● 다른 약물들이 실데나필에 미치는 영향
In vitro:
1) 실데나필은 주로 CYP P450 동종효소 3A4 (주경로) 및 2C9 (부경로)을 매개로 하여 대사된다. 따라서, 이들 효소 저해제는 실데나필의 청소율을 감소시킬 수 있으며, 이들 효소 유도제는 청소율을 증가시킬 수 있다.
In vivo:
1) 임상시험 모집단의 약동학 분석 결과, CYP 3A4 기질과 CYP 3A4 기질/베타-차단제 복합제와 병용 투여시 실데나필 청소율의 감소 및/또는 생체이용률의 증가가 나타났다. 이는 폐동맥 고혈압 환자에서 실데나필의 약동학에 통계적으로 유의한 영향을 미치는 유일한 요인이었다. CYP 3A4 기질과 CYP 3A4 기질/베타차단제 병용 투여시 실데나필의 노출(exposure)은 이들 약물을 투여받지 않은 환자와 비교하여 각각 43% 및 66% 더 높게 나타났다. 실데나필의 노출(exposure)은 80 mg 용량을 1일 3회 투여한 군에서, 20 mg을 1일 3회 투여한 군과 비교 하여 5배 더 높게 나타났다. 사퀴나비어 및 에리스로마이신과 같은 CYP 3A4 저해제와의 약물 상호작용 시험에서 나타난 실데나필의 노출 증가도 실데나필의 이러한 범위안에 있었다(케토코나졸, 이트라코나졸, 리토나비어와 같은 더 강력한 CYP 3A4 저해제는 제외).
2) 건강한 남성 지원자에 대한 엔도텔린 길항제인 보센탄과의 병용 투여 시험에서, 중등도의 CYP 3A4, CYP 2C9 및 CYP 2C19의 유도제인 보센탄(125 mg을 1일 2회 투여)의 항정상태와 실데나필(80 mg을 1일 3회 투여)의 항정상태에서 실데나필의 전신 약물노출(AUC)과 최고 혈중농도(Cmax)는 각각 62.6%, 55.4% 감소되었다. 두 약물의 병용 투여시 임상적으로 유의한 혈압변화(누운 자세 및 선 자세 모두에서)를 유발하지 않았으며, 내약성이 좋았다.
3) 매우 강력한 CYP 3A4 저해제인 HIV 단백분해효소 억제제 리토나비어 (500 mg을 1일 2회 투여)와의 병용 투여시, 항정상태에서의 실데나필(100 mg을단회 투여)의 최고 혈중농도는 300% (4배) 증가하였으며 실데나필의 혈중 전신약물 노출(AUC)은 1000%(11배) 증가하였다. 또한, 투여 24시간 후 실데나필의 혈중 농도는 여전히 200 ng/ml이었다(실데나필 단독 투여시 혈중 농도가 5 ng/ml). 이는 리토나비어의 cytochrome P450 기질에 대한 광범위하고 현저한 영향 때문이다. 이러한 약동학 결과를 토대로 실데나필과 리토나비어의 병용 투여는 권장되지 않는다.
4) CYP 3A4 저해제인 HIV 단백분해효소 억제제인 사퀴나비어(1200 mg 1일 3회 투여)와의 병용 투여시 항정상태에서의 실데나필(100 mg 단회 투여)의 최고 혈중농도는 140%, AUC는 210% 증가하였다. 실데나필은 사퀴나비어의 약동학에 영향을 미치지 않는다. 실데나필과 사퀴나비어의 병용 투여시 용량 조절은 필요치 않다. 강력한 CYP 3A4 저해제인 케토코나졸과 이트라코나졸은 더 큰 영향을 미칠 것으로 예상된다.
5) CYP 3A4 의 특이적 저해제인 에리스로마이신(5일간 500 mg을 1일 2회 투여)과 실데나필 100 mg의 단회 투여시 실데나필의 전신 약물노출(AUC)이 182%증가하였다. 실데나필과 에리스로마이신을 병용 투여하는 경우 용량 조절은 필요치 않다.
6) 건강한 남성 지원자에서 아지스로마이신(3일간 500 mg을 1일1회 투여)과 병용 투여시 실데나필의 전신약물노출(AUC), 최고 혈중농도, 최고 혈중농도 도달 시간, 소실속도 상수, 다음(subsequent) 반감기, 주요 순환 대사물에 대한 영향을 나타내지 않았다.
7) 건강한 지원자에 CYP P450 저해제이며, 비특이적 cytochrome P3A4 저해제인 시메티딘(800 mg)과 실데나필(50 mg)을 병용 투여시 실데나필의 혈중농도가 56% 증가하였다.
8) 제산제의 단회 투여(수산화 마그네슘/수산화 알루미늄)는 실데나필의 생체이용률에 영향을 미치지 않는다.
9) 경구용 피임제와 병용 투여시 (에칠 에스트라디올 30 μg 및 레보노게스트렐 150 μg) 실데나필의 약동학에 영향을 미치지 않는다.
10) 리팜핀과 같은 CYP3A4유도제와 병용투여할 경우 실데나필의 혈장농도의 감소를 예견할 수 있다.
● 실데나필이 다른 약물들에 미치는 영향
In vitro:
1) 실데나필은 CYP P450 동종효소 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 및3A4 (IC50 >150 microM)의 약한 저해제이다.
In vivo:
1) NO /cGMP 경로에 대해 알려진 바와 같이 실데나필은 질산염의 혈압 강하 효과를 증가시키므로, 실데나필은 NO 공여제 또는 어떠한 형태의 질산염과의 병용 투여는 금기이다.
2) 세 가지 특이적 약물-약물 상호작용 시험에서, 알파차단제 독사조신(4 mg 및 8 mg과 실데나필(25 mg, 50 mg, 100 mg)을 독사조신 투여에 안정화된 양성전립선 비대증 환자에 동시에 투여하였다. 이들 시험 모집단에서 누운 자세의 수축기 혈압과 이완기 혈압이 각각 평균적으로 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, 8/4 mmHg 추가적으로 감소하였으며, 선 자세에서의 혈압은 각각 평균적으로 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, 4/5 mmHg 더 감소하였다. 독사조신 투여에 안정화된 환자에게 실데나필과 독사조신을 동시에 투여하는 경우, 증후성 기립성 저혈압을 경험한 환자의 예가 드물게 보고되었다. 이 보고에서 어지러움, 두부경중감(light headedness)은 보고되었으나, 실신은 보고되지 않았다. 몇몇 예민한 환자에서 알파차단제와 실데나필을 병용 투여시 증후성 저혈압이 나타날 수 있다.
3) 고혈압 환자에 실데나필(100 mg)과 암로디핀을 병용 투여한 약물 상호작용시험에서, 누운 자세의 수축기 혈압이 평균적으로 최대 8 mmHg 더 감소하였으며, 이완기 혈압은 7 mmHg까지 감소하였다. 이 추가적인 혈압감소는 건강한 지원자에 실데나필을 단독으로 투여한 경우와 유사하였다.
4) 실데나필(50 mg)과 CYP 2C9에 의해 대사되는 톨부터마이드(250 mg) 혹은 와파린(40 mg)을 병용 투여시 유의한 약물 상호작용은 나타나지 않았다.
5) 실데나필(50 mg)은 아스피린(150 mg)에 의해 유발된 출혈 시간의 연장을 증가시키지 않았다.
6) 평균 0.08%(80 mg/dL)의 최고 혈중 알코올 농도를 가진 건강한 지원자에서 실데나필(50 mg)은 알코올의 혈압 강하 효과를 증가시키지 않았다.
7) 건강한 자원자에서 항정상태의 실데나필(80 mg 용량을 1일 3회 투여)은 보센탄의(125 mg 용량을 1일 2회 투여) 약물 전신노출(AUC) 및 최고 혈중농도를 각각 49.8%와 42% 증가시켰다.
8) 실데나필(100 mg 단회 투여)은 CYP P3A4의 기질인 HIV 단백분해효소(프로테아제) 저해제인 사퀴나비어, 리토나비어의 항정상태 약동학에 영향을 주지 않는다.
9) 실데나필은 경구 피임제의 혈중 농도에 임상적으로 유의한 영향을 주지 않는다(에칠 에스트라디올 30 μg 및 레보노게스트렐 150 μg).
10) 이 약과 테오필린 또는 디피리다몰과 같은 비특이적 phosphodiesterase 억제제와의 약물 상호작용에 대한 정보는 없다.
11) 카르페리티드(carperitide)와 병용투여 시, 혈압강하작용이 증대될 수 있다.
12) 안정된 상태의 고혈압 환자를 대상으로 사쿠비트릴/발사르탄에 이 약 1회 용량을 추가하는 것은 사쿠비트릴/발사르탄 단독 투여에 비해 현저하게 큰 혈압감소와 관련이 있었다. 사쿠비트릴/발사르탄으로 치료받는 환자에게 이 약을 개시할 시 주의해야 한다. |
전문/일반
