| 이상반응 |
1) 뇌전증 및 부분발작(초점발작), 원발성 및 2차적으로 전신화된 강직간대발작(대발작), 유·소아 뇌전증(특히 정형성 및 비정형성 결신발작)
① 의존성 및 금단증상 : 벤조디아제핀계 약물은 치료도중 의존성이 발생될 수 있으며, 고용량 투여시 발생 위험성이 더 크며, 장기간 투여환자, 알코올 중독력 환자, 약물남용 환자, 이상성격환자 또는 정신질환자와 같은 소인성 환자에서 위험성이 특히 증가한다. 장기간 투여 중, 특히 1일 용량을 갑자기 감소시킬 경우 금단증상이 발현될 수 있다. 금단증상 발현시기는 투여중지 수시간에서 1주일 후 또는 그 이상으로 다양하며 진전, 불안정, 수면장애, 불안, 두통, 설사 및 집중력 결여, 격앙, 근육통, 자극과민, 초조함, 긴장, 안절부절함, 기분장애, 착란, 뇌전증발작 등이 나타날 수 있고 드물게 발한, 근육 및 복부경련, 지각이상, 헛소리, 경련이 나타날 수 있다. 중증의 경우 현실감 소실, 이인증, 청각과민, 무감각, 사지자통, 빛·소리,·접촉 등에 대한 자극과민, 환각 등이 나타날 수 있다. 금단증상이 나타나면 의사의 치료를 받아야 하며 갑작스런 투여 중지를 피하도록 하고, 단기간 치료시에라도 1일 용량을 천천히 감소시키면서 치료를 끝내야 한다.
② 비교적 어린나이에서 부터 장기 사용되기 때문에 내성의 상승에 충분히 주의한다.
③ 정신신경계 : 지침, 졸음, 휘청거림, 어지러움, 두경감, 운동실조 등이 비교적 흔히 나타난다. 이들 이상반응들은 대개 일시적이며, 일반적으로 치료중 자연 소실되거나 또는 용량 감소에 의해 소실된다. 또한 치료시작시 용량을 천천히 증가시킴으로써 일부 예방할 수 있다. 또한 때때로 신경과민(기분나쁨, 흥분 등), 무기력, 기분불안정, 근긴장저하, 두통, 두중, 불면, 주의력저하, 몽롱함, 드물게 진전, 마비감, 운동과다, 행동이상, 보행이상, 불안, 환각, 근긴장 항진이 나타날 수 있으며 실성증, 무도병, 길항운동반복불능증, 편측부전마비가 나타날 수 있다. 격앙, 공격적 행동, 정신집중장애, 반응지연 및 선행성 건망증이 관찰된 바 있다. 정신장애가 있는 환자에 투여하면 역설적인 자극흥분, 착란 등이 나타날 수 있다. 어떤 형태의 뇌전증에서는 장기간 치료 중 발작의 빈도증가가 나타날 수 있다. 특히 장기간 연용시 또는 고용량 투여시 구음장애, 보행 및 운동장애가 나타날 수 있다. 항뇌전증약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화를 보인다. 11종의 다른 항뇌전증약을 사용하여 199개의 위약-대조 임상 시험(단독요법과 부가요법)을 분석한 결과 항뇌전증약 복용환자는 위약 투여환자와 비교시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의 치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율은 27,864명의 항뇌전증약 치료환자에서 0.43%였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24%였다. 이는 치료받은 530명 환자 중 한명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자에서 4건의 자살이 있었고 위약 치료 환자에서의 자살은 없었다. 그러나, 자살 예수가 너무 적어 이 약과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다. 항뇌전증약 복용에 의한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료를 시작 초기 1주에 관찰되었고 치료기간 동안 지속되었다. 대부분의 임상시험은 24주 이상을 초과할 수 없었으며 24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할 수 없었다. 자살충동 또는 자살행동 위험은 분석된 11종의 항뇌전증약에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사용범위를 가진 항뇌전증약에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로든 사용된 모든 항뇌전증약에 대해서도 위험성이 있음을 나타낸다. 그 위험성은 분석된 임상시험에서 연령(5-100세)에 따라 차이가 나지는 않았다.
④ 호흡기 : 숨가쁨, 가슴울혈, 때때로 천명, 드물게 수면 중의 다호흡발작, 호흡곤란, 호흡억제, 기도분비과다, 객담증가, 기침이 나타날 수 있으며, 드물게 인두부종, 흉통이 나타날 수 있다. 기도 폐색이나 뇌손상 존재시, 또는 다른 호흡억제성 약물 복용중 이 약 투여에 의해 호흡억제가 증가될 수 있다. 호흡억제는 개인별 용량을 잘 조절함으로써 피할 수 있다.
⑤ 눈 : 드물게 복시, 시야흐림, 눈부심, 안구진탕이 나타날 수 있다.
⑥ 소화기계 : 시실금 때때로 타액증가(유연 등), 식욕부진, 구역, 구토, 드물게 연하장애, 구내염, 상복부증상, 복통, 변비, 설사, 딸꾹질, 식욕항진, 구갈이 나타날 수 있다.
⑦ 비뇨기계 : 야간 빈뇨 드물게 요실금, 배뇨곤란이 나타날 수 있다.
⑧ 혈액 : 드물게 백혈구감소, 빈혈, 혈소판감소, 호산구증가, 혈관신경성 부종이 나타날 수 있다
⑨ 간장 : 간비대, 때때로 AST, ALT 상승, 드물게 ALP, LDH, γ- GTP의 상승이 나타날 수 있다.
⑩ 피부 : 드물게 두드러기, 가려움, 피부발진, 일시적인 탈모, 색소변화, 다모증, 발진, 발목·얼굴부종이 나타날 수 있다.
⑪ 과민증 : 과민증이 나타나는 경우에는 투여를 중지한다.
⑫ 기타 : 때때로 무력감, 권태감, 드물게 체중감소, 피로, 흥분(열감, 안면홍조), 발열, 체중증가, 코골음, 월경불순, 성욕감퇴, 음위, 발한, 림프절 종대가 나타날 수 있다.
⑬ 국외 시판 후 보고에서 다음과 같은 이상반응이 보고되었다.
- 면역계 이상 : 벤조디아제핀 복용시 알러지반응 및 매우 드문 경우 아낙필락시스 반응이 보고되었다.
- 내분비계 이상 : 소아의 이차성징 가역적 발달(사춘기 조숙증)이 보고되었다.
- 정신장애 : 집중력 저하, 안절부절함, 착란, 지남력장애가 보고되었다. 이 약 복용 환자에서 우울증이 발생할 수 있으나, 이것은 원질환과 관련된 것일 수 있다.
다음과 같은 역설반응이 보고되었다. : 흥분성, 과민성, 공격적 행동, 초조함, 신경과민, 적개심, 불안감, 수면장애, 악몽, 생생한 꿈.
드물게 성욕감소가 발생할 수 있다.
- 신경계 장애 : 졸림, 느린반응, 근육긴장저하, 현기증, 조화운동불능. 이러한 이상반응은 비교적 빈번하게 발생하고 대부분 일시적으로 나타나며 치료가 지속되거나 용량을 감소하는 경우 일반적으로 증상이 소실되었다. 치료 시작 시점에서 용량을 서서히 증량시키면 이러한 증상을 부분적으로 예방할 수 있다.
드문 경우에서 두통이 관찰되었다.
특히 장기간 또는 고용량으로 치료하는 경우, 조음곤란, 운동조화감소, 보행장애(조화운동불능), 안구진탕과 같은 가역적 장애가 나타날 수 있다. 벤조디아제핀계 약물을 치료용량으로 복용하는 경우에도 전향기억상실이 발생할 수 있으며 고용량 투여시 발생위험이 증가한다. 기억상실 영향은 이상행동과 동반되어 발생할 수 있다.
장기간 치료시, 특정 형태의 뇌전증과 동반하여 발작의 빈도가 증가할 수 있다.
- 시각 장애 : 특히 장기간 또는 고용량으로 치료하는 경우, 시력장애(복시)와 같은 가역적 장애가 나타날 수 있다.
- 심장 장애 : 심정지를 포함하는 심부전증이 보고되었다.
- 위장관계 장애 : 드물게 구역 및 상복부 증상이 보고되었다.
- 피부 및 피하조직 장애 : 드문 경우에서 두드러기, 소양증, 발진, 일시적인 탈모증, 색소침착 변화가 발생할 수 있다.
- 근골격계 및 연결조직 장애 : 근육약화. 이러한 현상은 비교적 빈번하게 발생하고 대부분 일시적으로 나타나며 치료 중에 자연적으로 소실되거나 용량을 감량하는 경우 일반적으로 증상이 소실되었다. 치료 시작 시점에서 용량을 서서히 증량시키면 이러한 증상을 부분적으로 예방 할 수 있다.
- 신장 및 요로계 장애 : 드문 경우에서 요실금이 발생할 수 있다.
- 생식기계 및 유방 장애 : 드문 경우에서 발기부전이 발생할 수 있다.
- 전신 장애 및 적용부위 : 피로(피곤함, 권태감). 이러한 현상은 비교적 빈번하게 발생하고 대부분 일시적으로 나타나며 치료 중에 자연적으로 소실되거나 용량을 감량하는 경우 일반적으로 증상이 소실되었다. 치료 시작 시점에서 용량을 서서히 증량시키면 이러한 증상을 부분적으로 예방할 수 있다.
흥분을 포함하는 역설적 반응이 관찰되었다.
- 상해, 중독, 적용상 합병증 : 벤조디아제핀계 약물을 복용하는 경우 추락 및 골절이 보고되었다. 진정제(알코올성음료를 포함)를 병용 투여하거나 고령자인 경우 위험성이 증가하였다.
- 조사 : 드문 경우에서 혈소판수 감소가 발생 할 수 있다.
2) 공황장애
① 단기, 위약-대조 임상시험에서 나타난 이상반응
- 투여중지와 관련된 이상반응 : 2건(6주, 9주)의 통합 임상시험자료에서 이상반응에 기인한 투여 중지의 발생빈도는 위약군은 9%이고 클로나제팜군은 17%였다. 위약군보다 클로나제팜군에서 2배 이상 높은 투여중지 및 탈락과 관련된 가장 흔한 이상반응(≥1%)은 다음과 같다.
표 1. 투여 중지와 관련된 가장 흔한 이상반응(≥1%)
| 이상반응 |
클로나제팜(N=574) |
위약(N=294) |
| 졸림 |
7% |
1% |
| 우울증 |
4% |
1% |
| 현기증 |
1% |
<1% |
| 신경과민 |
1% |
0% |
| 운동실조 |
1% |
0% |
| 지적능력 감퇴 |
1% |
0% |
- 클로나제팜을 투여한 환자에서 1% 이상 발생한 이상반응 : 2건(6주, 9주)의 공황장애 급성 치료 임상시험에서 나타난 이상반응의 발생률을 반올림하여 표 2에 나타냈다. 위약을 투여한 환자에서 보다 클로나제팜(투여 용량: 0.5mg ~ 4mg/일)을 투여한 환자에서 발생 빈도가 더 높고, 클로나제팜 투여 환자의 1% 이상에서 보고된 이상반응이 포함되었다.
표 2. 6주, 9주 위약-대조 임상시험에서 보고된 이상반응*
| 클로나제팜 최대 일일 투여량 |
| 이상반응 |
1mg미만 n=96 % |
1~2mg미만 n=129 % |
2~3mg미만 n=113 % |
3mg이상 n=235 % |
전체 이 약 투여 집단 n=574 |
위약 n=294 % |
| 중추&말초신경계 졸림† 현기증 비정상적 협동† 운동실조† 구음장애† |
26 5 1 2 0 |
35 5 2 1 0 |
50 12 7 8 4 |
36 8 9 8 3 |
37 8 6 5 2 |
10 4 0 0 0 |
| 정신계 우울증 기억장애 신경과민 지적능력 감퇴 감정 불안정 성욕 감퇴 착란 |
7 2 1 0 0 0 0 |
6 5 4 2 1 1 2 |
8 2 3 4 2 3 2 |
8 5 4 3 2 1 1 |
7 4 3 2 1 1 1 |
1 2 2 0 1 0 0 |
| 호흡기계 상기도감염† 부비동염 비염 기침 인두염 기관지염 |
10 4 3 2 1 1 |
10 2 2 2 1 0 |
7 8 4 4 3 2 |
6 4 2 0 2 2 |
8 4 2 2 2 1 |
4 3 1 0 1 1 |
| 위장관계 변비† 식욕 감퇴 복통† |
0 1 2 |
1 1 2 |
5 0 2 |
3 3 0 |
2 1 1 |
2 1 1 |
| 전신 피로 알레르기 반응 |
9 3 |
6 1 |
7 4 |
7 2 |
7 2 |
4 1 |
| 근골격계 근육통 |
2 |
1 |
4 |
0 |
1 |
1 |
| 저항체계이상 인플루엔자 |
3 |
2 |
5 |
5 |
4 |
3 |
| 비뇨기계 빈뇨 요로 감염† |
1 0 |
2 0 |
2 2 |
1 2 |
1 1 |
0 0 |
| 시야 이상 흐린시력 |
1 |
2 |
3 |
0 |
1 |
1 |
| 생식기계 이상‡ 여성 월경통 질염 남성 지연 사정 발기부전 |
0 4 0 3 |
6 0 0 0 |
5 2 2 2 |
2 1 2 1 |
3 1 1 1 |
2 1 0 0 |
* 클로나제팜으로 투여한 환자에서 적어도 1%에서 보고된 이상반응. 발생빈도가 위약 투여군보다 큼
† 이상반응 발생 빈도에 대한 용량-경향 시험(Cochran-Mantel-Haenszel)에서 p-값이 0.10이하를 나타냄
‡ 클로나제팜 투여군에서 남성(n=240), 여성(n=334). 위약 투여군에서 남성(n=102), 여성(n=192)
- 흔하게 관찰된 이상 반응
표 3. 6주, 9주 급성 치료 임상시험에서 가장 흔하게 보고된 이상반응*
| 이상반응 |
클로나제팜(N=574) |
위약(N=294) |
| 졸림 |
37% |
10% |
| 우울증 |
7% |
1% |
| 비정상적 협동 |
6% |
0% |
| 운동실조 |
5% |
0% |
* 클로나제팜 투여 환자에서 치료와 관련되어 나타난 빈도가 5% 이상인 이상반응. 위약 투여 환자에 비해 적어도 2배 이상임.
- 치료와 관련되어 나타난 우울 증상:
2건의 단기간 위약-대조 임상시험 통합 분석에서, "우울"로 분류된 이상반응은 명확한 용량 관련성의 경향 없이, 위약투여군의 1% 및 이 약 투여군의 7%에서 보고되었다. 이들 임상시험에서, "우울"로 분류된 이상반응은 위약투여군 1%에 비해 이 약 투여군 4%에서 투여중단을 초래하는 것으로 보고되었다. 이러한 결과가 주목할 만하지만, 이들 시험에서 수집된 HAM-D(Hamilton Depression Rating Scale)자료를 보면 위약군보다 클로나제팜군에서 HAM-D점수가 더 낮았으며 이는 클로나제팜 투여 환자가 임상적 우울의 발생이나 악화를 경험하지 않음을 암시한다.
3) 국내 자발적 이상사례 보고자료(1989-2015년6월)를 분석한 결과, 이상사례가 보고된 다른 의약품에서 발생한 이상사례에 비해 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례는 다음과 같이 나타났다. 다만, 이로서 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
⦁ 정신계 : 섬망
⦁ 소화기계 : 담즙정체성간염
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전문/일반
