.5), 7(2.4) 10(3.5) 6(2.1) 11(3.8) |
● 파킨슨병을 동반한 치매 환자에게 이 약을 투여한 76주, 전향적, 공개라벨 시험에서 관찰된 추가적인 이상반응은 탈수, 체중감소, 공격성, 환시(흔하게)였다.
● 리바스티그민 캡슐을 투여받은 환자 중 파킨슨병을 동반한 치매환자에서 다음의 이상반응이 보고되었다 : 구역, 구토(매우 흔하게), 식욕 감소, 안절부절, 파킨슨병의 악화, 서맥, 설사, 소화불량, 타액 과분비, 땀분비 증가(흔하게), 근육긴장이상, 심방세동, 방실차단(흔하지않게).
4) 시판 후 자발적 보고에서 추가적으로 관찰된 이상 약물 반응
다음과 같은 시판 후 자발적 보고에 기초한 추가적 이상 약물 반응이 나타났다. 이는 불분명한 환자군 크기에서 자발적으로 보고되었기 때문에, 측정된 빈도수는 명확히 일치하지 않을 수 있다.
● 드물게: 고혈압, 투여부위 과민성, 가려움증, 발진, 홍반, 두드러기, 물집, 알레르기성 피부염
● 매우 드물게: 빈맥, 방실차단, 심방세동, 췌장염, 발작. 이 약으로 치료한 파킨슨병 환자에서 파킨슨병(악화)이 발견되었다.
● 빈도 불명: 간염, 안절부절, 동기능부전증후군, 간기능 검사치 이상, 알레르기성 피부염(파종성), 알츠하이머형 치매 환자에서 추체외로계 증상, 알츠하이머형 치매 환자에서 떨림, 악몽
5) 경구용 리바스티그민에서 추가적으로 보고된 이상 약물 반응
● 흔하게: 착란
● 드물게: 협심증, 심근경색, 십이지장 궤양
● 매우 드물게: 식도 파열을 동반한 심한 구토
6) 알츠하이머형 치매 환자에 대해 리바스티그민 패취를 투여한 임상 시험에서 얻어진 정보
다음은 경증 내지 중등도의 알츠하이머형 치매 환자를 대상으로 24주간 리바스티그민 패취를 투여한 이중 맹검 위약군 대조 임상 시험에서 보고된 이상 반응 (총 리바스티그민 패취 투여군에서의 발생률이 2% 이상)이다.
| |
이 약 패취 10 환자수(%) |
이 약 패취 20 환자수(%) |
캡슐 6mg 1일 2회 환자수(%) |
위약 환자수(%) |
총 리바스티그민 패취 투여군(%) |
| 전체 환자 수 |
291 |
303 |
294 |
302 |
594 |
| 이상반응을 보인 환자 수 |
147(50.5) |
200(66.0) |
186(63.3) |
139(46.0) |
347(58.4) |
| 구역 |
21(7.2) |
64(21.1) |
68(23.1) |
15(5.0) |
85(14.3) |
| 구토 |
18(6.2) |
57(18.8) |
50(17.0) |
10(3.3) |
75(12.6) |
| 설사 |
18(6.2) |
31(10.2) |
16(5.4) |
10(3.3) |
49(8.2) |
| 체중 감소 |
8(2.7) |
23(7.6) |
16(5.4) |
4(1.3) |
31(5.2) |
| 어지러움 |
7(2.4) |
21(6.9) |
21(7.5) |
7(2.3) |
28(4.7) |
| 식욕 감퇴 |
2(0.7) |
15(5.0) |
12(4.1) |
3(1.0) |
17(2.9) |
| 두통 |
10(3.4) |
13(4.3) |
18(6.1) |
5(1.7) |
23(3.9) |
| 식욕부진 |
7(2.4) |
12(4.0) |
14(4.8) |
3(1.0) |
19(3.2) |
| 우울 |
11(3.8) |
12(4.0) |
13(4.4) |
4(1.3) |
23(3.9) |
| 불면 |
4(1.4) |
12(4.0) |
6(2.0) |
6(2.0) |
16(2.7) |
| 복통 |
7(2.4) |
11(3.6) |
4(1.4) |
2(0.7) |
18(3.0) |
| 무력증 |
5(1.7) |
9(3.0) |
17(5.8) |
3(1.0) |
14(2.4) |
| 불안 |
9(3.1) |
8(2.6) |
5(1.7) |
4(1.3) |
17(2.9) |
| 피로 |
5(1.7) |
7(2.3) |
2(0.7) |
4(1.3) |
12(2.0) |
7) 중증 알츠하이머형 치매 환자를 대상으로 이 약 패취 15를 투여한 임상 시험에서 얻어진 정보
다음의 이상 반응은 중증 알츠하이머형 치매 환자를 대상으로 이 약 패취 15를 투여한 24주, 이중 맹검, 무작위 배정, 중재적 임상 시험에서 보고되었다.(이 약 패취 투여군에서 발생률이 5% 이상)
| |
이 약 패취 15 투여군 n(%) |
이 약 패취 5 투여군 n(%) |
| 총 피험자 수 |
355 |
359 |
| 이상반응을 보인 피험자 수 |
265 (74.6) |
263 (73.3) |
| 투여 부위 홍반 |
47 (13.2) |
42 (11.7) |
| 초조 |
41 (11.5) |
51 (14.2) |
| 요로 감염 |
29 (8.2) |
34 (9.5) |
| 낙상 |
27 (7.6) |
21 (5.8) |
| 불면증 |
25 (7.0) |
15 (4.2) |
| 구토 |
25 (7.0) |
9 (2.5) |
| 설사 |
23 (6.5) |
19 (5.3) |
| 체중 감소 |
23 (6.5) |
11 (3.1) |
| 구역 |
22 (6.2) |
10 (2.8) |
| 우울 |
17 (4.8) |
15 (4.2) |
| 식욕 감소 |
17 (4.8) |
5 (1.4) |
| 불안 |
16 (4.5) |
16 (4.5) |
| 환각 |
7 (2.0) |
16 (4.5) |
8) 피부 자극
이중 맹검 대조군 임상 시험에서, 투여 부위 반응은 대부분 경증에서 중등도 반응이었다. 투여 중단으로 이어진 투여 부위의 피부 반응의 발생 빈도는 이약 패취 환자군에서 2.3% 이하로 관찰되었고, 중국인을 대상으로 한 임상 시험에서는 4.9% 이하, 일본인을 대상으로 한 임상 시험에서는 8.4% 이하이었다. 24주, 위약 대조 임상 시험에서 피부 자극사례가 연구자에 의해 평가된 피부 자극 척도에 의해 독립적으로 수집되었으나 중대한 이상 반응의 기준을 만족시키지 않는 것은 이상 반응으로 취급하지 않았다. 관찰된 피부 자극은 대부분 약하거나 경증이었고 중증인 비율은 이약 패취 투여군에서 2.2% 이하, 위약 패취 투여군에서 1.0% 이하였다. 일본인 참여 임상에서의 이중 맹검 대조군 임상 시험에서는 이약 패취 투여군의 3.7% 이하였다.
48주, 활성 대조군 임상 시험에서 피부 자극은 환자 또는 보호자에 의한 이상 반응 보고로 수집되었다. 이 약 패취 15 그룹과 이 약 패취 10 그룹의 이중 맹검 기간인 초기 24주 동안 가장 흔하게 보고된 피부 자극 반응은 각각 투여 부위 홍반(5.7% vs. 4.6%), 투여 부위 가려움증(3.6% vs. 2.8%)였다. 이 약 패취 15와 이 약 패취 10 투여군 모두에서 백분율은 24주 이상에서 시간이 지남에 따라 감소하였다.: 각각 투여 부위 홍반(0.8% vs. 1.6%), 투여 부위 가려움증(0.4% vs. 1.2%). 총 48주간의 이중 맹검 투여 기간 동안 양쪽 투여군 모두에서 피험자의 1.1%가 가려움증으로 인해 투약을 중단했다. 투여 부위 반응은 대부분 경증에서 중등도였고 중증인 경우는 피험자의 2% 미만이었다. 중증 알츠하이머형 치매 환자를 대상으로 한 24주, 이중 맹검, 이중 위약군 중재적 임상 시험에서 피부 자극이 이상 반응으로 나타났다. 이 약 패취 15 및 이 약 패취 5 투여군에서 24주동안 가장 흔하게 보고된 피부 자극 반응은 투여 부위 홍반 (13.2% vs. 11.7%), 투여 부위 가려움증 (3.7% vs. 2.2%) 이었다. 투여 부위 홍반은 이 약 패취 15 투여군에서 0.8%, 패취 5 투여군에서 0.6% 피험자의 투여 중단의 원인이 되었다. 두 개 투여군에서 투여 부위 홍반은 대부분 경증에서 중등도였다. 자료 수집 방법의 차이로 인해 각 연구에서 보고된 피부 자극 발생률간의 직접적인 비교는 이루어지지 않았다. ("4. 일반적 주의"의 투여 부위 피부 반응 참고)
9) 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 662명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 10.57%(70/662명, 81건)로 보고되었다.
이 중 중대한 유해사례의 발현율은 0.45%(3/662명, 3건)로 사망, 뇌경색, 뇌혈관사고가 각 0.15%(1/662명, 1건) 조사되었으며, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물유해반응은 없었다.
예상하지 못한 유해사례의 발현율은 3.47%(23/662명, 24건)로 보고되었으며, 주 유해사례는 변비 0.30%(2/662명, 2건), 손발톱진균증 0.30%(2/662명, 2건), 등통증 0.30%(2/662명, 2건) 등으로 조사되었으며, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물유해반응은 0.45%(3/662명, 3건)로, 피부염, 피부병변, 명치불편이 각 0.15%(1/662명, 1건) 보고되었다.
10) 이 약에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것은 다음과 같다. 다만, 이로써 해당성분과 다음의 유해사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
● 방어기전 장애 : 농양
● 피부와 부속기관 장애 : 스티븐스-존슨증후군
|
| 상호작용 |
1) 리바스티그민 패취에서 연구된 특정 상호작용 연구는 수행되지 않았다.
2) 리바스티그민은 주로 에스테라제에 의한 가수분해를 통해 대사된다. Cytochrome P450 동종효소에 의해서는 최소한의 대사가 이루어진다. 따라서, In vitro 시험에 근거하여, CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 의 동종 효소계에 의해 대사되는 약물들과의 약동학적 상호작용은 발생하지 않을 것으로 예상되나, 이 약이 다른 약물의 부틸콜린에 스테라제 매개 대사를 저해할 수도 있다.
상호작용이 예상되므로 병용 투여를 권장하지 않음
● 메토클로프라미드
추제외로계 증상이 증대될 가능성을 고려할 때, 메토클로프라미드와 이 약의 병용 투여는 권장하지 않는다.
● 콜린성 시스템에 작용하는 약물
이 약의 약력학적 효과의 관점에서, 효과가 증대될 가능성이 있기 때문에 이 약은 다른 콜린유사제제와 동시에 투여해서는 안 된다. 이 약은 항콜린 작용약물(예: 옥시부티닌, 톨터로딘)의 활성을 방해할 수도 있다.
● 숙사메토늄 근육 이완제
콜린에스테라제 저해제로서, 이 약은 마취 상태 동안 숙사메토늄 근육 이완제의 효과를 증대시킬 수 있다.
고려해야 할 예상 상호 작용
● QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물
이 약을 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 다른 약물(퀴니딘, 아미오다론, 피모지드, 할로판트린, 시사프리드, 시탈로프람, 미졸라스틴, 목시플록사신, 에리스로마이신을 포함하나 이에 국한되지 않음)과 병용할 때는 주의하도록 한다. 임상 모니터링(ECG)이 필요할 수 있다.
고려해야 할 관찰된 상호 작용
● 베타 차단제
이 약과 다양한 베타차단제(아테놀롤 포함)를 함께 사용할 때, (실신을 일으킬 수도 있는) 서맥을 유발할 수 있는 부가적인 효과가 보고되었다. 심장 선택적 베타 차단제는 가장 큰 위험과 관련될 것으로 예상되지만, 다른 베타 차단제를 사용한 환자에서도 역시 보고되었다.
니코틴과의 상호작용
집단 약동학 분석을 통해, 하루 최대 12mg의 리바스티그민을 캡슐을 경구 투여한 알츠하이머형 치매 환자(흡연자: 75명, 비흡연자: 549명)에서 니코틴이 이 약의 경구 청소율을 23% 증가시키는 것으로 나타났다.
일반적인 병용 투여 약물과의 상호작용
건강한 지원자들에 대한 연구에서 경구용 리바스티그민과 디곡신, 와파린, 디아제팜, 플루옥세틴 사이에서 약동학적 상호작용은 관찰되지 않았다. 리바스티그민은 와파린으로 유도된 프로트롬빈 시간 증가에 영향을 주지 않는다. 리바스티그민과 디곡신 병용투여 후 심전도에 대한 부적절한 효과는 관찰되지 않았다. 이 약과 흔하게 병용 처방되는 약물들(예 : 제산제, 진토제, 혈당강하제, 중추작용성 혈압강하제, 칼슘채널 차단제, 수축 작용제(inotropic drug), 협심증 치료제, NSAIDs, 에스트로겐, 진통제, 벤조디아제핀 및 항히스타민제)과의 병용투여로 이 약의 약동학적 변화나 임상적 관련이 있는 이상반응의 위험이 증가되지 않았다.
3) 치매 환자들의 연구에서, 경구용 리바스티그민과 리스페리돈의 병용 투여가 어떠한 임상적으로 연관된 이상반응을 일으키는 것이 관찰되지 않았다. 그러나 리스페리돈은 파킨슨병 치매 환자들에게 사용금기이다. 리바스티그민과 항불안제(벤조디아제핀 제외), 정신병 치료제(리스페리돈 제외), 항경련제 또는 항우울약과의 병용 경험은 없다. 리바스티그민과 레보도파(벤세라지드 또는 카비도파와 병용)를 병용하여 투여받는 파킨슨병 환자 치매 치료의 또 다른 연구에서 임상적으로 관련된 이상반응이 보고되지 않았다. |
전문/일반
