| 이상반응 |
1) 임상시험은 광범위하고 다양한 조건 하에서 실시되므로 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서의 발생률과 직접적으로 비교될 수 없으며, 실제 사용환경 하에서 관찰된 발생률을 반영할 수 없다.
위약대조 단독요법 임상시험 2건을 통합한 분석에서 12~24주간 이 약 50mg 또는 위약을 1일 1회 단독투여한 군을 포함하였다. 제미글립틴 50mg 1일 1회 투여군에서 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표1과 같다.
표 1. 위약대조 단독요법 임상시험에서 제미글립틴 50mg 1일1회 투여군에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
| 이상반응명 |
제미글립틴 50mg 1일 1회 N=126(%) |
위약 N=128(%) |
| 관절통(Arthralgia) |
6 (4.76 ) |
0 (0 ) |
| 코인두염(Nasopharyngitis) |
4 (3.17 ) |
8 (6.25 ) |
| 세균뇨(Bacteriuria) |
4 (3.17 ) |
1 (0.78 ) |
52주간 이 약 50mg을 1일 1회 단독투여한 환자에서 연장기간(후반 28주)동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 24주 시험 대비 발생빈도가(환자수) 1% 이상 증가한 이상반응은 코인두염(Nasopharyngitis, 4.44% vs 6.1%), 상기도감염(Upper respiratory tract infection, 1.1% vs 6.1%), 혈중 CPK수치증가(Blood creatine phosphokinase increased, 2.22% vs 4.88%)가 있었고, 24주 시험 대비 새로 보고된 이상반응 중 2명(2.44%) 이상에서 발생된 이상반응은 없었다.
24주간 진행된 1건의 활성약대조 추가 병용요법 임상시험에서 메트포르민의 안정된 용량에 이 약 50 mg 1일 1회 또는 25 mg 1일 2회 또는 시타글립틴 100 mg을 1일 1회 병용투여하였다. 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표2와 같다.
표 2. 활성약대조 추가 병용요법 임상시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
| 이상반응명 |
제미글립틴 50mg 1일1회 N=140(%) |
제미글립틴 25mg 1일2회 N=141(%) |
시타글립틴 100mg 1일1회 N=140(%) |
| 상기도감염(Upper respiratory tract infection) |
8 (5.71) |
4 (2.84) |
6 (4.29) |
| 코인두염(Nasopharyngitis) |
7 (5) |
11 (7.8) |
4 (2.86) |
| 혈중 Amylase 수치증가(Blood amylase increased) |
5 (3.57) |
0 (0.00) |
1 (0.71) |
| Lipase 수치증가(Lipase increased) |
5 (3.57) |
6 (4.26) |
3 (2.14) |
| 발열(Pyrexia) |
3 (2.14) |
6 (4.26) |
3 (2.14) |
52주간 메트포르민과 이 약 50mg 1일 1회를 추가 병용투여한 환자에서 연장기간(후반 28주)동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 24주 시험 대비 발생빈도가(환자수) 1% 이상 증가한 이상반응은 설사(Diarrhoea, 0.71% vs 2.7%), 요로감염(Urinary tract infection, 0.71% vs 1.8%), 저혈당(Hypoglycaemia 0.71% vs 2.7%), 어지러움증(Dizziness, 0.71% vs 3.6%), 구역(Nausea, 1.43% vs 2.7%)이 있었고, 24주 시험 대비 새로 보고된 이상반응 중 2명(1.8%) 이상에서 발생된 이상반응은 무력증(Asthenia, 1.8%), 근육통(Myalgia, 1.8%)이 있었다.
24주간 진행된 메트포르민과 초기병용 임상 시험에서 제미글립틴50mg과 메트포르민을 각각 단독 투여로, 제미글립틴50mg과 메트포르민을 병용투여로 모두 1일 1회 투여하였다. 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표3와 같다.
표 3. 메트포르민과 초기 병용요법 임상시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
| 이상반응명 |
제미글립틴 50mg/메트포르민 N=141 (%) |
제미글립틴 50mg N=142 (%) |
메트포르민 N=150(%) |
| 소화불량(Dyspepsia) |
13 (9.22) |
7 (4.93) |
10 (6.67) |
| 코인두염(Nasopharyngitis) |
12 (8.51) |
19 (13.38) |
18 (12) |
| 어지럼증(Dizziness) |
7 (4.96) |
3 (2.11) |
1 (0.67) |
| 설사(Diarrhoea) |
6 (4.26) |
0 (0) |
11 (7.33) |
| 이상지질혈증(Dyslipidaemia) |
4 (2.84) |
7 (4.93) |
3 (2) |
| 두통(Headache) |
4 (2.84) |
5 (3.52) |
3(2) |
| 변비(Contipation) |
1 (0.71) |
5 (3.52) |
1 (0.67) |
| 요통(Backpain) |
0 (0) |
1 (0.7) |
8 (5.33) |
24주간 진행된 글리메피리드와 메트포르민에 반응하지 않는 환자에게 이 약 50mg을 추가 병용투여한 임상시험에서 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표4와 같다.
표 4. 글리메피리드와 메트포르민에 반응하지 않는 환자의 추가 병용요법 임상시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
| 이상반응명 |
제미글립틴 50mg N=107 |
위약 N=111 |
| 코인두염(Nasopharyngitis) |
7 (6.54) |
5 (4.50) |
| 저혈당(Hypoglycaemia) |
9 (8.41) |
3 (2.70) |
| 어지럼증(Dizziness) |
4 (3.74) |
3 (2.70) |
이 약의 투여로 활력징후 또는 ECG(QTc 간격 포함)에서 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
12주간 진행된 중등도 및 중증 신장애 환자에게 이 약 50mg을 투여한 임상시험에서 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표5와 같다.
표 5. 중등도 및 중증 신장애 환자의 단독 또는 병용요법 임상시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
| 이상반응명 |
제미글립틴 50mg N=66 (%) |
위약 N=66 (%) |
| 저혈당증(Hypoglycaemia) |
7(10.61) |
5(7.58) |
| 고혈당증(Hyperglycaemia) |
2(3.03) |
3(4.55) |
| 고칼륨혈증(Hyperkalaemia) |
2(3.03) |
1(1.52) |
| 코인두염(Nasopharyngitis) |
4(6.06) |
4(6.06) |
| 상기도감염(Upper respiratory tract infection) |
2(3.03) |
1(1.52) |
| 관절통(Arthralgia) |
1(1.52) |
2(3.03) |
| 등통증(Back pain) |
1(1.52) |
2(3.03) |
| 어지러움(Dizziness) |
0(0) |
3(4.55) |
| 두통(Headache) |
2(3.03) |
0(0) |
| 변비(Constipation) |
2(3.03) |
2(3.03) |
| 설사(Diarrhoea) |
2(3.03) |
1(1.52) |
52주간 이 약 50mg 1일 1회를 투여한 중등도 및 중증 신장애 환자에서 연장기간 (후반 40주)동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 12주 시험 대비 발생빈도가(환자 수) 3% 이상 증가한 이상반응은 저혈당(Hypoglycaemia, 8.0% vs. 16.0%), 고혈당증(Hyperglycaemia, 2.0% vs. 6.0%), 코인두염(Nasopharyngitis 6.0% vs. 14.0%), 관절통(Arthralgia, 4.0% vs. 10.0%), 등통증(Back pain, 2.0% vs. 6.0%)이 있었고, 12주 시험 대비 새로 보고된 이상반응 중 2명(4.0%) 이상에서 발생된 이상반응은 손발톱진균증(Onychomycosis, 4.0%), 위장염(Gastroenteritis, 4.0%) 근육연축(Muscle spam, 4.0%), 가슴불편감(Chest discomfort, 4.0%), 가려움증(Pruritus, 6.0%)이 있었다.
인슐린 단독 또는 메트포르민과의 병용으로 투여 받은 환자 중 적절히 혈당 조절이 되지 않는 환자를 대상으로 제미글립틴 50mg 또는 그 위약을 1일 1회 24주간 추가 병용투여한 임상시험에서 3.0% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표6과 같다.
표 6. 인슐린과 병용 또는 인슐린 및 메트포르민과 병용요법 임상시험에서 3.0%이상의 환자에서 보고된 이상반응(연구자의 인과관계 평가와 무관)
| 이상반응명 |
이 약 50mg N=192 (%) |
위약 N=96 (%) |
| 증상을 동반한 저혈당(Symptomatic Hypoglycaemia) |
11(5.7) |
5(5.2) |
| 증상을 동반한 고혈당(Symptomatic Hyperglycaemia) |
10(5.2) |
6(6.3) |
| 코인두염(Nasopharyngitis) |
9(4.7) |
2(2.1) |
| 인두염(Pharyngitis) |
7(3.6) |
1(1.0) |
저혈당
이 약 50mg 1일 1회로 12주~24주간 진행된 단독요법 임상시험 2건에서 저혈당은 2명(1.59%)이 보고되었고, 24주간 진행된 메트포르민과의 추가 병용요법 임상시험에서 1명(0.71%)이 보고되었다. 이 약 50mg을 1일 1회 메트포르민 최대 2000mg과 초기 병용요법 임상시험에서 저혈당은 3명(2.13%)이 보고되었다. 이 약 50mg 1일 1회로 52주간 투여시 연장기간(후반 28주)동안 보고된 저혈당은 병용요법 임상시험에서 3명(2.7%)이 있었다. 글리메피리드와 메트포르민에 반응하지 않는 환자에게 이 약 50mg을 1일 1회 추가 병용투여한 임상시험에서 저혈당은 10명(9.35%)이 보고되었다. 중등도 및 중증 신장애 환자에서 12주간 진행된 임상시험에서 저혈당 발생율은 이 약 50mg 투여군에서 9명(13.6%), 위약군에서 6명(9.1%)이 보고되었으며, 위약 투여군을 리나글립틴으로 변경한 총 52주간 활성대조 연장 임상시험 기간 동안 보고된 저혈당은 이 약 50mg 투여군에서 10명(20.0%), 활성대조군에서 15명(28.9%)이었다. 보고된 저혈당은 대부분 경증이었고 모두 회복되었다.
인슐린 단독 또는 메트포르민과 병용투여로 적절히 혈당 조절이 되지 않는 환자에게 이 약 50mg 또는 그 위약을 1일 1회 24주간 추가 병용투여 한 임상시험에서 저혈당 발생률은 이 약 50mg 투여군에서 29명(15.1%), 위약군에서 15명(15.6%)이 보고되었다. 이 중 증상을 동반한(Symptomatic) 저혈당의 발생률은 이 약 50mg 투여군 11명(5.7%), 위약군 5명(5.2%)으로 경증 또는 중등증이었고 모두 회복되었고 대부분 이 약과 관련은 없었다. 증상을 동반하지 않은(Asymptomatic) 저혈당의 발생률은 이 약 50mg 투여군 21명(10.9%), 위약군 10명(10.4%)이었다.
과민반응
24주간 진행된 활성약대조 추가 병용요법 임상시험에서 메트포르민의 안정된 용량에 이 약 25 mg 1일 2회 투여군에서 연장기간(후반 28주) 동안 이 약 50mg 1일 1회로 변경하여 복용한 군에서 과민반응이 2명(1.71%) 보고되었고, 이 약과 관련은 없었다.
수포성 유사천포창
다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사천포창이 보고되었다.
2) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,036명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 8.17%(248/3,036명, 총 328건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례는 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다. 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
| 발현 빈도 |
기관계 |
중대한 이상사례 0.36%(11/3,036명, 15건) |
| 드물게 (0.1% 미만) |
위장관계 장애 |
급성췌장염 |
| 호흡기계 질환 |
만성폐쇄성기도질환, 천식악화, 호흡곤란 |
| 전신적 질환 |
피로, 가슴통증 |
| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 |
협심증 |
| 투여부위 장애 |
연조직염 |
| 혈소판, 출혈, 응고 장애 |
두개강내출혈 |
| 때때로 (0.1% ~ 5% 미만) |
전신적 질환 |
전신쇠약 |
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| 발현 빈도 |
기관계 |
예상하지 못한 이상사례 3.66%(111/3,036명, 144건) |
예상하지 못한 약물이상반응 0.10%(3/3,036명, 3건) |
| 드물게 (0.1% 미만) |
위장관계 장애 |
위창자내공기참, 급성췌장염, 위궤양, 잇몸부기, 치아질환, 치주염 |
|
| 중추 및 말초신경계 장애 |
다발신경병증, 감각이상, 눈떨림, 신경통, 척추관협착 |
|
| 호흡기계 질환 |
가래질환, 부비동염, 만성폐쇄성기도질환, 천식악화, 호흡곤란 |
|
| 피부와 부속기관 장애 |
발진, 진균피부염, 피부염, 두드러기, 지루성피부염, 피부질환 |
발진 |
| 간 및 담도계 질환 |
간염, 감마-GT증가, 지방간 |
|
| 대사 및 영양 질환 |
전해질이상 |
|
| 근육-골격계 장애 |
골격통, 골다공증, 골관절염, 인대장애 |
|
| 비뇨기계 질환 |
방광염, 혈중크레아티닌증가, 급성신부전, 단백뇨, 신경인성방광, 요도협착 |
혈중크레아티닌증가 |
| 전신적 질환 |
피로, 가슴통증, 다리통증, 독감유사증후, 체중증가 |
|
| 청력 및 전정기관 장애 |
멀미, 상세불명의귀질환, 이명 |
멀미 |
| 시각장애 |
녹내장, 알레르기결막염 |
|
| 자율신경계 장애 |
식욕부진 |
|
| 적혈구 장애 |
빈혈, 엽산결핍, 철결핍빈혈 |
|
| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 |
협심증 |
|
| 심장박동 장애 |
두근거림, 부정맥 |
|
| 일반적 심혈관 질환 |
고혈압악화, 혈압상승 |
|
| 정신 질환 |
불면증 |
|
| 투여부위 장애 |
연조직염 |
|
| 혈소판, 출혈, 응고 장애 |
두개강내출혈, 타박상 |
|
| 내분비 질환 |
갑상샘염 |
|
| 백혈구, RES 장애 |
백혈구증가증 |
|
| 생식기능 장애(남성) |
양성전립선비대증 |
|
| 생식기능 장애(여성) |
불규칙월경 |
|
| 기타 용어 |
찢긴상처 |
|
| 때때로 (0.1% ~ 5% 미만) |
위장관계 장애 |
복통, 위식도역류 |
|
| 호흡기계 질환 |
기침, 비염, 기관지염 |
|
| 간 및 담도계 질환 |
ALT증가, AST증가 |
|
3) 시판 후 국내외 자발보고
다음은 이 약의 시판 후 추가로 확인된 이상사례(Adverse Event)이다. 이러한 이상사례는 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.
- 구토, 두드러기, 말초부종, 발진, 스티븐스-존슨증후군, 얼굴부종, 입술부기, 저혈당 반응, 췌장염, 폐렴
|
| 상호작용 |
1) 이 약은 CYP3A4에 의해 주로 대사된다. In vitro 시험에서 CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1및 3A4 대사효소를 저해하지 않았으며, CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 및 3A4 대사효소를 유도하지 않았다. 따라서 이 약은 위 대사효소들의 기질인 약물과 약물상호작용을 일으킬 가능성이 낮다. 이 약은 in vitro 시험에서 P-당단백(P-gp)을 유도하지 않았고 P-당단백 매개수송을 고농도에서 약하게 저해하였다. 따라서 이 약은 임상용량에서 P-당단백의 기질인 약물과 약물상호작용을 일으킬 가능성이 낮다.
2) 이 약의 다른 약물에 대한 영향
이 약은 약물상호작용 연구에서 메트포르민, 피오글리타존, 글리메피리드, 로수바스타틴, 다파글리플로진 및 엠파글리플로진의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 이 시험에 근거하여 이 약은 CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 및 유기양이온 수송체(OCT)의 기질인 약물과 상호작용을 일으키지 않을 것으로 예상된다.
① 메트포르민: 이 약 50mg과 OCT1과 OCT2의 기질인 메트포르민 2,000mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때, 메트포르민의 최고혈중농도는 13% 감소하였으나, 혈중 AUC는 변하지 않았다.
② 피오글리타존: 이 약 200mg과 CYP2C8 및 3A4의 기질인 피오글리타존 30mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때, 피오글리타존의 최고혈중농도는 17%, 혈중 AUC는 15% 감소하였으나, 피오글리타존 활성대사체들의 최고혈중농도와 혈중 AUC는 변하지 않았다.
③ 글리메피리드: 이 약 50mg 반복투여 후 정상상태에서 CYP2C9의 기질인 글리메피리드 4mg을 단회 병용 투여 하였을 때 글리메피리드의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
④ 로수바스타틴: 이 약 50mg과 CYP2C9 및 3A4의 기질인 로수바스타틴 20mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때 로수바스타틴의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
⑤ 다파글리플로진: UGT1A9의 기질인 다파글리플로진 10mg 을 이 약 50mg 과 병용투여 하여 정상상태에 도달하였을 때 다파글리플로진의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
⑥ 엠파글리플로진: UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 및 UGT1A9의 기질인 엠파글리플로진 25mg 을 이 약 50mg 과 병용투여 하여 정상상태에 도달하였을 때 엠파글리플로진의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
3) 이 약에 대한 다른 약물의 영향
메트포르민, 피오글리타존, 로수바스타틴, 다파글리플로진 및 엠파글리플로진은 약물상호작용 연구에서 이 약의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 케토코나졸은 약물상호작용 연구에서 이 약에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았으므로, 다른 CYP3A4 저해제들도 이 약과 상호작용을 일으키지 않을 것으로 예상된다. 리팜피신(리팜핀)은 약물상호작용 연구에서 이 약의 체내노출을 유의하게 감소시켰다. 따라서 강력한 CYP3A4 유도제(예: 리팜피신(리팜핀), 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리파부틴, 페노바르비탈)와의 병용투여는 권장되지 않는다.
① 메트포르민: OCT1과 OCT2의 기질인 메트포르민 2,000mg과 이 약 50mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때, 이 약의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
② 피오글리타존: CYP2C8 및 3A4의 기질인 피오글리타존 30mg과 이 약 200mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때, 이 약의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
③ 케토코나졸: CYP3A4의 강력한 억제제인 케토코나졸을 1일 1회 400mg으로 정상상태에 도달하도록 반복투여하고, 이 약 50mg을 단회투여 하였을 때, 모약물과 대사체의 약리적활성을 고려하여 합산한 약리활성체는 케토코나졸과 병용 시 약 1.9배 증가하였다.
④ 리팜피신(리팜핀): CYP3A4의 강력한 유도제인 리팜피신(리팜핀)을 1일 1회 600mg으로 정상상태에 도달하도록 반복투여하고, 이 약 50mg을 단회투여 하였을 때, 이 약의 최고혈중농도는 59%, 혈중 AUC는 80% 감소하였다. 이 약 활성대사체의 최고혈중농도는 거의 변하지 않았고 혈중 AUC는 36% 감소하였다.
⑤ 로수바스타틴: 이 약 50mg과 CYP2C9 및 3A4의 기질인 로수바스타틴 20mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때 이 약의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
⑥ 다파글리플로진: UGT1A9의 기질인 다파글리플로진 10mg 을 이 약 50mg 과 병용투여 하여 정상상태에 도달하였을 때 이 약의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
⑦ 엠파글리플로진: UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 및 UGT1A9의 기질인 엠파글리플로진 25mg 을 이 약 50 mg 과 병용투여 하여 정상상태에 도달하였을 때 이 약의 약동학적 특성은 변하지 않았다. |
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