| 이상반응 |
1) 단일요법
① 저혈당
표1. 위약대조 임상시험에서 이 약을 단일요법으로 투여하였을 때의 저혈당 발생(%) 및 발생율
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위약 1일 2회 투여 |
5mcg 1일 2회 투여 |
10mcg 1일 2회 투여 |
| 단일요법(24주) |
| N |
77 |
77 |
78 |
| % 전체 |
1.3% |
5.2% |
3.8% |
| 발생율(에피소드/patient-year) |
0.03 |
0.21 |
0.52 |
| % 중증 |
0.0% |
0.0% |
0.0% |
이 약을 단일 요법으로 투여한 24주 임상 시험에서, 환자의 3%가 24주째에 더 높은 항체 역가를 나타내었다. 이 약에 대한 항체가 발현되지 않은 환자들과 비교하여, 더 높은 항체 역가를 나타낸 환자에서 평균 혈당반응이 약화되었다.
② 다른 이상반응
이 약을 단일 요법으로 투여한 24주 위약 대조 임상 시험과 관련하여, 표 2는 이 약 투여 환자군에서 위약 투여 환자군에 비해 더 높은 빈도로 발생하고, 발생율이 2% 이상인 이상 반응을 요약한 것이다. (저혈당 제외)
표2. 단일요법으로 투여된 이 약 투여군에서 2% 이상 발생한 기타 이상반응 (저혈당 제외)*
| 단일요법 |
위약 1일 2회 N=77 % |
전체 바이에타 1일 2회 N=155 % |
| 구역 |
0 |
8 |
| 구토 |
0 |
4 |
| 소화불량 |
0 |
3 |
* 24주 위약 대조 임상 시험
이 약을 투여받은 환자의 1.0% 이상, 2.0% 미만으로 보고되고, 위약군에 비해 더 흔하게 보고된 이상 반응은 식욕 감소, 설사, 현기증이었다. 이 약의 사용과 관련하여 가장 흔하게 보고된 이상 반응인 구역은 용량 의존적으로 발생하였다.
이 약을 투여 받은 155명 중 2명이 두통 및 구역의 이상 반응으로 인하여 시험을 중단하였고, 위약을 투여 받은 환자 중 이상 반응으로 시험을 중단한 환자는 없었다.
2) 안전성 프로파일 요약
가장 흔한 이상반응은 주로 위장관 관련(구역, 구토 및 설사) 증상이었다. 가장 흔하게 보고된 단일 이상반응은 구역 이었고, 이는 이약의 치료개시와 관련성이 있었으며, 시간이 경과함에 따라 감소되었다. 이 약을 설포닐우레아와 병용투여 하는 경우, 환자들은 저혈당을 경험 할 수 있다. 이 약과 연관된 대부분의 이상반응들은 경증~중등도로 나타났다.
급성 췌장염 및 급성 신부전은 이 약이 시판된 이후 드물게 보고되었다.
3) 이상반응 요약 표
① 이 약을 투여한 환자들에서 인슐린 또는 위약 투여 환자(3상 시험)에 비해 그 발생율이 5 % 이상 더 높게 나타난 이상 반응을 표 3에 나타내었다. 이 표에는 발생율이 1% 이상이고, 이 약 투여 환자들에서 인슐린 또는 위약 투여 환자들에 비해 통계적으로 유의하게 높거나 2배 이상의 발생율을 나타낸 이상 반응도 포함하였다.
이상 반응은 신체 기관계와 절대 발생율에 따라 MedDRA 용어로 나타내었다. 발생빈도는 다음과 같이 정의하였다: 단독 보고를 포함하여, 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100~<1/10), 흔하지 않게(1/1,000~<1/100), 드물게(≥1/10000∼<1/1000), 매우 드물게(<1/10000), 빈도불명(입수된 자료로부터 평가가 불가능함)
표3: 장기 제 3상 대조 시험 및 들에서 보고된 이상반응1 및 자발적 이상반응3
| 신체계/이상반응 용어 |
발생 빈도 |
| 이상반응 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
흔하지 않게 |
드물게 |
매우 드물게 |
빈도불명 |
| 혈액 및 림프계 이상 |
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| 약물-유발 혈소판 감소증 |
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X3, 4 |
| 면역계 이상 |
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| 아나필락시스 반응 |
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X3 |
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| 대사 및 영양계 이상 |
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|
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| 저혈당(메트포르민 및 설포닐우레아와 병용한 경우)2 |
X1 |
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|
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| 저혈당(설포닐우레아와 병용한 경우) |
X1 |
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|
| 식욕 감소 |
|
X1 |
|
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|
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| 일반적으로 구역, 구토 및/또는 설사와 관련된 탈수 |
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|
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X3 |
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| 신경계 장애 |
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| 두통2 |
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X1 |
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| 현기증 |
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X1 |
|
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| 미각 이상 |
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X3 |
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| 기면 |
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|
X3 |
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| 위장관 장애 |
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| 구역 |
X1 |
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| 구토 |
X1 |
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| 설사 |
X1 |
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| 소화불량 |
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X1 |
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| 복통 |
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X1 |
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| 위식도 역류질환 |
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X1 |
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|
| 복부팽창 |
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X1 |
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| 급성 췌장염 |
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X3 |
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| 트림 |
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X3 |
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| 변비 |
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X3 |
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| 헛배부름 |
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X3 |
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| 피부 및 피하조직 장애 |
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| 다한증2 |
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X1 |
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| 탈모 |
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|
X3 |
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| 반상 발진 및 구진 발진 |
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X3 |
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| 소양증 및/또는 두드러기, |
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X3 |
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| 혈관신경 부종 |
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X3 |
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| 신장 및 요로계 이상 |
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| 급성 신부전, 만성 신부전의 악화, 신장애, 혈청 크레아틴 상승을 포함한 신기능 변화 |
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X3 |
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| 전신 이상 및 투여 부위 |
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| 흔들리는 느낌 |
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X1 |
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| 무력증2 |
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X1 |
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| 주사부위 반응(Injection Site Reaction) |
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X1,3 |
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| 조사(Investigations) |
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| 체중감소 |
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X1 |
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| 와파린 병용으로 INR(국제정상화비율) 상승, 일부는 출혈과 관련됨 |
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|
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X3 |
1 메트포르민, 치아졸리딘디온 또는 설포닐우레아를 이 약 또는 대조약과 함께 투여한 환자를 대상으로 위약, 인슐린 글라진 또는 30% 가용성 인슐린아스파트/70% 인슐린아스파트 프로타민결정(biphasic insulin aspart)과 비교한 대조군 비교 제 3상 임상시험으로부터의 자료
( N= 1788명의 이 약 투여 intent-to-treat(ITT) 환자)
2 메트포르민과 설포닐우레아를 병용 약제로 사용한 인슐린 비교 대조 시험에서, 이상 반응의 발생율은 인슐린 및 이 약 투여 환자에서 유사하였다.
3 시판후 보고(Post marketing reports)
이 약을 기저인슐린 요법과 병용시 관찰된 다른 이상반응의 빈도 및 종류는 엑세나타이드 단독사용, 메트포르민 그리고/혹은 설로닐우레아 혹은 치아졸리딘디온 병용(메트포르민 병용과 상관없이) 비교임상시험과 유사하였다.
4 사용가능한 데이터에서 추정할 수 없음.
4) 특정 이상반응에 대한 설명
① 저혈당
이 약과 설포닐우레아를 투여한(메트포르민을 병용 또는 병용하지 않은) 환자에 대한 시험에서, 저혈당의 발생율은 위약에 비해 증가하였고 [이 약 23.5%(이 약 5㎍씩 1일 2회 병용시 19.2%, 10㎍씩 1일 2회 병용시 27.8%) 와 25.2%(이 약 5㎍씩 1일 2회 병용시 14.4%, 10㎍씩 1일 2회 병용시 35.7%) 대 위약 12.6%와 3.3%], 이 약 및 설포닐우레아 용량에 의존하는 것으로 보였다. 메트포르민의 병용과 상관없이 치아졸리딘디온과 병용시 위약과 비교하여 이 약에 대한 저혈당의 빈도 및 강도는 임상적인 차이가 없었다. 이 약 및 위약 치료시 저혈당은 각각 11% 및 7%로 보고되었다. 대부분 저혈당 사례들은 경증 내지 중등증 이었으며, 탄수화물의 경구투여로 모두 소실되었다.
30주 시험에서 이 약 혹은 위약을 기존의 기저인슐린 요법 (insulin glargine)에 추가하였을 때, 임상시험계획 디자인에 따라 저혈당을 최소화하기 위하여 HbA1c ≤ 8.0%인 환자에서 기저인슐린의 용량은 20%까지 감소되었다. 두 치료군 모두 목표 공복 혈장 포도당 수치에 도달하기 위하여 용량을 적정(titration)하였다. 위약군(29%)과 비교하여 이 약 투여군(25%)은 저혈당의 빈도에서 임상적으로 유의한 차이는 없었다. 이 약 투여군에서 주요한 저혈당은 없었다.
기존 이 약과 메트포르민 혹은 메트포르민과 치아졸리딘디온 요법에 인슐린 리스프로 프로타민(Insulin Lispro Protamine) 현탁액 혹은 인슐린 글라진(Insulin glargine)을 추가한 24주 시험에서 최소 한 번의 경증 저혈당(minor hypoglycemia)을 경험한 환자의 빈도는 각각 18% 및 9%이었고 한 명의 환자에서 주요 저혈당(major hypoglycemia)을 보고하였다. 또한 설포닐우레아를 포함하는 기존 요법에는 최소 한 번의 경증 저혈당을 경험한 환자의 빈도는 각각 48% 및 54%이었고 한 명의 환자에서 주요 저혈당을 보고하였다.
② 구역
가장 일반적으로 보고된 이상 반응은 구역이었다. 이 약 5㎍ 또는 10㎍을 투여한 환자에서, 대체로 40 ～ 50%가 적어도 1회 이상의 구역 발생을 보고하였다. 대부분은 경도 내지 중등도였고, 용량 의존적으로 발생하였다. 연속 투여시, 처음에 구역을 나타낸 대부분의 환자에서 그 발생율 및 중증도가 감소하였다.
장기간의 대조 임상시험에서(16주 이상) 이상반응으로 인한 중단율은 이 약 투여 환자에서 8%, 위약 투여군에서 3%, 인슐린 투여군에서 1%였다. 이 약 투여 환자에서 중단의 결과를 가져온 가장 일반적인 이상반응은 구역(4%), 구토(1%)였다. 위약 투여군 또는 인슐린 투여군 환자에서, 구역 또는 구토로 인한 중단율은 1% 미만이었다.
공개 연장 시험에서 82주째 바이에타를 투여한 환자들은 대조 시험에서 관찰된 이상 반응과 유사한 유형의 이상반응을 경험하였다.
③ 주사부위 반응
주사부위 반응은 장기간(16주 이상)의 대조 임상시험에서 이 약을 투여한 피험자의 약 5.1%에서 보고되었다. 이러한 반응은 대체로 경증이었고, 투여 중단의 결과를 가져오지 않았다.
④ 약물-유발 혈소판 감소증
엑세나타이드 의존성 항혈소판 항체를 가진 약물-유발 혈소판 감소증 (Drug-induced thrombocytopenia, DITP)이 시판 후 환경에서 보고되었다. 약물-유발 혈소판 감소증은 약물 의존성 혈소판 반응 항체에 의해 발생하는 면역 매개 반응이다. 이 항체들은 감작 약물 존재 시 혈소판의 파괴를 일으킨다.
⑤ 면역원성
단백질 및 펩타이드 약물은 잠재적으로 면역원성을 가지므로, 환자들은 이 약 투여 후 항-엑세나타이드 항체를 나타낼 수 있다. 항체를 나타내는 대부분의 환자에서, 항체의 역가는 시간의 경과에 따라 감소하고, 82주간 낮게 유지된다.
전반적으로, 항체 양성인 환자의 비율은 임상 시험들 간에 일치하였다. 엑세나타이드에 대한 항체를 나타낸 환자들은 더 많은 주사부위 반응을 나타내는 경향을 나타내었으나(예를 들면, 피부 발적 및 가려움증), 그 이외의 이상반응에 있어서는 항-엑세나타이드 항체를 나타내지 않는 환자들과 유사한 이상 반응 발생률 및 유형을 나타내었다. 3개의 위약 대조 임상 시험에서(n=963), 환자의 38%가 30주에 낮은 역가의 항-엑세나타이드 항체를 나타내었다. 이 군에서, 혈당 조절 수준(HbA1c)은 대체로 항체 역가가 없는 환자에서 관찰된 것과 동등하였다. 추가로 6%의 환자가 30주에 더 높은 역가의 항체를 나타내었다. 이들 6% 중 약 절반은(대조 시험에서 이 약을 투여한 총 환자의 3%) 이 약에 대한 명백한 혈당 반응을 나타내지 않았다. 2개의 인슐린 비교 대조 시험에서(n=475), 항체 역가에 관계없이 이 약을 투여한 환자에서 동등한 유효성 및 이상반응이 관찰되었다.
하나의 장기간의 비 대조 시험으로부터 얻은 항체 양성 검체를 조사한 결과, 유사한 내인성 펩타이드(글루카곤 또는 GLP-1)와 유의한 교차-반응성을 나타내지 않았다.
5) 국내 시판 후 조사결과
① 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 1,269명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 29.08%(369/1,269명, 총 532건)로 보고되었다. 이 중 중대한 유해사례의 발현율은 1.42%(18/1,269명, 24건)로 오심 0.24% (3/1,269명, 3건), 구토, 당뇨병궤양, 신우신염, 폐렴 각 0.16%(2/1,269명, 2건), 간신생물, 결핵균감염, 고혈당증, 급성신부전, 담낭염, 담즙정체성간염, 복시, 식욕부진, 신경병증, 심장효소증가, 어깨회선근증후군, 연조직염, 힘줄질환 각 0.08%(1/1,269명, 1건), 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 유해사례는 오심 0.24%(3/1,269명, 3건), 구토 0.16%(2/1,269명, 2건)이 보고되었으며, 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 7.01%(89/1,269명, 총 120건)로 보고되었으며, 주 유해사례는 상세불명의위장장애 0.71%(9/1,269명, 9건), 신경병증 0.55%(7/1,269명, 7건), 고혈당증 0.47% (6/1,269명, 6건) 위염 0.32%(4/1,269명, 4건), 감각저하, 근육통 0.24%(3/1,269명, 3건) 등으로 조사되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 유해사례 발현율은 2.99%(38/1,269명, 총 40건)로 상세불명의위장장애 0.71% (9/1,269명, 9건), 고혈당증 0.32%(4/1,269명, 4건), 근육통 0.24%(3/1,269명, 3건), 땀샘질환, 우울증, 호흡곤란 각 0.16%(2/1,269명, 2건), 감정적불안정, 고콜레스테롤혈증, 관절통, 두근거림, 무감동, 불면증, 백내장, 수면장애, 신경과민, 신경병증, 오한으로인한떨림, 움푹꺼진눈, 위염, 이명, 피로, 피부묘기증, 체온감각변화, 협심증 각 0.08% (1/1,269명, 1건)이 보고되었다.
② 이 약에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
■ 중추 및 말초신경계 장애 : 감각저하
■ 시각장애 : 백내장
■ 정신질환 : 우울증, 수면장애, 감정적불안정, 식욕증가, 무감동
■ 위장관계 장애 : 위염, 상세불명의위창자질환
■ 대사 및 영양 질환 : 체중증가
■ 비뇨기계 질환 : 신우신염, 방광결석
■ 방어기전 장애 : 대상포진
■ 투여부위 장애 : 주사부위통증, 주사부위멍듦, 주사부위출혈, 주사부위덩어리＊
＊ 바이듀리언 허가사항에만 해당 유해사례 반영되어있음
③ ‘주 1회 엑세나타이드 제제’에 대해 국내에서 약 1년 동안 106명을 대상으로 실시한 시판 후 임상시험 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 52.8%(56/106명, 총 194건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| 발현 빈도 |
기관계 명 |
인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 3.8%(4/106명, 4건) |
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.9 (1/106명, 1건) |
| 때때로(0.1～5%미만) |
감염 및 침습 |
위장염, 골반염 |
|
| 대사 및 영양 장애 |
저혈당 |
저혈당 |
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물 |
신경내분비종양 |
|
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| 발현 빈도 |
기관계 명 |
인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 27.4%(29/106명, 58건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 2.8%(3/106명, 9건) |
| 때때로(0.1～5%미만) |
감염 및 침습 |
비인두염, 위장염, 요로감염, 상기도감염, 골반염, |
위장염 |
| 근육골격 및 결합조직 장애 |
근골격성흉통, 근육통, 요통, 관절부종, 척추골관절염 |
|
| 위장관 장애 |
위장관 장애, 대장염, 만성위염, 상세불명의 치아질환, 치통 |
위장관 장애, 대장염 |
| 시각 장애 |
백내장, 당뇨병성망막병증, 눈꺼풀부종, 시력감소 |
|
| 상해, 중독 및 시술 후 합병증 |
뇌진탕, 발목골절, 타박상, 인대염좌 |
|
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물 |
자궁근종, 간세포암종, 신경내분비종양 |
|
| 생식기관 및 유방 장애 |
유방분비물, 성교후출혈, 난소낭종 |
|
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 |
부종, 주사부위경화 |
부종 |
| 신경계 장애 |
제7뇌신경마비, 손목터널증후군 |
|
| 신장 및 요로계 장애 |
미세알부민뇨 |
|
| 내분비 장애 |
아급성갑상선염 |
|
| 간 담도계 장애 |
간낭종 |
|
| 조사 |
헤모글로빈감소 |
|
| 대사 및 영양장애 |
고칼륨혈증 |
|
| 피부 및 피하조직 장애 |
습진 |
|
|
전문/일반
