| 이상반응 |
1) 임상시험 경험 : 이 약은 임상 연구에서 주의력결핍과잉행동장애(ADHD)를 가진 5382명의 소아 및 1007명의 성인에게 투여 되었다. ADHD의 임상 시험 기간 동안, 1625명의 환자가 1년 이상 그리고 2529명의 환자가 6개월 이상 이 약을 투여 받았다. 임상 시험은 광범위하게 변화하는 조건하에서 실행되었기 때문에 이 약의 임상시험에서 발견된 이상 반응율은 다른 약의 임상시험에서의 것과 직접 비교할 수 없고 이것은 실제에서 관찰되는 발생율을 반영하지 않는다.
2) 소아 :
① 식욕 저하와 관련하여, 이 약을 투여 받은 일부 환자들은 치료 초기에 체중과 신장 모두에서 성장지연을 나타내었다. 대체로 이 약으로 치료를 받은 환자들은, 장기간 치료 시 체중과 신장증가의 초기저하 이후, 정상적 발달 그룹에서 예측되는 평균체중과 신장으로 회복하였다.
② 소아의 임상 시험에서 이상 반응으로 인한 치료 중단의 원인
소아의 위약 대조 급성 시험에서, 이 약 투여군의 3.0%(48/1613) 및 위약 투여군의 1.4% (13/945)가 이상반응으로 인해 치료를 중단하였다. 모든 연구에서 (open-label 연구와 장기간 연구 포함), extensive metabolizer (EM)환자의 6.3%와 poor metabolizer (PM)환자의 11.2%가 이상 반응으로 인해 치료를 중단하였다. 이 약을 투여 한 환자 중, 1명 이상이 과민성(0.3%, N=5), 졸림(0.3%, N=5), 공격성(0.2%, N=4), 구역(0.2%, N=4), 구토(0.2%, N=4), 복통(0.2%, N=4), 변비(0.1%, N=2), 피로(0.1%, N=2), 비정상 느낌(0.1%, N=2) 그리고 두통(0.1%, N=2)으로 치료를 중단하였다.
③ 발작
이 약은 시판전임상에서 발작장애를 앓는 소아 환자들이 배제되었으므로 이 환자들에서 체계적으로 평가되지 않았다. 임상 개발 프로그램에서 발작은 평균 연령 10세(6 ~ 16세)의 소아 0.2%(12/5073)에서 보고되었다. 이 임상에서 발작에 대한 위험성은 extensive metabolizer가 0.2%(11/4741)에 비해 poor metabolizer는 0.3%(1/293)이었다.
④ 소아의 급성 위약 대조 시험에서, 일반적으로 관찰되는 이상 반응
위약군에서는 관찰되지 않고, 이 약 복용시 일반적으로 관찰되는 이상 반응(2% 또는 그 이상의 발생률)을 Table 2에 나타냈다. 1일 2회 용법(BID)과 1일 1회 용법(QD)에 대한 결과는 Table 3의 내용을 제외하고 서로 비슷했다. 이 약 투여 환자에서 가장 일반적으로 관찰되는 이상 반응(BID 또는 QD 용법에서, 5% 또는 그 이상의 발생률과 적어도 위약군의 2배의 발생률)은 소화불량, 구역, 구토, 피로, 식욕저하, 복통, 졸림 등이다.(Table 2 및 3 참고).
임상시험(대조 및 비대조 임상시험)을 추가적으로 분석한 결과 소아 환자의 약 5-10%가 임상적으로 중요한 심박수(≥20 bpm) 또는 혈압((≥15∼20 mmHg)의 증가를 경험하였다.
| Table 2: 소아의 급성시험(18주까지)에서 이 약 투여에 관련되어 일반적으로 나타나는 치료-급성 이상 반응 |
| 이상 반응a |
보고된 이상 반응의 환자 비율(%) |
| |
아토목세틴 (N=1597) |
위약 (N=934) |
| 위장관 이상 |
|
|
| 복통b |
18 |
10 |
| 구토 |
11 |
6 |
| 구역 |
10 |
5 |
| 전신 이상 |
|
|
| 피로 |
8 |
3 |
| 과민성 |
6 |
3 |
| 기대하지 않은 치료반응 |
2 |
1 |
| 검사(Investigations) |
|
|
| 체중 감소 |
3 |
0 |
| 대사 및 영양 이상 |
|
|
| 식욕 감소 |
16 |
4 |
| 식욕 부진 |
3 |
1 |
| 신경계 이상 |
|
|
| 두통 |
19 |
15 |
| 졸림c |
11 |
4 |
| 어지러움 |
5 |
2 |
| 피부 및 피하 조직 이상 |
|
|
| 발진 |
2 |
1 |
a. 이 약을 투여 한 환자 중 최소 2% 이상에서 이상 반응이 보고되었으며, 이는 위약군보다 큰 수치이다.
기준에는 부합되지 않았으나, 위약군보다 아토목세틴 투여군에서 더 많이 보고되었으며, 아토목세틴과 관련 가능성이 있는 이상반응들은 혈압 상승, 이른 아침에 잠에서 깸(말기불면증), 홍조, 동공 산대, 동결절 빈맥, 무기력, 두근거림, 기분동요, 변비이다. 이 약을 투여한 환자의 최소 2% 이상에서 보고되었으며, 위약군보다 적거나 같은 빈도로 보고된 이상반응은 인후통, 불면증(초기 불면증, 중기불면증 포함)이다. 이러한 기준에는 맞지 않지만 통계적으로 유의한 용량반응관계를 보인 이상반응은 가려움증이다.
b 복통은 상부 복통, 복통, 위의 불쾌감, 복부 불쾌감, 상복부 불쾌감을 포함한다:
c 졸림은 진정, 졸림을 포함한다.
| Table 3: 소아의 급성시험(18주까지)에서 이 약 투여에 관련되어 일반적으로 나타나는 치료-급성 이상 반응 |
| 이상 반응 |
BID 투여에서 보고된 이상 반응의 환자 비율(%) |
QD 투여에서 보고된 이상 반응의 환자 비율(%) |
| |
아토목세틴 (N=715) |
위약 (N=434) |
아토목세틴 (N=882) |
위약 (N=500) |
| 위장관 이상 |
|
|
|
|
| 복통a |
17 |
13 |
18 |
7 |
| 구토 |
11 |
8 |
11 |
4 |
| 구역 |
7 |
6 |
13 |
4 |
| 변비b |
2 |
1 |
1 |
0 |
| 전신이상 |
|
|
|
|
| 피로 |
6 |
4 |
9 |
2 |
| 정신계 이상 |
|
|
|
|
| 기분동요(mood swings)c |
2 |
0 |
1 |
1 |
a 복통은 상부 복통, 복통, 위의 불쾌감, 복부 불쾌감, 상복부 불쾌감을 포함한다.
b 변비는 Breslow-Day test의 통계적 유의성에 충족되지는 않았지만 약리학적 가능성이 있으므로 테이블안에 포함되었다.
c 기분 동요는 0.05수준에서 Breslow-Day test의 통계적 유의성에 충족되지는 않았지만 p값은 0.1이하였다(경향).
소아 CYP2D6 Poor metabolizer(PM) 환자의 최소 2% 에서 발생되었고, CYP2D6 extensive metabolizer(EM) 환자에 비하여 PM 환자에게 통계학적으로 유의하게 더 빈번한 이상반응은 다음과 같다.
불면증(PMs의 11%, EMs의 6%); 체중 감소(PMs의 7%, EMs의 4%); 변비(PMs의 7%, EMs의 4%); 우울1(PMs의 7% EMs의 4%), 떨림(PMs의 5%, EMs의 1%); 찰과상(PMs의 4%, EMs의 2%); 중기 불면증(PMs의 3%, EMs의 1%); 결막염(PMs의 3%, EMs의 1%); 실신(PMs의 3%, EMs의 1%); 이른 아침에 잠에서 깸(PMs의 2%, EMs의 1%); 동공 산대(PMs의 2%, EMs의 1%); 진정(PMs의 4%, EMs의 2%)
1우울은 다음 용어를 포함한다: 우울, 주요우울, 우울증상, 우울한 기분, 불쾌감
3) 성인의 임상 시험 :
① 성인의 위약 대조 급성 시험에서 이상 반응 때문에 치료를 중단했을 경우, 그 원인
성인의 위약 대조 급성 시험에서, 11.3%(61/541)의 이 약 투여군과 3.0%(12/405)의 위약군이 이상 반응 때문에 시험을 중단하였다. 이 약 투여 환자 중, 1명 이상이 불면증(0.9%, N=5); 구역(0.9%, N=5); 흉통(0.6%, N=3); 피로(0.6%, N=3); 불안(0.4%, N=2); 발기부전(0.4%, N=2), 기분동요(0.4%, N=2); 신경질(0.9%, N=2), 두근거림(0.4%, N=2); 및 뇨 저류(0.4%, N=2)로 치료를 중단하였다.
② 발작
이 약은 시판전 임상에서 발작질환을 가진 성인 환자들이 배제되었으므로 이 환자들에서 체계적으로 평가되지 않았다. 임상 개발 프로그램에서 발작은 성인환자의 0.1%(1/748)에서 보고되었다. 임상시험에서 poor metabolizer에서 발작은 없었던 것에 비해(0/43) extensive metabolizer에서 0.1%(1/705)가 보고되었다.
③ 성인의 위약 대조 급성 시험에서 일반적으로 관찰 되는 이상 반응
이 약의 사용과 관련하여 일반적으로 관찰되는 이상 반응(2% 혹은 그 이상의 발생률)과 위약 투여 환자에서 같은 빈도로 발생하지 않는 이상 반응(위약군보다 이 약 투여군에서 더 많이 발생)을 Table 4에 나타냈다. 이 약을 투여한 환자에게서 일반적으로 가장 많이 관찰되는 이상 반응은(5% 혹은 그 이상의 발생률 및 위약군 발생률의 최소 2배) 변비, 구강건조, 구역, 식욕저하, 어지러움, 발기 불능, 배뇨 지연 및/혹은 뇨 저류이다(Table 4 참조).
임상시험(대조 및 비대조 임상시험)을 추가적으로 분석한 결과 성인환자의 약 5-10%가 임상적으로 중요한 심박수(≥20 bpm) 또는 혈압((≥15∼20 mmHg)의 증가를 경험하였다.
| Table4: 성인의 급성시험(25주까지)에서 이 약 투여에 관련되어 일반적으로 나타나는 치료-급성 이상 반응 |
| 이상 반응a |
보고된 이상 반응의 환자 비율(%) |
| 장기 분류/ 이상 반응 |
아토목세틴(N=1697) |
위약(N=1560) |
| 심장 이상 |
|
|
| 두근거림 |
3 |
1 |
| 위장관 이상 |
|
|
| 구강건조 |
20 |
5 |
| 구역 |
26 |
6 |
| 변비 |
8 |
3 |
| 복통b |
7 |
4 |
| 소화 불량 |
4 |
2 |
| 구토 |
4 |
2 |
| 전신 이상 |
|
|
| 피로 |
10 |
6 |
| 오한 |
3 |
0 |
| 신경과민 |
2 |
1 |
| 과민성 |
5 |
3 |
| 구갈 |
2 |
1 |
| 검사(Investigations) |
|
|
| 체중 감소 |
2 |
1 |
| 대사 및 영양 이상 |
|
|
| 식욕 감소 |
16 |
3 |
| 신경계 이상 |
|
|
| 어지러움 |
8 |
3 |
| 졸림c |
8 |
5 |
| 감각이상 |
3 |
0 |
| 정신계 이상 |
|
|
| 비정상적인 꿈 |
4 |
3 |
| 불면증d |
15 |
8 |
| 성욕 저하 |
3 |
1 |
| 수면 이상 |
3 |
1 |
| 신장 및 비뇨기 이상 |
|
|
| 배뇨 지연e |
6 |
1 |
| 배뇨곤란 |
2 |
0 |
| 생식계 및 유방 이상 |
|
|
| 발기 장애f |
8 |
1 |
| 월경통g |
3 |
2 |
| 사정지연f 및/또는 사정장애f |
4 |
1 |
| 피부 및 피하 조직 이상 |
|
|
| 다한증 |
4 |
1 |
| 혈관 이상 |
|
|
| 안면 홍조 |
3 |
0 |
a아토목세틴 투여 환자에서 위약군 보다 최소 2% 이상 더 많이 보고된 반응.
기준에는 적합하지 않았지만, 위약군보다 아토목세틴 투여군에서 더 많이 보고된 반응으로 아토목세틴 치료와의 관련 가능성이 있는 이상반응은 말초한랭, 빈맥, 전립선염, 고환통증, 비정상 오르가즘, 고창, 무기력, 냉감, 근경련, 미각이상, 초조, 안절부절증, 뇨절박, 빈뇨, 가려움증, 두드러기, 홍조, 진전, 불규칙한 월경, 발진, 그리고 뇨저류이다. 아토목세틴 투여 환자에서 위약군보다 최소 2% 적거나 같다고 보고된 반응은 불안, 설사, 등의 통증, 두통, 그리고 구인두통이다.
b복통은 상부 복통, 복통, 위의 불쾌감, 복부 불쾌감, 상복부 불쾌감을 포함한다:
c졸림은 진정, 졸림을 포함한다:
d불면은 불면증, 초기 불면증, 중기불면증, 그리고 말기불면증을 포함한다:
e 뇨 저류는 배뇨 지연, 뇨 흐름감소를 포함한다:
f 총 남성 환자 수를 근거로 함(이 약, N=943; 위약, N=869)
g 총 여성 환자 수를 근거로 함(이 약, N=754; 위약, N=691)
CYP2D6 Poor metabolizer(PM) 환자의 최소 2% 에서 발생되었고, CYP2D6 extensive metabolizer(EM) 환자에 비하여 PM환자에게 통계학적으로 유의하게 더 빈번한 이상반응은 다음과 같다.
시야흐림(PMs의 4%, EMs의 1%); 구강건조(PMs의 35%, EMs의 17%); 변비(PMs의 11%, EMs의 7%); 신경과민(PMs의 5% EMs의 2%); 식욕감소(PMs의 23%, EMs의 15%); 진전(PMs의 5%, EMs의 1%); 불면증(PMs의 19%, EMs의 11%); 수면 이상(PMs의 7%, EMs의 3%); 중기 불면증(PMs의 5%, EMs의 3%); 말기 불면증(PMs의 3%, EMs의 1%); 뇨저류(PMs의 6%, EMs의 1%); 발기 장애(PMs의 21%, EMs의 9%); 사정장애(PMs의 6%, EMs의 2%); 다한증(PMs의 15%, EMs의 7%); 말초한랭(PMs의 3%, EMs의 1%)
④ 남성 및 여성의 성기능 장애: 이 약은 몇몇 환자에게서 성기능에 손상을 주는 것으로 나타났다. 성욕, 성행위 및 성만족도의 변화는 의사와 환자간에 서로 다루기 힘든 부분이고 특별한 주의를 요하기 때문에, 대부분의 임상시험에서 잘 평가되지 못했다. 따라서 제품라벨에 언급되어 있는 부적당한 성경험과 성행위 발생률의 평가는 실제 발생률보다 낮게 측정되었을 수 있다. Table 4에 위약대조시험에서 이 약 투여 환자의 최소 2% 이상 보고된 성적 이상 반응의 발생률이 나타나 있다.
이 약과 관련된 성기능 장애 조사에 대해 적절하게 잘 관리된 연구는 없다. 이 약 사용과 관련된 성기능 장애의 위험성을 정확하게 알기 힘들기 때문에, 의사는 이러한 이상 반응에 대해 정기적으로 조사해야 한다.
4) 한국 소아를 대상으로 임상시험을 실시한 결과 아토목세틴 복용환자에서 일반적으로 나타나는 이상반응은 다음과 같다.
| 이 약 투여에 관련되어 나타난 이상 반응 |
0.01~0.35 mg/kg/day N=51명 n(%) |
0.36~0.85 mg/kg/day N=54 명 n(%) |
>0.85 mg/kg/day N=48 명 n(%) |
| 이 약 투여에 관련되어 나타난 1회 이상의 이상 반응을 보인 환자수 |
15 (29.41) |
22 (40.74) |
28 (58.33) |
| 복통 |
0 (0) |
0 (0) |
1 (2.08) |
| 상부 복통 |
0 (0) |
5 (9.26) |
4 (8.33) |
| 분노 |
0 (0) |
0 (0) |
1 (2.08) |
| 감정둔마 |
0 (0) |
1 (1.85) |
0 (0) |
| 식욕부진 |
2 (3.92) |
2 (3.70) |
6 (12.50) |
| 불안 |
1 (1.96) |
1 (1.85) |
0 (0) |
| 충수염 |
0 (0) |
1 (1.85) |
0 (0) |
| 천식 |
0 (0) |
0 (0) |
1 (2.08) |
| 가슴 불쾌감 |
0 (0) |
0 (0) |
1 (2.08) |
| 결막염 |
0 (0) |
0 (0) |
1 (2.08) |
| 변비 |
0 (0) |
1 (1.85) |
0 (0) |
| 식욕감소 |
1 (1.96) |
4 (7.41) |
6 (12.50) |
| 흥미감소 |
0 (0) |
0 (0) |
1 (2.08) |
| 수면위상지연 |
1 (1.96) |
0 (0) |
0 (0) |
| 설사 |
0 (0) |
0 (0) |
2 (4.17) |
| 어지러움 |
1 (1.96) |
3 (5.56) |
0 (0) |
| 소화불량 |
0 (0) |
1 (1.85) |
0 (0) |
| 말더듬 |
0 (0) |
0 (0) |
1 (2.08) |
| 정서장애 |
0 (0) |
0 (0) |
1 (2.08) |
| 야뇨증 |
2 (3.92) |
0 (0) |
0 (0) |
| 트림 |
0 (0) |
0 (0) |
1 (2.08) |
| 피곤 |
0 (0) |
1 (1.85) |
0 (0) |
| 두통 |
0 (0) |
2 (3.70) |
2 (4.17) |
| 식욕증가 |
0 (0) |
1 (1.85) |
0 (0) |
| 불면증 |
0 (0) |
1 (1.85) |
0 (0) |
| 짜증 |
2 (3.92) |
2 (3.70) |
4 (8.33) |
| 관절염좌 |
0 (0) |
0 (0) |
1 (2.08) |
| 비인두염 |
3 (5.88) |
4 (7.41) |
2 (4.17) |
| 구역 |
2 (3.92) |
3 (5.56) |
2 (4.17) |
| 악몽 |
0 (0) |
1 (1.85) |
0 (0) |
| 기립성 저혈압 |
0 (0) |
0 (0) |
1 (2.08) |
| 인후통 |
0 (0) |
1 (1.85) |
0 (0) |
| 폐렴 |
0 (0) |
0 (0) |
1 (2.08) |
| 두드러기 |
1 (1.96) |
0 (0) |
0 (0) |
| 정신운동 과행동 |
1 (1.96) |
0 (0) |
0 (0) |
| 교통사고 |
0 (0) |
0 (0) |
1 (2.08) |
| 진정 |
1 (1.96) |
0 (0) |
1 (2.08) |
| 부비동염 |
0 (0) |
0 (0) |
1 (2.08) |
| 수면장애 |
4 (7.84) |
0 (0) |
1 (2.08) |
| 졸림 |
0 (0) |
1 (1.85) |
4 (8.33) |
| 틱 |
1 (1.96) |
0 (0) |
1 (2.08) |
| 진전 |
0 (0) |
1 (1.85) |
0 (0) |
| 상부 호흡기계 감염 |
0 (0) |
1 (1.85) |
1 (2.08) |
| 수두 |
1 (1.96) |
0 (0) |
1 (2.08) |
| 구토 |
2 (3.92) |
0 (0) |
1 (2.08) |
| 체중감소 |
1 (1.96) |
1 (1.85) |
0 (0) |
5) 외국에서의 시판 후 사용 경험
다음의 이상반응이 이 약 승인 후 사용 중 확인되었다. 특별한 언급이 없는 한, 이러한 이상반응은 성인과 소아에서 발생하였다. 이러한 이상반응은 불특정 크기의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 각 빈도를 정확하게 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능하지는 않다.
심혈관계: QT 지연, 실신
말초 혈관에 대한 영향: 레이노 현상
전신 이상 및 투여 부위 상태: 기면
근골격계: 횡문근융해증
신경계 이상: 지각감퇴; 소아와 청소년에서의 감각 이상; 이상감각; 틱
정신 이상: 우울증과 우울한 기분; 불안, 정신병(환각 포함), 초조, 자살관련 사건, 공격, 적개심, 감정적 불안정, 성욕 변화
발작: 발작은 시판 후 기간 동안 보고되었다. 시판 후 발작 사례는 전에 존재했던 발작장애와 밝혀진 위험인자를 가진 환자, 그리고 과거력이나 밝혀지지 않은 위험인자에 대한 환자 또한 포함한다. 주의력결핍과잉행동장애(ADHD)환자의 발작의 배경이 불확실함으로 이 약과 발작 사이의 정확한 관계를 평가하기는 힘들다.
피부 및 피하조직 이상: 탈모, 다한증
비뇨생식기계: 남성 골반 통증; 소아에서의 뇨지체; 소아에서의 뇨저류, 지속발기증, 남성생식기 통증
간-담도 이상: 간기능 검사 이상, 황달, 간염
6) 국내 시판 후 조사 결과
① 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 654명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과, 유해사례 발현율은 16.67%(109/654명, 139건)로 주로 졸림 3.21%(21명), 구역 3.21%(21명), 진정 2.75%(18명), 식욕감소 2.75%(18명) 등이 나타났다.
이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 15.75%(103/654명, 129건)이었으며, 주로 구역 3.21%(21명), 졸림 3.06%(20명), 진정 2.75%(18명), 식욕감소 2.45%(16명) 등이 나타났다.
이 약과의 인과관계에 상관없이 중대한 유해사례 보고되지 않았으며, 예상하지 못한 유해사례로 비정상적 꿈, 주의산만, 빈뇨, 구강건조가 각 1건씩 보고되었다.
② 재심사 기간 동안 국내 자발적 유해사례가 총 78건이 보고되었으며, 이 중 중대한 유해사례가 시력 감소, 안압상승, 익사, 자살시도가 각 1건씩 있었고, 주 유해사례로 두통 및 효과 부족이 각 9건, 구역 7건, 식욕감소 6건, 발작 및 틱 각 4건, 복통, 구토 및 졸림 각 3건, 불면증 및 안압상승 각 2건 등이 보고되었다. 이는 불확실한 규모의 인구집단으로부터 보고되었으므로, 그 빈도 및 이 약과의 인과관계를 확실히 추정하기는 어렵다.
|
전문/일반
