| 이상반응 |
1) 안전성 요약
- 1~3상 임상시험에서 6,000명 이상의 다양한 암종을 가진 시험대상자를 대상으로 다른 항암제와 이 약 병용요법의 안전성을 평가하였다. 이 연구들에는 주요 임상시험인 CLEOPATRA(n=808), NEOSPHERE(n=417), TRYPHAENA(n=225) 및 APHINITY(n=4,804)가 포함된다(표 2에 통합됨).
비록 발생률 및 가장 흔한 약물이상반응은 이 약 단독요법 또는 병용요법 여부에 따라 다양하였으나 이 약의 안전성은 대체로 여러 연구들에 걸쳐 일관되게 나타났다.
2) 전이성 및 조기 유방암
- 다음의 주요 임상시험 중 이 약 투여군에서 발생한 약물이상반응(ADR)을 표 2에 요약하였다.
· 전이성 유방암 환자에게 이 약과 트라스투주맙 및 도세탁셀을 병용투여한 CLEOPATRA 임상시험(n=453)
· 국소진행성, 염증성 혹은 조기 유방암 환자에게 수술 전 보조요법으로 이 약과 트라스투주맙 및 화학요법을 병용투여한 NEOSPHERE(n=309)와 TRYPHAENA 임상시험(n=218)
· 조기유방암 환자에게 수술 후 보조요법으로 이 약과 트라스투주맙 및 안트라싸이클린계 약물 포함 화학요법, 비-안트라싸이클린계 약물 포함 화학요법, 또는 탁산계 약물을 포함한 화학요법을 병용투여한 APHINITY 임상시험(n=2,364)
이 약은 트라스투주맙 및 화학요법제와 병용 투여하므로 특정 약물과 이상사례에 대한 인과관계를 확인하기 어렵다.
- 치료와 연관된 약물이상반응(ADR)을 MedDRA 신체기관 분류(SOC) 및 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
매우 흔함(1/10 이상), 흔함(1/100 이상 1/10 미만), 흔하지 않음(1/1,000 이상 1/100 미만),드묾(1/10,000 이상 1/1,000 미만), 매우 드묾(1/10,000 미만), 불명(가능한 데이터에서 산출할 수 없음)
- 각 빈도 그룹 및 SOC 내에서 약물이상반응(ADR)은 빈도가 감소되는 순서로 나열하였다.
-통합 데이터에 따르면 가장 흔한 약물이상반응(30% 이상)은 설사, 탈모, 구역, 피로, 호중구감소증 및 구토였다. 가장 흔한 NCI-CTCAE 3-4등급 약물이상반응(10% 이상)은 호중구감소증 및 발열성 호중구감소증이었다.
표 2. 이 약 투여 환자의 약물이상반응(ADR) 요약†
| 약물이상반응 (MedDRA Preferred Term) 신체기관계 |
이 약 + 트라스투주맙 + 화학요법제†† n = 3,344†††(100%) 빈도율% |
빈도 분류 |
| 모든 등급 % |
3-4등급 % |
| 혈액 및 림프계 이상 |
| 호중구감소증 |
31.4 |
24.2 |
매우 흔함 |
| 빈혈 |
24.8 |
5.7 |
매우 흔함 |
| 발열성 호중구감소증* |
11.9 |
11.8 |
매우 흔함 |
| 백혈구감소증 |
10.8 |
6.1 |
매우 흔함 |
| 심장 이상 |
| 좌심실 기능부전** |
1.4 |
0.3 |
흔함 |
| 울혈성심부전** |
0.1 |
<0.1 |
흔하지 않음 |
| 눈의 이상 |
| 눈물 증가 |
12.1 |
- |
매우 흔함 |
| 위장관계 이상 |
| 설사 |
67.9 |
8.9 |
매우 흔함 |
| 구역 |
60.8 |
1.9 |
매우 흔함 |
| 구토 |
30.0 |
1.7 |
매우 흔함 |
| 구내염 |
24.9 |
1.6 |
매우 흔함 |
| 변비 |
24.5 |
0.4 |
매우 흔함 |
| 소화불량 |
13.2 |
<0.1 |
매우 흔함 |
| 복통 |
11.7 |
0.4 |
매우 흔함 |
| 전신 및 투여부위 이상 |
| 피로 |
44.3 |
3.3 |
매우 흔함 |
| 점막염증 |
23.2 |
1.5 |
매우 흔함 |
| 무력증 |
20.9 |
1.5 |
매우 흔함 |
| 발열 |
18.9 |
0.6 |
매우 흔함 |
| 말초부종 |
16.2 |
<0.1 |
매우 흔함 |
| 면역계 이상 |
| 과민반응 |
3.3 |
0.4 |
흔함 |
| 약물 과민반응 |
2.5 |
0.4 |
흔함 |
| 감염 |
| 비인두염 |
12.8 |
<0.1 |
매우 흔함 |
| 상기도감염 |
9.5 |
0.3 |
흔함 |
| 손발톱주위염 |
3.9 |
<0.1 |
흔함 |
| 대사 및 영양 이상 |
| 식욕 감퇴 |
23.1 |
0.8 |
매우 흔함 |
| 근골격계 및 결합조직 이상 |
| 관절통 |
24.6 |
0.7 |
매우 흔함 |
| 근육통 |
24.3 |
0.8 |
매우 흔함 |
| 사지통증 |
10.0 |
0.2 |
매우 흔함 |
| 신경계 이상 |
| 미각이상 |
22.7 |
<0.1 |
매우 흔함 |
| 두통 |
21.8 |
0.4 |
매우 흔함 |
| 말초감각 신경병증 |
15.7 |
0.5 |
매우 흔함 |
| 말초신경병증 |
14.7 |
0.7 |
매우 흔함 |
| 어지러움 |
11.2 |
0.1 |
매우 흔함 |
| 감각이상 |
10.2 |
0.4 |
매우 흔함 |
| 정신계 이상 |
| 불면증 |
15.9 |
0.2 |
매우 흔함 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격동 이상 |
| 코피 |
15.6 |
<0.1 |
매우 흔함 |
| 기침 |
15.5 |
<0.1 |
매우 흔함 |
| 호흡곤란 |
11.5 |
0.5 |
매우 흔함 |
| 흉막삼출 |
0.9 |
<0.1 |
흔하지 않음 |
| 피부 및 피하조직 이상 |
| 탈모 |
63.1 |
<0.1 |
매우 흔함 |
| 발진 |
26.4 |
0.5 |
매우 흔함 |
| 손발톱 이상 |
12.9 |
0.3 |
매우 흔함 |
| 소양증 |
12.9 |
<0.1 |
매우 흔함 |
| 피부건조 |
11.7 |
<0.1 |
매우 흔함 |
| 혈관 이상 |
| 홍조 |
15.7 |
0.1 |
매우 흔함 |
†표 2는 CLEOPATRA(자료 cutoff 2014년 02월 11일, 이 약의 투여 주기 중간값 24회), 수술 전 보조요법 투여 임상시험인 NEOSPHERE(모든 투여군에서 이 약의 투여 주기 중간값 4회)와 TRYPHAENA(이 약의 투여 주기 중간값 3회(FEC 요법 후 이 약+트라스투주맙+도세탁셀) 또는 6회(이 약+트라스투주맙+FEC 투여 후 이 약+트라스투주맙+도세탁셀 투여군, 이 약+TCH 투여군)) 및 APHINITY(이 약의 투여 주기 중간값 18회)에서 전체 투여 기간을 모두 포함한 자료임
††NEOSPHERE 임상시험에서 108명의 환자가 도세탁셀 없이 이 약과 트라스투주맙을 투여받았고 94명의 환자가 트라스투주맙 없이 이 약과 도세탁셀을 투여받았음
†††CLEOPATRA 임상시험에서 위약 투여군으로 무작위 배정되고 이 전에 이 약에 노출된 적이 없는 45명의 환자가 이 약 투여군으로 교차되었고, 이 약을 투여한 3,344명의 환자에 포함되었음
* 표시는 치명적 결과와 연관되어 보고된 이상사례임
** 좌심실 기능부전과 울혈성심부전의 빈도는 개별 임상시험에서 보고된 MedDRA Preferred Terms를 반영하였음
3) 기타 선택된 약물이상반응
① 좌심실 기능부전
- 주요 임상시험(CLEOPATRA)에서 치료 중 좌심실 기능부전의 발생률은 이 약을 투여한 군보다 위약을 투여한 군에서 더 높았다(각각 6.6%와 8.6%). 증후성 좌심실 기능부전의 발생률도 이 약을 투여한 그룹에서 더 낮았다(위약 투여군 1.8%, 이 약 투여군 1.5%).
- 수술 전 보조요법 치료로서 이 약을 4주기 동안 투여받은 NEOSPHERE 임상시험에서 좌심실 기능부전의 발생률(전체적인 치료 기간 동안)은 트라스투주맙, 도세탁셀을 투여한 군(1.9%)과 비교하였을 때 이 약과 트라스투주맙, 도세탁셀을 투여한 군(7.5%)에서 더 높았다. 이 약과 트라스투주맙을 투여한 군에서 증후성 좌심실 기능부전이 한 건 보고되었다.
- TRYPHAENA 임상시험에서 좌심실 기능부전의 발생률(전체적인 치료 기간 동안)은 이 약과 트라스투주맙, 5-플루오로우라실, 에피루비신 및 싸이클로포스파마이드(FEC) 투여 후 이 약과 트라스투주맙, 도세탁셀을 투여한 군에서 8.3%이었고, FEC 투여 후 이 약과 트라스투주맙, 도세탁셀을 투여한 군에서 9.3%, 이 약을 TCH와 함께 투여한 군에서 6.6%이었다. 증후성 좌심실 기능부전(울혈성심부전)의 발생률은 FEC 투여 후 이 약과 트라스투주맙, 도세탁셀을 투여한 군(이 약과 트라스투주맙, 도세탁셀을 투여하기 이전, FEC 투여 중 증후성 좌심실 기능부전을 겪은 환자는 제외)에서 1.3%이었고, 이 약을 TCH와 함께 투여한 군에서도 1.3%이었다. 이 약과 트라스투주맙, FEC 투여 후 이 약과 트라스투주맙, 도세탁셀을 투여한 군에서는 증후성 좌심실 기능부전을 경험한 환자는 없었다.
-BERENICE 임상시험의 수술 전 보조요법 기간 동안 NYHA Class III/IV 증후성 좌심실기능부전(LVD)(NCI-CTCAE v.4에 따른 울혈성 심부전) 발생률은 용량집중(dose dense) AC 투여 후 이 약+트라스투주맙+파클리탁셀 투여군에서 1.5%였고 FEC 투여 후 이 약+트라스투주맙+도세탁셀 투여군에서는 발생하지 않았다(0%). 무증후성 좌심실기능부전(LVD)(NCI-CTCAE v.4에 따른 PT 박출률 감소) 발생률은 용량집중(dose dense) AC 투여 후 이 약+트라스투주맙+파클리탁셀 투여군에서 7%, FEC 투여 후 이 약+트라스투주맙+도세탁셀 투여군에서 3.5%였다.
-APHINITY 임상시험에서, LVEF가 기저치보다 10% 이상 감소하여 50% 미만이 되는 증후성 심부전(NYHA class III 또는 IV)의 발생률은 1% 미만이었다(이 약 투여군에서 0.6%, 위약 투여군에서 0.2%). 증후성 심부전을 경험한 환자 중, 이 약 투여 환자의 46.7% 및 위약 투여 환자의 66.7%는 data cutoff 시점에 회복이 되었다(2번 연속으로 LVEF 측정값이 50% 넘는 것으로 정의). 대부분의 이상사례는 안트라싸이클린계 약물 투여 환자에서 보고되었다. LVEF가 기저치보다 10% 이상 감소하여 50% 미만이 되는 무증후성 또는 경증의 증후성 LVEF 감소(NYHA class II)는 이 약 투여 환자군 중 2.7%, 위약 투여 환자군 중 2.8%에서 보고되었다. 이 중 이 약 투여 환자의 79.7%와 위약 투여 환자의 80.6%는 data cutoff 시점에 회복이 되었다.
② 주입관련반응
- 주입관련반응은 주요 임상시험들(CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY)에서 주입 중에 발생하거나 주입 당일에 발생한 과민반응, 아나필락시스 반응, 급성 주입반응 또는 사이토카인 방출 증후군으로 보고된 경우로 정의하였다. 주요 임상시험(CLEOPATRA)에서 이 약과 연관된 반응을 평가하기 위하여 트라스투주맙 및 도세탁셀 투여 전날에 이 약을 투여하였다. 이 약의 최초 투여일의 주입관련반응 전체 빈도는 위약 투여군에서 9.8%, 이 약 투여군에서 13.2%로 나타났으며, 대부분 경증 또는 중등도의 주입관련반응이었다. 이 약 투여군에서 가장 흔하게 발생한 주입관련반응(≥1.0%)은 발열, 오한, 피로, 두통, 쇠약증, 과민, 구토였다.
- 모든 약물을 같은 날에 투약한 2주기 동안 이 약 투여군에서 가장 흔하게 발생한 주입관련반응(1.0% 이상)은 피로, 약물 과민, 미각이상, 과민, 근육통, 구토였다.
- 수술 전 및 수술 후 보조요법에 대한 임상시험(NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY)에서 이 약은 다른 시험약물과 함께 같은 날에 투여되었다. 주입관련반응은 이 약 투여(트라스투주맙 및 화학요법과 병용투여) 첫날에 환자 중 18.6-25.0%에서 발생하였다. 주입관련반응은 주요 임상시험(CLEOPATRA)에서 관찰된 것과 종류 및 중증도가 일치하였고 대다수의 반응은 경증이거나 중등도였다.
③ 과민반응/아나필락시스
- 주요 임상시험(CLEOPATRA)에서 보고된 과민반응/아나필락시스의 전체 빈도는 위약 투여군에서 9.3%, 이 약 투여군에서 11.3%였으며, NCI-CTCAE 3-4등급 약물이상반응은 각각 2.5%, 2%로 나타났다. 전체적으로 보아, 위약 투여군에서 2명, 이 약 투여군에서 4명의 시험대상자가 아나필락시스를 경험하였다.
- 전반적으로 과민반응의 대부분은 경증 또는 중등도였고, 치료 시 해결되었다. 임상시험의 용량 조절을 근거로 할 때 대부분의 반응은 도세탁셀 주입에 따른 2차적인 반응으로 평가되었다.
- 수술 전 및 수술 후 보조요법에 관한 임상시험(NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY)에서 과민반응/아나필락시스는 주요 임상시험(CLEOPATRA)에서 관찰된 것과 일치하였다. NEOSPHERE 임상시험에서 이 약과 도세탁셀을 투여한 군에서 두 명이 아나필락시스를 경험하였다. TRYPHAENA 및 APHINITY 임상시험에서 과민반응/아나필락시스의 전반적인 발생률은 이 약과 도세탁셀, 카보플라틴, 트라스투주맙(TCH)을 투여한 군에서 가장 높았고(각각 13.2%, 7.6%) NCI-CTCAE 3-4등급 약물이상반응은 각각 2.6%, 1.3% 였다.
④ 발열성 호중구감소증 : 주요 임상시험(CLEOPATRA)에서 두 투여군의 시험대상자 대부분은 적어도 한 번의 백혈구 감소를 경험하였으며(이 약 투여군에서 62.4%, 위약 투여군에서 58.2%), 이들 중 대부분은 호중구 감소였다. 발열성 호중구감소증은 이 약 투여군의 13.8%, 위약 투여군의 7.6% 환자에서 발생했다. 두 투여군에서 발열성 호중구감소증을 경험한 환자의 비율은 치료의 최초 주기에서 가장 높았으며 그 이후에는 점진적으로 감소하였다. 발열성 호중구감소증은 다른 인종 및 다른 지역의 시험대상자와 비교할 때 두 투여군에서 아시아 환자의 빈도가 높았다. 아시아 시험대상자 중에서 발열성 호중구감소의 빈도는 위약 투여군(12%)과 비교하여 이 약 투여군(26%)이 높았다.
⑤ 설사 : 주요 임상시험(CLEOPATRA)에서 설사는 이 약 투여군에서 66.8%, 위약 투여군에서 46.3% 비율로 발생하였다. 대부분은 경증-중등도였으며 치료의 최초 몇 번의 주기 동안 발생하였다. NCI-CTCAE 3-4등급 설사는 이 약 투여군에서 7.9%, 위약 투여군에서 5.0%였다. 가장 긴 시간 발생한 기간의 중간값은 이 약 투여군에서 17일, 위약 투여군에서 8일이었다. 설사는 지사제로 적극적으로 처치함으로써 잘 관리되었다.
⑥ 발진 : 발진은 이 약 투여군에서 45.2%, 위약 투여군에서 36.0% 비율로 발생하였다. 대부분은 1등급 또는 2등급 이었으며 최초 2회 주기에서 발생하였다. 국소 또는 경구 여드름 치료제와 같은 표준 치료에 반응하였다.
⑦ 실험실수치 이상 : 주요 임상시험(CLEOPATRA, NEOSPHERE, APHINITY)에서 NCI-CTCAE 3-4등급 호중구감소증 발생률은 이 약 투여군과 대조군 간에 유사하였다.
4) 국외 시판 후 조사
자발적 보고 및 문헌 조사를 근거로 한 시판 후 조사에서 다음과 같은 약물이상반응이 발견되었다. MedDRA의 신체기관계에 따라 약물이상반응이 나열되었다.
표3. 시판 후 조사에서 발견된 약물 이상 반응
| 신체기관계 |
이상사례 |
| 대사 및 영양 이상 |
종양용해증후군 |
5) 실험실적 검사치의 이상
시판 후 조사에서 보고된 실험실적 검사치의 이상은 이 약의 임상시험으로부터 보고된 자료와 일관되게 나타났다.
6) 국내 시판 후 조사 결과
- 국내에서 6년 동안 전이성 유방암 및 조기유방암 환자 515명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 81.4%(419명, 2,085건)이었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 51.1%(263명, 1,205건)이며, 설사 19.8%(102명, 117건), 오심 12.2%(63명, 68건), 호중구감소증 11.5%(59명, 165건), 호중구수감소 8.7%(45명, 127건), 구내염 8.7%(45명, 46건), 발열성호중구감소증 7.2%(37명, 49건), AST증가 6.6%(34명, 42건), ALT증가 6.6%(34명, 40건), 근육통 5.6%(29명, 31건), 빈혈 5.2%(27명, 27건), 식욕감퇴 5.2%(27명, 29건), 발열, 소양증 각각 4.9%(25명, 25건), 탈모 4.7%(24명, 24건), 구토 4.7%(24명, 25건), 말초감각신경병증 4.5%(23명, 23건), 말초부종 3.9%(20명, 20건), 피로 2.9%(15명, 15건), 발진, 불면증 각각 2.7%(14명, 14건), 소화불량, 변비, 두통 2.1%(11명, 11건), 복통 명치불편, 기침 1.6%(8명, 8건), CRP증가 1.4%(7명, 19건), 무력증, 어지러움 각각 1.4%(7명, 7건), 치질, 상기도감염 각각 1.2%(6명, ９건), 위염, 말초신경병증 각각 1.2%(6명, 6건), 전신부종, 오한, 손바닥-발바닥홍반감각이상, 손발톱질환, 피부건조함, 농포성발진, 식사장애 각각 1%(5명, 5건), 항문장애, 관절통, 미각이상 각각 0.8%(4명, 4건), 얼굴부종, 손발톱변색, 여드름성발진, 두드러기, 뼈통증, 비염, 호흡곤란 각각 0.6%(3명, 3건), 인후통 0.39%(2명, 3건), 구강궤양형성, 상세불명의위장장애, 치통, 통증, 가려운발진, 여드름, 이상감각, 감각이상, 콧물, 요로감염, 방광염, 빈뇨, 외음부질건조 각각 0.4%(2명, 2건), 백혈구감소증 0.2%(1명, 3건), 과민성(과민증), 간질성폐렴 각각 0.2%(1명, 2건), 소화불량, 잇몸통증, 구강통증, 부풀림, 식도염, 잇몸염, 점막염증, 치질악화, 항문열창, 항문출혈, 백혈구수감소, 가슴통증, 발목부종, 땀증가, 손발톱주변염, 수포, 피부질환, 접촉성피부염, 약물발진, 종기(생식기제외), 질가려움, 피부염, 항문가려움, 홍반성발진, 말초운동신경병증, 목/어깨통증, 근위약, 감기, 대상포진, 농양, 코쓰림, 헤르페스바이러스감염, 빈혈악화, 흉막통증, 우울증, 우울한기분, 저칼륨혈증, 고혈당증, 혈뇨, 배뇨곤란, 외음부불편감, 월경불순, 유두삼출물, 질염, 주입부위감염, 연조직염, 안구이상, 시야흐림, 유루증, 저혈압, 박출계수이상, 심실기능장애, 코피, 홍조, 이통, 중이삼출, 상처감염, 상세불명의찰과상 각각 0.2%(1명, 1건)이 보고되었다. 중대한 이상사례 발현율은 19.2%(99명, 166건)이며, 발열성호중구감소증 8.7%(45명, 58건), 호중구감소증 2.3%(12명, 39건), 호중구수감소 1.9%(10명, 13건), 설사 1.4%(7명, 8건), 발열 1.2%(6명, 7건), 무력증, 오심 각각 0.8%(4명, 4건), 복통 0.6%(3명, 3건), 전신부종, 흉막삼출, 식사장애 각각 0.4%(2명, 2건), 간질성 폐렴 0.2%(1명, 2건), 명치불편, 림프절비대, CRP증가, 목/어깨통증, 척추골절, 대상포진, 헤모필루스인플루엔자감염, 비인두염, 패혈성쇼크, 편도염, 호흡곤란, 급성후두염, AST증가, ALT증가, 저칼륨혈증, 신우신염, 주입부위감염, 시각장애, 명시안된출혈, 혈소판감소증, 상처감염, 척수압박 각각 0.2%(1명, 1건)이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 8.9%(46명, 69건)이며, 발열성호중구감소증 5.8%(30명, 39건), 호중구수감소 1.8%(9명, 12건), 설사 0.6%(3명, 4건), 오심 발열 0.4%(2명, 2건), 간질성 폐렴 0.2%(1명, 2건), 복통, 무력증, CRP증가, 호흡곤란, AST증가, ALT증가, 식사장애, 저칼륨혈증 각각 0.2%(1명, 1건)이 보고되었다.
- 예상하지 못한 이상사례 발현율은 49.7%(256명, 520건)이었고, ALT증가 9.5%(49명, 57건), AST증가 8.5%(44명, 53건), 전신부종 4.9%(25명, 25건), 감기 3.1%(16명, 19건), 명치불편 2.5%(13명, 13건), 신경병증 1.9%(10명, 12건), 림프구부종 1.9%(10명, 10건), 치질 1.8%(9명, 9건), 얼굴부종, 두드러기, 콧물, 주입부위감염 각각 1.6%(8명, 8건), CRP증가 1.4%(7명, 19건), 위염, 손바닥-발바닥홍반감각이상 각각 1.4%(7명, 7건), 등통증, 인후통 각각 1.2%(6명, 7건), 식사장애, 유방통증 각각 1.2%(6명, 6건), 항문장애, 가래질환 각각 1%(5명, 5건), 우울증, 혈뇨, 요로감염, 저혈압, 상처감염, 손발톱변색 각각 0.8%(4명, 4건), 치주염, 가슴불편함, 골반통증, 통증, 땀증가, 모낭염, 피부질환, 목/어깨통증, 뼈통증, 헤모필루스인플루엔자감염, 방광염, 빈뇨, 외음부질건조, 의료기구통증 각각 0.6%(3명, 3건), 구강건조, 구강궤양형성, 대장염, 상세불명의 위장장애, 잇몸통증, 치아질환, 치질출혈, 치통, 가슴통증, 가슴벽통증, 얼굴홍조, 수포, 여드름. 접촉성피부염, 근위약, 입술헤르페스, 폐렴, 혈중알부민감소, 고콜레스테롤혈증, 고혈장증, 비타민D결핍, 배뇨곤란, 유방분비물, 건성안, 고혈압, 명시안된출혈, 상세불명의찰과상 각각 0.4%(2명, 2건), 간질성 폐렴 0.2%(1명, 2건), 가슴쓰림, 구강통증, 복부불쾌감, 부풀림, 식도염, 연하곤란, 위궤양, 위막성대장염, 잇몸염, 치주질환, 치질악화, 항문열창, 항문출혈, 항문통, 흑색변, 백혈구증가증, 림프절비대, 발목부종, 복수, 부종, 야간발한, 옆구리통증, 종양통증, 흉골하통증, 손발톱박리증, 눈꺼풀피부질환, 박탈피부염, 손발톱영양장애, 종기(생식기제외), 질가려움, 피부손상, 피부염, 피부탈락, 항문가려움, 말초운동신경병증, 불수의운동, 쉰소리, 음성변화, 관절이상, 다리골절, 척추골절, 턱통증, 팜꿈치변형, 팔다리쇠약, 농양, 코쓰림, 패혈성쇼크, 편도염, 피부 및 피하조직농양, 헤르페스바이러스감염, 흉벽농양, 골수기능억제, 철결핍성빈혈, 기흉, 알레르기성아토피성비염, 페렴, 폐질환, 흉막통증, 우울한기분, 불안, 저칼륨혈증, 고중성지방혈증, 저나트륨혈증, 당뇨병, 저알부민혈증, 저인산혈증, 체중증가, 수신증, 신우신염, 외음부불편감, 월경불순, 유두삼출물, 질염, 질출혈, 연조직염, 적용부위분비물, 적용부위피부염, 안구이상, 누소관염, 눈곱, 시각장애, 시야흐림, 박출계수이상, 심장질환, 혈소판감소증, 혈종, 심부정맥혈전증, 정맥혈전증, 이통, 중이삼출, 부신기능부전, 림프계통신생물, 상세불명의사고, 시술부위반응, 척수압박 각각 0.2%(1명, 1건)이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 22.3%(115명, 224건)이며, ALT증가 6.6%(34명, 40건) AST증가 6.6%(34명, 42건), 명치불편 1.6%(8명, 8건), CRP증가 1.4%(7명, 19건), 치질, 위염 각각 1.2%(6명, 6건), 전신부종, 손바닥-발바닥홍반감각이상증, 식사장애 각각 1%(5명, 5건), 항문장애 0.8%(4명, 4건), 얼굴부종, 두드러기, 손발톱변색, 뼈통증 각각 0.6%(3명, 3건), 인후통 0.4%(2명, 3건), 구강궤양형성, 상세불명의 위장장애, 치통, 통증, 여드름, 콧물, 요로감염, 빈뇨, 외음부질건조 각각0.4%(2명, 2건), 간질성 폐렴 0.2%(1명, 2건), 잇몸통증, 구강통증, 부풀림, 식도염, 잇몸염, 치질악화, 항문열창, 항문출혈, 가슴통증, 발목부종, 땀증가, 수포, 피부질환, 접촉성피부염, 종기(생식기제외), 질가려움, 피부염, 항문가려움, 말초운동신경병증, 목/어깨통증, 근위약, 감기, 대상포진, 농양, 코쓰림, 헤르페스바이러스감염, 흉막통증, 우울증, 우울한기분, 저칼륨혈증, 고혈당증, 혈뇨, 배뇨곤란, 외음부불편감, 월경불순, 유두삼출물, 질염, 주입부위감염, 연조직염, 안구이상, 시야흐림, 저혈압, 박출계수이상, 이통, 중이삼출, 상처감염, 상세불명의찰과상 각각 0.2%(1명, 1건)이 보고되었다. 중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 4.3%(22명, 25건)이며, 전신 부종, 식사장애 각각 0.4%(2명, 2건), 간질성 폐렴 0.2%(1명, 2건), 명치불편, 림프절비대, CRP증가, 목/어깨통증, 척추골절, 대상포진, 헤모필루스인플루엔자감염, 패혈성쇼크, 편도염, ALT증가, AST증가, 저칼륨혈증, 신우신염, 주입부위감염, 시각장애, 명시안된출혈, 혈소판감소증, 상처감염, 척수압박 각각 0.2(1명, 1건)이 보고되었다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.8%(4명, 7건)이며, 간질성 폐렴 0.2%(1명, 2건), CRP증가, ALT증가, AST증가, 식사장애, 저칼륨혈증, 0.2%(1명, 1건) 이었다.
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