| 이상반응 |
가장 흔히 관찰되는 이 약의 이상반응은 변비, 기면, 무력증이다. 기타 임상적으로 중요한 이 약의 이상반응은 감각 말초신경병증, 기립성저혈압, 호중구감소증, 스티븐스-존슨 증후군 및 독성 표피괴사용해와 같은 심각한 피부이상반응, 두통, 발진, 호산구증가증, 말초부종, 호흡곤란, 어지러움, 저혈압, 서맥, 증후성 갑상선부전증, 혈소판수의 증가 혹은 감소, 빈혈, HIV환자에서 HIV바이러스 수 증가 등이 있다.
1) 다발성골수종 대조 임상에서의 약물이상반응
안전성 분석은 두 개의 조절된 임상시험(임상시험1과 2)을 통해 수행되었다.
임상시험1에서 안전성 분석은 204명의 환자에서 진행되었다. 표1은 매우 빈번히 발생한(10% 이상) 이상반응 사례이다. 가장 빈번한 약물이상반응은 피로, 저칼슘혈증, 부종, 변비, 감각성 신경병증, 호흡곤란, 근육 약화, 백혈구감소증, 호중구감소증, 발진/박리, 혼돈, 식욕부진, 오심, 불안/초조, 진전, 발열, 체중 감소, 혈전증/색전증, 운동성 신경병증, 체중 증가, 어지러움/현기증 및 피부 건조 등이다.
환자의 23%(47명/204명)에서 이상반응으로 투여를 중단하였으며, 이 약과 덱사메타손 병용투여군의 환자에서 30%(31명/102명), 덱사메타손 단독투여 환자에서 16%(16명/102명)로 중단하였다.
| |
이 약 + 덱사메타손 (102명) [환자수 (%)] |
덱사메타손 단독 투여 (102명) [환자수 (%)] |
| 모든 등급 |
등급 3/4 |
모든 등급 |
등급 3/4 |
| 대사/실험실 |
97(95) |
33(32) |
96(94) |
30(29) |
| 저칼슘혈증 |
73(72) |
11(11) |
60(59) |
5(5) |
| 신경계 |
92(90) |
30(29) |
76(74) |
18(18) |
| 감각성 신경병증 |
55(54) |
4(4) |
28(28) |
1(1) |
| 혼돈 |
29(28) |
9(9) |
12(12) |
3(3) |
| 불안/초조 |
26(26) |
1(1) |
14(14) |
3(3) |
| 진전 |
26(26) |
1(1) |
6(6) |
0(0) |
| 운동성 신경병증 |
22(22) |
8(8) |
16(16) |
5(5) |
| 어지러움/현기증 |
20(20) |
1(1) |
14(14) |
0(0) |
| 의식수준 저하 |
16(16) |
3(3) |
3(3) |
3(3) |
| 체질적 증상 |
91(89) |
19(19) |
84(82) |
16(16) |
| 피로 |
81(79) |
17(17) |
72(71) |
13(13) |
| 발열 |
24(24) |
1(1) |
20(20) |
3(3) |
| 체중감소 |
23(23) |
1(1) |
21(21) |
2(2) |
| 체중증가 |
22(22) |
1(1) |
13(13) |
0(0) |
| 혈액/골수계 |
88(86) |
29(29) |
96(94) |
19(19) |
| 백혈구(감소) |
36(35) |
6(6) |
30(29) |
3(3) |
| 호중구(감소) |
32(31) |
10(10) |
24(24) |
10(10) |
| 소화기계 |
83(81) |
22(22) |
70(69) |
8(8) |
| 변비 |
56(55) |
8(8) |
29(28) |
1(1) |
| 식욕부진 |
29(28) |
4(4) |
25(24) |
2(2) |
| 오심 |
29(28) |
5(5) |
23(22) |
1(1) |
| 구강 건조 |
12(12) |
1(1) |
6(6) |
0(0) |
| 심혈관계 |
70(69) |
37(36) |
60(59) |
21(21) |
| 부종 |
58(57) |
6(6) |
47(46) |
4(4) |
| 혈전증/색전증 |
23(22) |
21(21) |
5(5) |
5(5) |
| 통증 |
64(63) |
10(10) |
66(65) |
15(15) |
| 근육통 |
17(17) |
0(0) |
14(14) |
1(1) |
| 관절통 |
13(13) |
0(0) |
10(10) |
2(2) |
| 폐 |
52(51) |
19(19) |
51(50) |
20(20) |
| 호흡곤란 |
43(42) |
13(13) |
32(31) |
15(15) |
| 피부병/피부 |
48(47) |
5(5) |
35(34) |
2(2) |
| 발진/박리 |
31(30) |
4(4) |
18(18) |
2(2) |
| 피부 건조 |
21(21) |
0(0) |
11(11) |
0(0) |
| 간 |
47(46) |
7(7) |
45(44) |
4(4) |
| 빌리루빈 |
14(14) |
2(2) |
10(10) |
2(2) |
| 근골격계 |
42(41) |
9(9) |
41(40) |
14(14) |
| 근육 약화 |
41(40) |
6(6) |
38(37) |
13(13) |
표1. 이 약/덱사메타손 투여군에서 10% 이상 보고된 약물이상반응 (안전성 분석 환자 204명)
임상시험2에서 안전성 분석은 466명의 환자에서 진행되었다. 표2는 가장 흔하게 관찰되는(10% 이상) 이상반응 사례이다. 표3은 가장 흔하게 관찰되는 등급3/4 (2% 초과)이상반응 사례이다. 이 약/덱사메타손으로 치료받은 환자들이 가장 자주 보고하는 약물이상반응은 변비, 말초 부종, 진전, 무기력, 어지러움과 피로였다. 위약/덱사메타손 군에 비해 이 약/덱사메타손 군에서 적어도 2배 이상 발생한 이상반응은 변비, 진전과 심부정맥혈전증 등이다.
환자의 26%(121명/466명)에서 이상반응으로 투여를 중단하였으며, 이 약과 덱사메타손 병용투여군의 환자에서 37%(86명/234명), 위약/덱사메타손 투여군 환자에서 15%(35명/232명)로 중단하였다.
표2. 이 약/덱사메타손 투여군에서 10% 이상 보고된 약물이상반응 (안전성 분석 환자 466명)
| |
이 약/덱사메타손 (234명)* [환자수 (%)] |
위약/덱사메타손 (232명)* [환자수 (%)] |
| 적어도 1회 이상의 이상반응이 있었던 환자 |
233(99) |
230(99) |
| 전신이상 및 투여부위 |
176(75) |
149(64) |
| 말초부종 |
80(34) |
57(25) |
| 무기력 |
56(24) |
47(20) |
| 피로 |
50(21) |
36(16) |
| 부종(달리 분류되지 않은) |
31(13) |
19(8) |
| 소화기계 이상 |
162(69) |
149(64) |
| 변비 |
116(50) |
49(21) |
| 오심 |
30(13) |
27(12) |
| 소화불량 |
27(11) |
21(9) |
| 신경계 이상 |
161(69) |
138(60) |
| 진전 |
62(26) |
29(12) |
| 어지러움 |
51(23) |
32(14) |
| 감각이상 |
27(12) |
15(6) |
| 말초 감각성 신경병증 |
24(10) |
12(5) |
| 감염 |
139(59) |
138(60) |
| 폐렴(달리 분류되지 않은) |
35(15) |
28(12) |
| 정신계 이상 |
90(38) |
97(42) |
| 불안 |
27(12) |
22(10) |
| 우울 |
24(10) |
19(8) |
| 대사 및 영양 이상 |
96(41) |
89(38) |
| 고혈당증(달리 분류되지 않은) |
36(15) |
32(14) |
| 혈관 이상 |
92(39) |
53(23) |
| 심부정맥혈전증 |
30(13) |
4(2) |
*이 약/덱사메타손 군에서 10% 이상의 환자에서 보고되었으며 두 군 사이의 차이가 1% 이상인 모든 이상반응
표3. 이 약/덱사메타손 투여군의 2% 넘는 환자에서 보고된 등급 3/4 약물이상반응 (안전성 분석 환자 466명)
| |
이 약/덱사메타손 (234명)* [환자수 (%)] |
위약/덱사메타손 (232명)* [환자수 (%)] |
| 감염 |
50(21) |
36(16) |
| 폐렴(달리 분류되지 않은) |
17(7) |
14(6) |
| 기관지폐렴(달리 분류되지 않은) |
7(3) |
3(1) |
| 전신이상 및 투여부위 |
44(19) |
26(11) |
| 무기력 |
11(5) |
4(2) |
| 대사 및 영양 이상 |
33(14) |
34(15) |
| 저칼륨혈증 |
7(3) |
3(1) |
| 신경계 이상 |
47(20) |
20(9) |
| 실신 |
8(3) |
1(<1) |
| 말초신경병증(달리 분류되지 않은) |
8(3) |
0(0) |
| 뇌혈관장애 |
6(3) |
1(<1) |
| 심장 이상 |
35(15) |
27(11) |
| 심방세동 |
11(5) |
8(3) |
| 심근 허혈 |
6(3) |
2(1) |
| 혈관 이상 |
42(18) |
14(6) |
| 심부정맥혈전증 |
27(12) |
4(2) |
| 소화기계 이상 |
26(11) |
22(10) |
| 변비 |
7(3) |
2(1) |
| 검사 이상 |
21(9) |
21(9) |
| 체중 증가 |
8(3) |
4(2) |
| 혈액 및 림프계 이상 |
24(10) |
17(7) |
| 호중구감소증 |
8(3) |
6(3) |
| 호흡기, 흉부 및 종격 이상 |
27(12) |
13(6) |
| 폐색전증 |
16(7) |
4(2) |
| 정신 이상 |
19(8) |
8(3) |
| 불안 |
5(2) |
3(1) |
| 착란상태 |
5(2) |
2(1) |
| 귀 및 미로 이상 |
6(3) |
0(0) |
| 어지럼증(현훈) |
5(2) |
0(0) |
*이 약/덱사메타손 군에서 2% 초과의 환자에서 보고되었으며 위약/덱사메타손 군에 비해 이 약/덱사메타손 군에서 더 높은 빈도로 발생한 등급 3/4 이상반응
2) ENL 대조임상시험에서의 이상반응
표4는 나성결절홍반 환자를 대상으로 실시한 임상시험 중 이 약으로 치료받은 환자에서 발생한 치료 관련 증상 및 증후들을 열거하였다. 가장 흔하게 보고된 이상반응(10% 이상)은 졸림, 발진, 두통이었다. 용량은 50~300mg/day였다. 모든 이상반응의 정도는 경증 내지 중등증이었으며 투여를 중단한 사례는 없었다. 또한 HIV 혈청양성 환자를 대상으로 8주간 실시한 위약 대조 임상시험에서 3명 이상의 환자에서 발생한 이상반응을 아래 표에 포함하여 기술하였다. 위약 투여군에서 더 많이 발생한 이상반응은 포함하지 않았다.
표4. 나성결절홍반 환자를 대상으로 실시한 임상시험에서 보고된 이상반응
| |
나성결절홍반 환자에서 보고된 이상반응 [환자수,(%)] |
3명 이상의 HIV 혈청양성환자에서 발생한 이상반응 [환자수,(%)] |
| 이 약 50~300mg/day (24명) |
이 약 100mg/day (36명) |
이 약 200mg/day (32명) |
위약투여군 (35명) |
| 전신증상 |
16(66.7%) |
18(50.0%) |
19(59.4%) |
13(37.1%) |
| 복통 |
1(4.2%) |
1(2.8%) |
1(3.1%) |
4(11.4%) |
| 사고로 인한 부상 |
1(4.2%) |
2(5.6%) |
0 |
1(2.9%) |
| 무력증 |
2(8.3%) |
2(5.6%) |
7(21.9%) |
1(2.9%) |
| 등 통증 |
1(4.2%) |
2(5.6%) |
0 |
0 |
| 오한 |
1(4.2%) |
0 |
3(9.4%) |
4(11.4%) |
| 안면부종 |
1(4.2%) |
0 |
0 |
0 |
| 발열 |
0 |
7(19.4%) |
7(21.9%) |
6(17.1%) |
| 두통 |
3(12.5%) |
6(16.7%) |
6(18.7%) |
4(11.4%) |
| 감염 |
0 |
3(8.3%) |
2(6.3%) |
1(2.9%) |
| 권태 |
2(8.3%) |
0 |
0 |
0 |
| 목통증 |
1(4.2%) |
0 |
0 |
0 |
| 목경직 |
1(4.2%) |
0 |
0 |
0 |
| 통증 |
2(8.3%) |
0 |
1(3.1%) |
2(5.7%) |
| 소화기계 |
5(20.8%) |
16(44.4%) |
16(50.0%) |
15(42.9%) |
| 식욕부진 |
0 |
1(2.8%) |
3(9.4%) |
2(5.7%) |
| 변비 |
1(4.2%) |
1(2.8%) |
3(9.4%) |
0 |
| 설사 |
1(4.2%) |
4(11.1%) |
6(18.7%) |
6(17.1%) |
| 구강건조 |
0 |
3(8.3%) |
3(9.4%) |
2(5.7%) |
| 위창자내공기참 (고창) |
0 |
3(8.3%) |
0 |
2(5.7%) |
| 간기능수치이상 |
0 |
0 |
3(9.4%) |
0 |
| 오심 |
1(4.2%) |
0 |
4(12.5%) |
1(2.9%) |
| 구강모닐리아증 |
1(4.2%) |
4(11.1%) |
2(6.3%) |
0 |
| 치통 |
1(4.2%) |
0 |
0 |
0 |
| 혈액 및 림프계 |
0 |
8(22.2%) |
13(40.6%) |
10(28.6%) |
| 빈혈 |
0 |
2(5.6%) |
4(12.5%) |
3(8.6%) |
| 백혈구감소증 |
0 |
6(16.7%) |
8(25.0%) |
3(8.6%) |
| 림프절병 |
0 |
2(5.6%) |
4(12.5%) |
3(8.6%) |
| 대사 및 내분비 이상 |
1(4.2%) |
8(22.2%) |
12(37.5%) |
8(22.9%) |
| 말초부종 |
1(4.2%) |
3(8.3%) |
1(3.1%) |
0 |
| 고지혈증 |
0 |
2(5.6%) |
3(9.4%) |
1(2.9%) |
| SGOT 상승 |
0 |
1(2.8%) |
4(12.5%) |
2(5.7%) |
| 신경계 |
13(54.2%) |
19(52.8%) |
18(56.3%) |
12(34.3%) |
| 초조 |
0 |
0 |
3(9.4%) |
0 |
| 현기증 |
1(4.2%) |
7(19.4%) |
6(18.7%) |
0 |
| 불면 |
0 |
0 |
3(9.4%) |
2(5.7%) |
| 신경과민 |
0 |
1(2.8%) |
3(9.4%) |
0 |
| 신경병증 |
0 |
3(8.3%) |
0 |
0 |
| 지각이상 |
0 |
2(5.6%) |
5(15.6%) |
4(11.4%) |
| 졸림 |
9(37.5%) |
13(36.1%) |
12(37.5%) |
4(11.4%) |
| 진전 |
1(4.2%) |
0 |
0 |
0 |
| 어지럼증(현훈) |
2(8.3%) |
0 |
0 |
0 |
| 호흡기계 |
3(12.5%) |
9(25.0%) |
6(18.7%) |
9(25.7%) |
| 인두염 |
1(4.2%) |
3(8.3%) |
2(6.3%) |
2(5.7%) |
| 비염 |
1(4.2%) |
0 |
0 |
4(11.4%) |
| 부비강염 |
1(4.2%) |
3(8.3%) |
1(3.1%) |
2(5.7%) |
| 피부 및 피하조직 |
10(41.7%) |
17(47.2%) |
18(56.3%) |
19(54.3%) |
| 여드름 |
0 |
4(11.1%) |
1(3.1%) |
0 |
| 진균성 피부염 |
1(4.2%) |
2(5.6%) |
3(9.4%) |
0 |
| 손발톱장애 |
1(4.2%) |
0 |
1(3.1%) |
0 |
| 가려움증 |
2(8.3%) |
1(2.8%) |
2(6.3%) |
2(5.7%) |
| 발진 |
5(20.8%) |
9(20.5%) |
8(25.0%) |
11(31.4%) |
| 반점상 구진성 발진 |
1(4.2%) |
6(16.7%) |
6(18.7%) |
2(5.7%) |
| 발한 |
0 |
0 |
4(12.5%) |
4(11.4%) |
| 비뇨생식기계 |
2(8.3%) |
6(16.7%) |
2(6.3%) |
4(11.4%) |
| 알부민뇨증 |
0 |
3(8.3%) |
1(3.1%) |
2(5.7%) |
| 혈뇨 |
0 |
4(11.1%) |
0 |
1(2.9%) |
| 발기부전 |
2(8.3%) |
1(2.8%) |
0 |
0 |
3) 나성결절홍반 환자에서 관찰된 기타 이상반응 : 나성결절홍반환자 1,465명을 대상으로 미국에서 19년 동안 이 약을 최대 1일 400mg까지 투여한 연구와 나성결절홍반환자 1,678명을 대상으로 기술된 문헌에서 이 약을 투여 받은 환자에서 나타난 이상반응을 유사한 것끼리 그룹화 하여 기술하였는데 표4에서 기술되었던 임상시험에서 나타난 이상반응은 제외하였다. 이 자료는 통제되지 않은 연구에서 취합한 이상반응이기 때문에 발현율을 산정할 수 없다. 이 약과의 인과관계를 단정할 수 없다.
• 전신증상 : 복부비대, 발열, 광과민성, 상부사지통증,
• 심혈관계 : 서맥, 고혈압, 저혈압, 말초혈관장애, 빈맥, 혈관확장
• 소화기계 : 식욕부진, 식욕항진/체중증가, 구강건조, 소화불량, 간비대, 트림, 복부팽만감, 간기능검사치 증가, 장폐색, 구토
• 혈액 및 림프계 : 적혈구침강속도 감소, 호산구증가증, 과립구감소증, 저색소빈혈, 백혈병, 백혈구증가증, 백혈구감소증, 평균혈구용적 증가, 적혈구 이상, 비장 촉진, 혈소판 감소증
• 대사 및 내분비계 : 항이뇨호르몬 이상, 아밀로이드증, 빌리루빈혈증, BUN 증가, 크레아티닌 증가, 청색증, 당뇨병, 부종, 전해질 이상, 고혈당증, 고칼륨혈증, 고요산혈증, 저칼슘혈증, 저단백혈증, LDH 증가, 인수치감소, SGPT 증가
• 근골격계 : 관절염, 골압통, 과다근육긴장증, 관절장애, 다리경련, 근통, 근육무력증, 골막장애
• 신경계 : 비정상적인 사고, 초조, 건망증, 불안, 작열통, 입주위 감각이상, 혼돈, 우울, 다행증, 지각과민증, 불면, 신경과민, 신경통, 신경염, 신경병증, 감각이상, 말초신경염, 정신병
• 호흡기계 : 기침, 폐기종, 비출혈, 폐색전, 수포음, 상기도감염, 변성
• 피부 및 피하조직 : 여드름, 탈모, 피부건조, 습진성 발진, 표피박리성 피부염, 비늘증, 모낭주위비후, 피부괴사, 지루, 발한, 두드러기, 수포성 발진
• 특수 감각계 : 약시, 청각상실, 안구건조, 안구통증, 이명
• 비뇨생식기계 : 크레아티닌청소율 감소, 혈뇨, 고환염, 단백뇨, 농뇨, 빈뇨
4) HIV 혈청양성 환자에서 관찰된 기타 이상반응 : HIV 혈청양성 환자 145명을 대상으로 실시한 통제되지 않은 연구에서 이 약을 투여하여 보고된 이상반응을 그룹화 하였는데 상기 표에서 기술되었거나 이미 언급된 부작용은 제외하였다.
• 전신반응 : 복수, AIDS, 알러지반응, 봉와직염, 흉통, 오한 및 발열, 낭종, CD4 수치 감소, 안면부종, 독감증후군, 헤르니아, 갑상선호르몬 수치 변화, 모닐리아증, 광과민증, 육종, 패혈증, 바이러스감염증
• 심혈관계 : 협심증, 부정맥, 심방세동, 서맥, 뇌허혈, 뇌혈관장애, 울혈성 심부전, 심부 혈전성정맥염, 심장마비, 심부전, 고혈압, 저혈압, 청진잡음, 심근경색, 심계항진, 심막염, 말초혈관장애, 체위성 저혈압, 실신, 빈맥, 혈전성 정맥염, 혈전증
• 소화기계 : 담관염, 담즙정체황달, 대장염, 소화불량, 연하곤란, 식도염, 위장염, 위장관장애, 위장관출혈, 치은장애, 간염, 췌장염, 이하선비대, 치주염, 구내염, 혀변색, 치아이상
• 혈액 및 림프계 : 재생불량성 빈혈, 대적혈구빈혈, 거대적아구성 빈혈, 소적혈구 빈혈
• 대사 및 내분비계 : 비타민결핍증, 빌리루빈혈증, 탈수증, 고콜레스테롤혈증, 저혈당증, 알칼리성 포스파타제 증가, 리파제 증가, 혈청크레아티닌 증가, 말초부종
• 근골격계 : 근통, 근무력증
• 신경계 : 비정상적인 보행, 운동실조, 성욕감퇴, 반사기능 감소, 치매, 이상감각증, 운동장애, 감정 불안정, 적개심, 통각감퇴증, 과운동증, 협동운동실조, 뇌수막염, 신경장애, 진전, 현훈
• 호흡기계 : 무호흡증, 기관지염, 폐장애, 폐부종, 폐렴(Pneumocystis carinii 폐렴 포함), 비염
• 피부 및 피하조직 : 혈관부종, 양성 피부신생물, 습진, 단순포진, 불완전 스티븐스-존슨 증후군, 손발톱장애, 소양증, 건선, 피부변색, 피부이상
• 특수감각계 : 결막염, 눈장애, 유루장애, 망막염, 미각 도착증
5) 발표된 논문 및 기타 자료에서 보고된 기타 이상반응 : 급성 신부전, 무월경, 아프타성 구내염, 담관폐색, 손목굴증후군, 만성 골수성 백혈병, 복시, 이상감각증, 호흡곤란, 유뇨증, 결절성 홍반, 적혈백혈병, 족하수, 유루증, 여성형 유방, 숙취효과, 저마그네슘혈증, 갑상선기능저하증, 림프부종, 림프구감소증, 자궁출혈, 편두통, 점액수종, 결절경화성호지킨병, 안구진탕, 핍뇨, 범혈구감소증, 점상출혈, 자반병, 레이노증후군, 위궤양, 자살기도, 간질성 폐질환과 중증 감염(패혈성 쇼크를 포함한 치명적인 패혈증)
6) 주요임상시험(Pivotal Studies)에서 나타나지 않았으나 시판후 경험에서 보고된 이상반응: 독성표피괴사용해, 장폐쇄증, 갑상선기능저하증, 성기능장애, 종양용해증후군, 위장 천공, 열성 호중구감소증, 범혈구감소증, 심근경색, 무월경을 포함한 월경 이상, 알러지반응(과민반응, 맥관부종/담마진), 경련, 중증 감염(패혈성 쇼크를 포함한 치명적인 패혈증), 위장관 출혈, 간장애(주로 간기능 검사이상), 난청, 신부전증, 파킨슨병의 악화, 폐동맥고혈압 및 바이러스 감염(대상포진 및 B형 간염 바이러스 재활성화 포함), 백혈구파괴성혈관염, 아나필락시스 반응, 진행성 다초점 백질뇌병증
7) 국내 부작용 보고자료의 분석, 평가에 따라 다음의 이상반응을 추가한다.
● 이 약 복용 환자는 대부분 면역기능이 저하되어 있어 감염성 질환(대상포진)이 나타날 수 있음.
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전문/일반
