| 이상반응 |
1) 소아 예방 시험에서 보고된 약물이상반응은 이 약과 위약 투여군에서 유사했다. 대부분의 약물이상반응은 일시적이며, 경증 내지 중등증이었다.
2) 미숙아, 기관지폐이형성증이 있는 소아 및 선천성 심장질환이 있는 소아에 대한 임상시험에서 임상적 및 실험실적으로 이 약과 관련가능성이 있는 이상사례를 신체기관과 빈도에 따라 나열하면 다음과 같다. (매우 흔함: 1/10 이상, 흔함: 1/100 이상 1/10 미만, 흔하지 않음: 1/1,000 이상 1/100 미만, 드물게: 1/10,000 이상, 1/1,000미만)
IMpact-RSV 임상시험
미숙아와 기관지폐이형성증이 있는 소아에 대한 예방 임상시험에서 약물이상반응을 신체기관별 또는 소아의 임상적 카테고리, 성별, 연령, 재태기간, 국가, 종족/인종 또는 이 약의 4분위(quartile) 혈청 농도에 따른 소집단으로 평가 시 의학적으로 중요한 차이는 관찰되지 않았다. 활동성 RSV 감염이 없는 소아와 RSV로 입원한 소아 사이에 안전성 양상의 유의적인 차이가 관찰되지 않았다. 약물이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 드물었다(0.2%). 위약군과 이 약 투여군에서 사망례는 유사했고 약물과 관련되지 않았다.
CHD 임상시험
선천성 심장 질환 임상시험에서, 약물이상반응을 신체 기관별 또는 심장 카테고리(청색성 또는 비청색성)에 따른 소아 소집단에서 평가 시 의학적으로 중요한 차이는 관찰되지 않았다. 중대한 이상 반응의 발생률은 위약군에 비해 이 약 투여군에서 유의하게 더 낮았다. 이 약과 관련된 중대한 이상사례는 보고되지 않았다. 계획에 따른 수술, 계획보다 이른 수술 또는 긴급한 수술로 분류된 심장 수술의 발생률은 두 군에서 균형을 이루었다. RSV 감염과 관련된 사망은 이 약 투여군에서 2명과 위약군에서 4명 발생하였고, 약물과 관련이 없었다.
| 표 1 미숙아와 기관지폐이형성증 또는 선천성 심장 질환이 있는 소아를 대상으로 한 임상시험에서의 약물이상반응 (IMpact-RSV, CHD 임상시험) |
| 신체기관 |
빈도 |
약물이상반응 |
| 피부 및 피하조직계 이상 |
매우 흔함 |
발진 |
| 전신이상 및 투여부위 상태 |
매우 흔함 |
발열 |
| 흔함 |
주사부위 반응 |
액상 제형 임상시험
액상 제형과 동결건조 제형을 직접 비교하기 위한 2개 임상시험이 수행되었다. 첫 번째 시험에서, 전체 153명의 미숙아로 태어난 신생아가 다른 순서로 2개 제형 모두를 투여받았다. 두 번째 시험에서, 만성 폐질환이 있는 미숙아로 태어난 신생아 또는 소아 환자 211명 및 202명이 액상 제형 또는 동결건조 제형의 팔리비주맙을 각각 투여 받았다. 또한 2개 추가 임상시험에서, 액상 제형이 활성 대조군(소아 시험대상자 3,918명)으로 사용되어 기관지폐이형성 또는 혈역학적으로 중대한 선천성심장병이 있는 미숙아로 태어난 신생아 및 소아의 심각한 RSV 감염 예방요법제로서 평가되었다. 이상사례, 이상사례로 인한 시험약 투여 중단, 사망 건의 전체적인 발생률 및 패턴은 동결건조 제형의 임상 개발 과정에서 관찰된 것과 일치하였다. 팔리비주맙과 관련된 사망 건은 없었으며, 새롭게 확인된 약물이상반응도 없었다.
면역원성
IMpact-RSV 임상시험에서, 4회 주사 후 항-팔리비주맙 항체의 발생률은 위약군에서 1.1%, 이 약 투여군에서 0.7%였다. 두 번째 계절동안 이 약을 투여받은 소아환자 56명 중 1명이 일시적이며 낮은 역가반응성을 나타냈다. 이 반응성은 이상사례나 혈청 팔리비주맙 농도 변화와는 연관이 없었다. 면역원성은 CHD 임상시험에서는 평가되지 않았다.
항-팔리비주맙 항체는 4개의 추가 임상시험에서 이 약을 투여받은 4,337명의 환자(재태기간 35주 이하의 미숙아, 생후 6개월 이하의 소아, 또는 기관지폐이형성증이나 혈역학적으로 유의한 선천성 심장 질환이 있는 24개월 미만의 소아)에서도 평가되었고, 서로 다른 시점에서 0%-1.5%에서 관찰되었다. 항체의 존재와 이상사례간의 연관성은 관찰되지 않았다. 그러므로, 항-약물 항체(ADA) 반응은 임상적 관련성이 없다.
3) 시판 후 경험 :
이 약의 사용에서 다음의 이상사례들이 보고되었다. 이 이상사례들은 불명확한 환자 수에서 자발적으로 보고되었기 때문에 빈도 또는 이 약과의 원인관계를 정확히 측정하는 것이 가능하지 않다.
| 혈액 및 림프계 이상 |
저혈소판증 |
| 면역계 이상 |
아나필락시스, 아나필락시스 쇼크 (일부 경우에서는 사망이 보고됨) |
| 신경계 이상 |
경련 |
| 호흡기계 이상 |
무호흡 |
| 피부 및 피하조직계 이상 |
두드러기 |
1998년부터 2002년까지 4회의 RSV 계절에 이 약을 투여하는 동안 보고된 시판 후 중대한 자발적 이상사례를 평가하였다. 이 약을 지시에 따라 투여하고, 투여 기간이 한 계절 이내였을 때, 총 1,291건의 중대한 보고가 있었다. 이들 보고 중 6회 이상 투여한 후에 이상사례는 단지 22건 발생하였다(6회 투여 후 15건, 7회 투여 후 6건, 8회 투여 후 1건). 이들 이상사례는 5회 투여 후의 이상사례와 특성이 유사하였다.
1998년부터 2000년 사이에 환자 순응도 등록을 통해 추적조사한 약 20,000명의 유아군에 대해 이 약의 투여 일정과 이상사례를 모니터링하였다. 이 군에서 1,250명의 유아가 6회 투여받았고, 183명의 유아가 7회, 27명의 유아가 8회 또는 9회의 주사를 투여받았다. 6회 이상 투여한 후 환자에게서 관찰된 이상사례는 5회 투여 후와 그 특성 및 빈도에 있어서 유사하였다.
ㆍ 혈액 및 림프계 이상사례 : 심각한 혈소판감소증 (혈소판수 < 50,000 / μL)
ㆍ 일반적인 이상사례 및 주사부위 상태 : 주사부위의 국소 반응
ㆍ 면역계 이상사례 : 심각한 급성 과민반응 및 아나필락시스 (호흡곤란, 청색증, 두드러기, 소양증, 혈관부종, 근육긴장저하, 불감응성 등을 포함)가 보고되었다. 보고된 과민반응 중 어느 것도 치명적이지 않았다. 이러한 반응과 이 약에 대한 항체생성간의 연관성은 알려지지 않았다. 소규모 전향적 오픈 라벨 시험 중 6회 투여 받은 환자 14명에서 보고된 이상사례는 팔리비주맙의 알려진 안전성 양상과 일치했다.
4) 인간 항-인간항체(human anti-human antibody, HAHA) 반응
IMpact-RSV 임상시험 중 첫 치료 과정 동안 약 1%의 환자에서 이 약에 대한 항체가 관찰되었다. 이는 일시적이며 역가가 낮고 연속 사용(첫 번째 및 두 번째 계절)에도 불구하고 소실되었으며 두 번째 계절에는 56명 중 55명에서 검출되지 않았다.(첫 번째 계절에 역가를 나타낸 2명 포함). 따라서, HAHA 반응은 아직 임상적 관련성을 관찰하지 못하였다.
면역원성을 선천성 심장질환이 있는 소아에 대한 임상시험에서 시험하지 않았다.
5) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 6년 동안 617명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 20.42%(126명/617명, 213건)이었고, 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상사례 발현율은 0.49%(3명/617명, 3건)이며, 바이러스감염(RSV 감염) 0.49%(3명/617명, 3건)이 보고되었다.
중대한 이상사례 발현율은 7.46%(46명/617명, 60건)이며, 바이러스감염(RSV 감염) 1.78%(11명/617명, 11건), 세기관지염 0.97%(6명/617명, 7건), 폐렴, 발열이 각 0.65%(4명/617명, 4건), 상태악화 0.49%(3명/617명, 3건), 바이러스감염(리노바이러스감염) 0.32%(2명/617명, 3건), 위장염, 바이러스감염(인플루엔자), 호흡기능상실(만성호흡부전), 망막병증(미숙아 망막병증), 심부전이 각 0.32%(2명/617명, 2건), 아데노바이러스폐렴, 저나트륨혈증이 각 0.16%(1명/617명, 2건), 아데노바이러스감염, 세균감염(균혈증), 기관지염, 바이러스감염(H1N1 인플루엔자), 바이러스감염(파라인플루엔자감염), 상기도감염, 요로감염(박테리아성 요로감염), 사망, 간대성경련, 경련, 수두증, 부정맥, 청색증, 신생아섭식장애가 각 0.16%(1명/617명, 1건)이 보고되었다.
이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상사례 발현율은 0.49%(3명/617명, 3건)이며, 바이러스감염(RSV 감염) 0.49%(3명/617명, 3건)이 보고되었다.
예상하지 못한 이상사례 발현율은 18.15%(112명/617명, 188건)이었고, 상기도감염 5.19%(32명/617명, 43건), 세기관지염 2.11%(13명/617명, 16건), 바이러스감염(RSV 감염) 1.78%(11명/617명, 11건), 설사 1.30%(8명/617명, 9건), 비인두염 0.97%(6명/617명, 8건), 폐렴 0.97%(6명/617명, 6건), 비루 0.65%(4명/617명, 4건), 기관지염, 위장염, 바이러스감염(인플루엔자), 구강캔디다증, 상태악화, 위식도역류, 구토, 기침, 망막병증(미숙아 망막병증), 갑상선 기능저하증이 각 0.49%(3명/617명, 3건), 바이러스감염(리노바이러스감염), 패혈증이 각 0.32%(2명/617명, 3건), 세균감염(균혈증), 위염, 혈변, 호흡기질환(기관지폐이형성증), 호흡기능상실(만성호흡부전), 눈분비물, 심부전, 피부염(기저귀피부염)이 각 0.32%(2명/617명, 2건), 아데노바이러스폐렴, 저나트륨혈증이 각 0.16%(1명/617명, 2건), 아데노바이러스감염, 피진(돌발성 발진), 바이러스감염(H1N1 인플루엔자), 감염(절개부위감염), 중이염(급성 중이염), 바이러스감염(파라인플루엔자감염), 요로감염, 요로감염(박테리아성 요로감염), 사망, 혈관밖유출, 서혜부탈장, 가래이상(습성 기침), 호흡기질환(상기도자극), 뇌부종, 뇌실확장, 열성경련, 수두증, 근육강직, 반사이상, 결막충혈, 눈부종, 부정맥, 전해질이상, 신생아섭식장애, 고칼륨혈증, 유당불내증, 빈혈, 림프절병증, 호중구감소, 간내담즙정체, 간염, 간비대, CRP 증가, 혈중산소감소, 상세불명의귀질환(이루)이 각 0.16%(1명/617명, 1건)이 보고되었다. 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상사례는 0.49%(3명/617명, 3건)이며, 바이러스감염(RSV 감염) 0.49%(3명/617명, 3건)이 보고되었다.
중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 6.48%(40명/617명, 53건)이었고, 바이러스감염(RSV 감염) 1.78%(11명/617명, 11건), 세기관지염 0.97%(6명/617명, 7건), 폐렴 0.65%(4명/617명, 4건), 상태악화 0.49%(3명/617명, 3건), 바이러스감염(리노바이러스감염) 0.32%(2명/617명, 3건), 망막병증(미숙아망막병증), 바이러스감염(인플루엔자), 심부전, 위장염, 호흡기능상실(만성호흡부전)이 각 0.32%(2명/617명, 2건), 아데노바이러스폐렴, 저나트륨혈증이 각 0.16%(1명/617명, 2건), 기관지염, 바이러스감염(H1N1 인플루엔자), 바이러스감염(파라인플루엔자감염), 부정맥, 사망, 상기도감염, 세균감염(균혈증), 수두증, 신생아섭식장애, 아데노바이러스감염, 요로감염(박테리아성요로감염)이 각 0.16%(1명/617명, 1건)이 보고되었다. 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대하고 예상하지 못한 약물이상사례 발현율은 0.49%(3명/617명, 3건)이며, 바이러스감염(RSV 감염) 0.49%(3명/617명, 3건)이 보고되었다.
이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2017.8.31)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계를 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
• 호흡기계: 폐렴, 기관지염, 기침
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전문/일반
