정상 동리듬(normal sinus rhythm)을 가지고 심박수가 분당 70회 이상인 관상동맥질환 성인환자에서 만성 안정형 협심증의 증상적 치료
-베타차단제를 투여할 수 없거나, 내약성이 좋지 않은 환자
-베타차단제로 적절히 조절되지 않는 환자에서 베타차단제와 병용투여 하는 환자
이 약은 증상이 있는 만성 안정형 협심증 환자에서 심혈관 결과(예, 심근경색증 또는 심혈관 사망)에 대한 유익성을 보이지 않았으므로 오직 만성 안정형 협심증의 증상적 치료에만 사용해야 한다.
2. 만성 심부전
좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자 (NYHA Class II-IV) 중 심박수가 분당 75회 이상이고 동리듬을 가진 다음의 환자에서 심혈관 질환으로 인한 사망, 만성심부전 악화로 인한 입원 위험성 감소
- 베타차단제를 투여할 수 없거나, 내약성이 좋지 않은 환자
- 표준요법(베타차단제 포함) 과 병용투여하는 환자
용법용량
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다. [처방약어]
1. 만성 안정형 협심증의 증상적 치료
성인: 치료 개시 또는 증량은 연속적 심박수 측정, 심전도 또는 24시간 활동 모니터링(ambulatory 24-hour monitoring)의 결과를 바탕으로 결정하는 것이 권장된다. 초회용량은 75세 미만 환자에서 1일 2회, 1회 5밀리그램을 초과해서는 안 되며, 아침과 저녁 식사 후 바로 복용한다.
치료 시작 3~4주 후에도 여전히 증상을 나타내고 초회용량에 내약성이 있으며 안정시 심박수가 분당 60회 이상으로 유지된다면, 1일 2회, 1회 2.5 밀리그램 또는 1일 2회, 1회 5 밀리그램을 투여하는 환자에서 다음 단계의 고용량으로 증량할 수 있다. 유지용량은 1일 2회, 1회 7.5 밀리그램을 초과해서는 안 된다.
만약, 치료시작 3개월 이내에 협심증 증상의 개선이 없다면, 이 약의 치료를 중단하여야 한다.
또한, 3개월 이내에 임상적으로 연관성 있는 안정시 심박수의 감소가 없고 단지 제한적인 증상적 반응만 있는 경우, 치료의 중단을 고려하여야 한다.
이 약 투여중 안정시 심박수가 분당 50회 미만으로 감소하거나 서맥증상 (예; 어지러움, 피로 또는 저혈압)이 나타나는 경우 용량을 감량해야 하며, 가장 낮은 용량인 1일 2회, 1회 2.5밀리그램(1일 2회, 1회 5밀리그램 1/2정)까지 조절할 수 있다. 용량 감량 후, 심박수를 모니터링한다.(‘4. 일반적 주의‘항 참조). 만약, 용량 감량에도 불구하고 분당 50회 미만의 심박수 또는 서맥증상이 지속된다면 투여를 중단하여야 한다.
임상시험시 이 약은 저용량의 베타차단제 (아테놀롤 1일 1회 50 밀리그램)와 병용투여 되었다.
2. 만성 심부전
심부전의 급성 증상이 없는 안정된 상태에서 이 약의 투여를 시작하여야 한다.
성인: 권장 초회용량은 1일 2회, 1회 5밀리그램으로, 아침과 저녁 식사 후 바로 복용한다.
치료 시작 2주 후, 안정시 심박수가 지속적으로 분당 60회를 초과하는 경우, 1일 2회, 1회 7.5밀리그램까지 증량할 수 있다. 안정시 심박수가 지속적으로 분당 50회 미만으로 감소하거나 서맥 증상 (예: 어지러움, 피로 또는 저혈압)이 나타나는 경우, 1일 2회, 1회 2.5밀리그램으로 감량할 수 있다.
심박수가 분당 50회~60회인 경우, 1일 2회, 1회 5밀리그램을 유지한다.
이 약 1일 2회, 1회 5밀리그램 또는 7.5 밀리그램을 투여 중 안정시 심박수가 지속적으로 분당 50회 미만으로 감소하거나 서맥 증상 (예: 어지러움, 피로 또는 저혈압)이 나타나는 경우 용량을 순차적으로 감량해야 한다.
이 약 1일 2회, 1회 2.5 밀리그램 또는 5 밀리그램을 투여 중 안정시 심박수가 지속적으로 분당 60회를 초과하는 경우 용량을 순차적으로 증량할 수 있다.
분당 50회 미만의 심박수 또는 서맥 증상이 지속되는 경우 투여를 중단하여야 한다.
간장애 환자
경증의 간장애 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않으나, 중등증의 간장애 환자에서는 이 약을 주의해서 투여해야 한다. 중증 간장애 환자의 경우 사용경험이 없으며, 전신 노출의 많은 증가가 예상되므로 이 약을 투여해서는 안 된다(사용상의 주의사항 중 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 및 2.다음 환자에는 신중히 투여할 것 항 참조).
신장애 환자
경증 및 중등증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 : 15mL/분 이상)에서는 용량 조절이 필요하지 않다. 중증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 : 15mL/분 미만)에 대한 사용경험이 제한적이므로 이 약의 투여가 권장되지 않는다.
고령자
75세 이상의 고령자에서는 초기 투여시 저용량 (1일 2회, 1회 2.5 밀리그램)의 투여가 고려되어야 한다.
소아 및 청소년
만 18세 미만의 소아 및 청소년 환자에 대한 안전성∙유효성이 확립되어 있지 않으므로 이 약의 투여가 권장되지 않는다.
1) 이 약의 구성성분에 대해 과민증이 있는 환자
2) 투여 전 안정시 심박수가 분당 70회 미만인 환자
3) 심인성 쇼크 환자
4) 급성 심근경색 환자
5) 중증의 저혈압(90/50 mmHg 미만) 환자
6) 중증의 간장애 환자
7) 동기능 부전 증후군(Sick sinus syndrome) 환자
8) 동방 차단(Sino-atrial block) 환자
9) 불안정형 또는 급성 심부전
10) 심장박동조절장치(Pacemaker) 의존하는 환자(심장박동조절장치에 의해서만 심장박동이 가능한 환자)
11) 불안정형 협심증인 환자
12) 3도의 방실 차단(AV-block) 환자
13) 아졸계 항진균제(케토코나졸, 이트라코나졸), 마크로라이드계 항생제(클래리트로마이신, 에리트로마이신, 조사마이신, 텔리트로마이신), HIV 단백분해효소 저해제(넬피나비르, 리토나비르)과 같은 강력한 CYP3A4 억제제 및 네파조돈을 병용투여하는 환자 (‘5. 상호작용’항 참조)
14) 심박수를 감소시키는 중등도의 CYP3A4 억제제인 베라파밀 또는 딜티아젬을 병용투여하는 환자 (‘5. 상호작용’항 참조)
15) 임부 및 수유부, 적절한 피임법을 사용하지 않는 가임여성(‘6. 임부 및 수유부’항 참조)
16) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
신중투여
1) 중등증의 간장애 환자
2) 이 약 투여 중 심박수가 분당 50회 미만으로 감소하거나 서맥과 관련된 증상(예 : 어지러움, 피로, 저혈압 등)을 경험한 환자 (‘4. 일반적 주의’항 참조)
3) NYHA Class IV등급에 해당하는 심부전 환자 (‘4. 일반적 주의’항 참조)
4) 경증 또는 중등증의 저혈압 환자 (‘4. 일반적 주의‘항 참조)
이상반응
1) 안전성프로파일
이 약은 대략 45,000명이 참여한 임상시험들에서 연구되어 왔다. 이 약의 가장 흔한 이상반응인 발광 현상(안내 섬광) 및 서맥은 용량 의존적이며 이 약의 약리학적 효과와 관련이 있다.
2) 이상반응 요약표
다음의 이상반응이 임상시험 동안 보고되었고 다음 발생 빈도를 사용하여 분류된다: 매우 흔함(≥1/10); 흔함(≥1/100, <1/10); 흔하지 않음(≥1/1000, <1/100); 드묾(≥1/10000, <1/1000); 매우 드묾(<1/10000); 알려지지 않음(이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음).
계통 기관 분류
발생 빈도
이상반응
혈액 및 림프계 질환
흔하지 않음
호산구증가증
대사 및 영양 질환
흔하지 않음
고뇨산혈증
신경계 질환
흔함
두통 (일반적으로 투약 후 1개월 이내 발생)
어지러움 (서맥과 관련 가능성이 있음)
흔하지 않음*
실신 (서맥과 관련 가능성이 있음)
눈 질환
매우 흔함
발광 현상(안내 섬광)
흔함
시야 흐림
흔하지 않음*
복시(Diplopia)
시각 장애
귀 및 미로 질환
흔하지 않음
현기증
심장 질환
흔함
서맥
1도 방실차단 (ECG PQ 간격의 연장)
심실주기외수축
심방세동
흔하지 않음
두근거림, 심실위주기외수축
매우 드묾
2도 방실차단, 3도 방실차단
동기능부전증후군
혈관 질환
흔함
조절되지 않은 혈압
흔하지 않음*
저혈압 (서맥과 관련 가능성이 있음)
호흡, 가슴 및 세로칸 질환
흔하지 않음
호흡곤란
위장관 질환
흔하지 않음
구역
변비
설사
복통*
피부 및 피하조직 질환
흔하지 않음*
혈관부종
발진
드묾*
홍반
가려움
두드러기
근골격 및 결합조직 질환
흔하지 않음
근육 경련
전신 질환 및 투여부위 상태
흔하지 않음*
무력 (서맥과 관련 가능성이 있음)
피로 (서맥과 관련 가능성이 있음)
드묾*
권태감 (서맥과 관련 가능성이 있음)
검사
흔하지 않음
혈중 크레아티닌 상승
ECG상으로 QT간격 연장
* 자발 보고로부터 확인된 이상반응에 대해 임상시험에서 계산된 발생 빈도
3) 특정 이상반응
발광 현상(안내 섬광)은 환자의 14.5%에서 보고되었으며, 시야의 국한된 부분에서 일시적으로 강해진 밝음으로 설명된다. 이러한 현상은 빛 강도의 갑작스러운 변동에 의해서 보통 유발된다. 또한, 안내 섬광은 후광(halo), 이미지 분해(stroboscopic 또는 kaleidoscopic effects), 유색 섬광(coloured bright lights), 또는 한 개의 물체가 여러 개로 보이는 것(retinal persistency)으로써 설명될 수도 있다. 안내 섬광의 발현은 일반적으로 투여 후 2개월 이내에 발생하며 이후 반복적으로 발생할 수 있다. 안내 섬광의 강도는 대체로 경도 내지 중등도인 것으로 보고되었다. 모든 안내 섬광은 투여 중 또는 투여 종료 후 회복되었으며, 대부분(77.5%)의 경우 투약 기간 중 회복되었다. 안내 섬광과 관련하여 일상생활이 변화하거나 투여를 중단한 환자는 1% 미만이었다.
환자의 3.3%가 특히 투여시작 후 2개월 내지 3개월 이내에 서맥을 보고하였다. 환자의 0.5%는 40 bpm 이하의 중증의 서맥을 경험하였다.
SIGNIFY 임상시험에서 심방세동은 위약군에서 3.8%였고, 이 약을 투여하는 환자에서는 5.3%로 관찰되었다. 40,000명 이상의 환자를 포함하는 최소 3개월동안의 모든 2상/3상 이중눈가림 임상시험의 통합 분석(pooled analysis)에서, 대조군의 심방세동 발생률은 4.08%였고, 이 약을 투여한 환자에서는 4.86%였다. 또한 위험비 (hazard ratio)는 1.26이고, 95% 신뢰구간은 1.15-1.39를 나타내었다.
상호작용
1) 약력학적 상호작용
가. 병용투여가 권장되지 않는 약물
① QT를 연장시키는 약물
- 심혈관성 QT 연장 약물(예: 퀴니딘, 디소피라미드, 베프리딜, 소타롤, 이부틸라이드, 아미오다론)
- 비 심혈관성 QT 연장 약물(예: 피모지드, 지프라시돈, 세틴돌, 메플로퀸, 할로판드린, 펜타미딘, 시사프라이드, 정주용 에리트로마이신)
심박수 감소로 QT 연장이 악화될 수 있으므로 심혈관성 및 비심혈관성 QT 연장 약물과 이 약의 병용 투여를 피한다. 병용 투여가 필요한 경우에는 정밀한 심장 모니터링이 필요하다('3. 이상반응'항 참조).
나. 병용투여시 주의가 필요한 약물
칼륨고갈성이뇨제(티아지드계 이뇨제 및 루프성 이뇨제):저칼륨혈증은 부정맥의 위험성을 증가시킬 수 있다. 이 약은 서맥을 유발할 수 있으므로, 저칼륨혈증과 서맥이 동반되면 중증의 부정맥 발생을 초래할 수 있다. 선천성인지 혹은 물질에 의해 유도되었는지에 관계없이 QT 증후군 환자에서 위험성이 증가한다.
2) 약동학적 상호작용
가. 사이토크롬 P450 3A4(CYP3A4)
이 약은 CYP3A4에 의해서만 대사되며, 이 효소의 매우 약한 저해제이다. 이 약은 CYP3A4의 다른 기질 약물들(경미하거나, 중등도 및 강력한 저해제 모두 포함)의 대사 및 혈장농도에 영향을 미치지 않았다. CYP3A4 저해제 및 유도제들은 이 약과 임상적으로 유의한 수준의 상호작용을 나타내어 이 약의 대사 및 약동학에 영향을 미친다. 약물상호작용에 대한 연구는 CYP3A4 저해제가 이 약의 혈장농도를 증가시키고 CYP3A4 유도제들은 이 약의 혈중농도를 감소시킴이 보고되었다. 이 약의 증가된 혈중 농도는 과도한 서맥의 위험과 관련될 수 있다('3. 이상반응'항 참조).
나. 병용 투여 금기인 약물
이 약은 아졸계 항진균제(케토코나졸, 이트라코나졸), 마크로라이드계 항생제(클래리트로마이신, 에리트로마이신, 조사마이신, 텔리트로마이신), HIV 단백분해효소 저해제(넬피나비르, 리토나비르)와 같은 강력한 CYP3A4 억제제 및 네파조돈과 병용 투여해서는 안 된다('1. 다음 환자에는 투여하지 말 것'항 참조). 강력한 CYP3A4 저해제인 케토코나졸 (1일 1회 200 밀리그램 투여) 및 조사마이신(1일 2회 1그램 투여)은 이 약의 평균 혈장 농도를 7~8배 증가시켰다.
중등도의 CYP3A4 저해제 : 건강한 피험자 및 환자를 대상으로 약물상호작용 연구한 결과, 심박수를 감소시키는 약물인 딜티아젬 또는 베라파밀과 이 약을 병용 투여하는 경우, 이 약의 혈중 약물 농도가 증가되었으며(AUC의 2~3배 증가), 심박수 5 bpm이 추가로 감소되었다. 따라서, 이러한 약물들과 이 약을 병용투여해서는 안 된다. (‘1. 다음 환자에 투여하지 말 것’항 참조).
다. 병용투여가 권장되지 않는 약물
자몽주스: 이 약을 자몽주스와 동시에 복용 시 이 약의 노출이 2배 증가하였다. 따라서 자몽주스의 섭취를 피해야 한다.
라. 병용투여시 주의가 필요한 약물
① 중등도의 CYP3A4 저해제: 다른 중등도의 CYP3A4 저해제(예: 플루코나졸)와 이 약의 병용 투여는 이 약 초회량 2.5mg을 1일 2회 투여시 고려할 수 있고, 안정시 심박수가 70회/분 이상인 경우에는 심박수를 모니터링 하면서 병용 투여하는 것을 고려할 수 있다.
② CYP3A4 유도제 : CYP3A4 유도제(예: 리팜피신, 바르비탈산, 페니토인, 세인트존스 워트 (St. John's Wort, Hypericumperforatum))는 이 약의 노출 및 활성을 감소시킬 수 있다. CYP3A4를 유도하는 약물과 병용 투여하는 경우 이 약의 용량 조절이 요구될 수 있다. 세인트존스 워트와 이 약 10 밀리그램을 1일 2회의 병용 투여는 이 약의 AUC를 반으로 감소시켰다. 이 약 투여 중에는 세인트존스 워트 섭취를 제한하여야 한다.
마. 기타의 병용투여
약물상호작용을 연구한 결과, 다음의 약물들이 이 약의 약력학 및 약동학에 미치는 영향은 임상적으로 유의하지 않았음을 보여주었다: 프로톤 펌프 저해제(오메프라졸, 란소프라졸), 실데나필, HMG CoA 환원효소 저해제(심바스타틴), 디히드로피린계 칼슘채널차단제(암로디핀, 라시디핀), 디곡신 및 와파린. 또한, 이 약은 심바스타틴, 암로디핀, 라시디핀의 약동학, 디곡신 및 와파린의 약동학 및 약력학, 아스피린의 약동학에 임상적으로 유의한 효과를 나타내지 않았다.
주요 3상 임상시험에서 다음의 약물들은 제한되지 않았고 안전성 문제에 대한 증거없이 이 약과 일상적으로 병용되었다. : 안지오텐신전환효소저해제, 안지오텐신II 길항제, 베타 차단제, 이뇨제, 항알도스테론제, 속효성 및 지속성 니트레이트, HMG CoA 환원효소 저해제, 피브레이트, 프로톤 펌프 저해제, 경구 당뇨병제제, 아스피린 및 기타 항혈소판제제
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