1등급: 원칙적 사용금기 / 2등급: 명확한 임상적 근거 또는 사유가 있는 경우 부득이하게 사용 / M등급: 임상적상황에 따라 1등급 또는 2등급으로 분류되는 성분
성분명
성분코드
금기등급
고시번호
고시일자
비고
dienogest+estradiol valerate
618600ATB
1
20160155
20161230
dienogest: 임부에 대한 안전성 미확립.estradiol: 임부에 대한 안전성 미확립. 에스트로겐 대체 요법에 의해 남녀 태아의 생식기관 유전적 결함을 증가, 훗날 여성의 경우 질선증, 자궁경부 편평세포 형성장애, 자궁암의 위험 증가. 임신 중 에스트로겐 대체 요법이 필요한 적응증은 없음.
포장에 표시된 순서대로 매일 같은 시간에 약간의 물과 함께 복용한다. 1일 1정씩 28일 연속으로 복용한다. 복용하던 포장의 마지막 정제를 복용한 후 다음날부터 새로운 포장의 정제 복용을 시작한다.
마지막 정제를 복용하는 동안 소퇴성 출혈이 나타나며, 새로운 포장을 시작하기 전에 소퇴성 출혈이 끝나지 않을 수도 있다. 또한, 새로운 포장을 시작하고 나서 소퇴성 출혈이 시작될 수도 있다.
1. 이 약을 처음 복용하는 경우
1) 지난달 호르몬 피임법을 사용하지 않은 경우
월경이 시작되는 첫 날부터 정제 복용을 시작한다.
2) 다른 복합 경구 피임제, 질링 또는 경피패치제에서 바꾸는 경우
기존 복용하던 복합 경구 피임제의 호르몬을 함유한 마지막 정제를 복용한 다음 날 이 약의 복용을 시작한다. 질링 또는 경피패치제를 사용하던 경우, 마지막 링 또는 한 주기 포장의 패치제를 제거한 날 이 약의 복용을 시작한다. 그러나 모든 경우에 복용 후 첫 9일간 별도의 피임법(예: 콘돔과 같은 격막피임법)이 병행되어야 한다.
3) 프로게스토겐 단일 성분을 함유한 피임제(프로게스토겐 단일 정제, 주사, 임플란트) 또는 프로게스토겐 방출 자궁내장치에서 바꾸는 경우
아무 때나 프로게스테론 단일 정제(임플란트, 자궁내장치는 제거일부터, 주사는 다음 주사 예정일부터)의 사용을 중단하고 이 약을 복용할 수 있다. 그러나 모든 경우에 복용 후 첫 9일간 별도의 피임법(예: 콘돔과 같은 격막피임법)이 병행되어야 한다.
4) 임신 첫 3개월 내에 유산 후
즉시 복용을 시작할 수 있다. 이런 경우, 부가적인 피임법을 병행할 필요는 없다.
5) 분만 후 수유중인 여성은 사용상 주의사항의 ‘임부 및 수유부에 대한 투여’를 참고한다.
6) 분만 후 수유하고 있지 않은 여성 또는 임신 4~6개월 사이에 유산한 여성은 혈전이 생길 위험이 있으므로 분만 또는 유산 후 21~28일 사이에 복용을 시작할 수 있다. 더 늦게 시작할 경우 복용 후 첫 9일 동안 별도의 피임법(예: 콘돔과 같은 격막피임법)이 병행되어야 한다. 그러나 성관계가 이미 이루어진 경우에는 임신의 여부를 확인 후 복합 경구 피임제 복용을 시작하거나 정상적인 월경이 시작되기를 기다려야 한다.
2. 복용을 잊은 경우
호르몬이 함유되지 않은 흰색 정제(위약)의 복용을 잊은 경우는 무시할 수 있다. 그러나 활성 정제 복용 간격이 의도하지 않게 연장되는 것을 방지하기 위해 흰색 정제는 폐기한다.
다음의 내용은 복용을 잊은 정제가 호르몬이 함유된 활성 정제(색이 있는 정제)인 경우에 해당한다.
1) 활성 정제를 복용해야 하는 시간으로부터 12시간을 경과하지 않은 경우, 피임 효과가 감소되지 않는다. 복용을 잊은 것이 기억난 즉시 정제를 복용하고 평상시대로 정해진 시간에 다음 정제를 복용한다.
2) 활성 정제를 복용해야 하는 시간으로부터 12시간을 경과한 경우, 피임 효과가 감소될 수 있다.
복용하던 날짜에 따라 정제 복용 및 대체 피임법(예: 콘돔과 같은 격막피임법)에 대해 다음 원칙을 적용한다.
날짜
정제의 색
1정의 복용해야 하는 시간으로부터 12시간 이상을 경과하였을 경우 따라야 하는 원칙
1~2일
어두운 노란색 정제(EV 3.0mg)
- 즉시 잊은 정제를 복용한다.
- 다음 정제를 평소처럼 같은 시간에 복용한다(이로 인해 같은 날 2정을 복용할 수도 있다).
- 평소처럼 같은 시간에 1일 1정 정제 복용을 계속한다.
- 이후 9일 동안 대체 피임법을 사용한다.
3~7일
분홍색 정제(EV 2.0mg+DNG 2.0mg)
8~17일
밝은 노란색 정제(EV 2.0mg + DNG 3.0mg)
18~24일
밝은 노란색 정제(EV 2.0mg + DNG 3.0mg)
- 복용을 잊은 정제를 복용하지 말고 복용하던 포장을 버린다.
- 새로운 포장의 첫 번째 정제를 복용한다.
- 평소처럼 같은 시간에 1일 1정 새로운 포장의 정제 복용을 계속한다.
- 이후 9일 동안 대체 피임법을 사용한다.
25~26일
갈색 정제(EV 1.0mg)
- 즉시 잊은 정제를 복용한다.
- 다음 정제를 평소처럼 같은 시간에 복용한다(이로 인해 같은 날 2정을 복용할 수도 있다)
- 평소처럼 같은 시간에 1일 1정 정제 복용을 계속한다.
- 대체 피임법은 필요하지 않다.
27~28일
흰색 정제(위약)
- 복용을 잊은 정제를 버린다.
- 다음 정제를 평소처럼 같은 시간에 복용한다.
- 대체 피임법은 필요하지 않다.
1일 2정을 초과하여 복용하지 않는다.
새로운 포장으로 복용을 시작하는 것을 잊었거나 포장의 3~9일에 해당하는 기간에 1정 이상의 복용을 잊은 경우, 이미 임신을 했을 수도 있다(복용을 잊기 전 7일 이내에 성관계를 한 경우). 복용을 잊은 정제의 수가 많을수록(두 가지 주성분의 복합제인 3~24일에 해당하는 경우) 그리고 위약 정제 복용 기간에 가까울수록 임신의 위험성은 높아진다.
복용을 잊었으며 포장의 마지막 또는 새로운 포장 정제 복용 시에도 소퇴성 출혈이 없다면, 임신의 가능성을 고려해야 한다.
포장의 1~16일에 해당하는 기간에 연속으로 2정의 복용을 잊은 경우, 인지한 날에 해당하는 정제를 복용하고, 복용 후 첫 9일 동안 별도의 피임법(예: 콘돔과 같은 격막피임법)이 병행되어야 한다.
포장의 17~24일에 해당하는 기간에 연속으로 2정의 복용을 잊은 경우, 복용하던 포장을 버리고 새로운 포장의 3일째 정제를 복용하고, 이후 정상적으로 복용을 계속한다. 복용 후 첫 9일 동안 별도의 피임법(예: 콘돔과 같은 격막피임법)이 병행되어야 한다.
포장의 25~28일에 해당하는 기간에 연속으로 2정의 복용을 잊은 경우, 새로운 포장의 정제로 시작하거나, 평상시 새로운 포장을 복용하는 시기에 맞춰 새로운 포장으로 복용을 시작한다. 별도의 피임법을 병행할 필요는 없다.
3. 위장 장애가 있을 경우
심한 위장 장애가 있을 경우, 이 약의 흡수가 불완전할 수 있으므로 부가적인 피임법을 병용해야 한다.
만약 복용 후 3~4시간 내에 구토 또는 설사를 한 경우, 가능한 빨리 다음 정제를 복용해야 한다. 가능한 정상적인 복용 시간으로부터 12시간 이내에 복용을 해야 한다. 12시간이 경과한 경우, “복용을 잊은 경우”에 따라 복용한다. 만약 정상적인 복용 일정을 바꾸고 싶지 않다면 새로운 포장에서 해당하는 정제를 복용해야 한다.
1) 정맥 또는 동맥 혈전성/혈전색전성 질환[예: 심부정맥혈전증(deep venous thrombosis), 폐색전증(pulmonary embolism), 심근경색] 또는 그 병력이 있는 환자
2) 뇌혈관 질환 또는 그 병력이 있는 환자
3) 관상동맥 질환 또는 그 병력이 있는 환자
4) 혈전성 판막 질환 또는 혈전성 심박동이상 질환자 또는 그 병력이 있는 환자(예: 심장판막 질환에 동반된 아급성 세균성 심내막염 또는 심방세동)
5) 선천성 혹은 후천성 혈액응고 장애가 있는 환자
6) 35세 이상의 흡연자
7) 혈전증의 전조 증상이 있거나 병력이 있는 환자(예: 일과성 허혈 발작, 협심증)
8) 다음과 같은 정맥 또는 동맥 혈전증의 심각하거나 복합적인 위험 인자를 지닌 환자
● 혈관 변성을 수반한 당뇨병
● 중증의 고혈압 또는 혈관질환을 동반한 고혈압
● 중증의 지단백이상혈증
9) 선천성 혹은 후천성 정맥 또는 동맥 혈전증 경향이 있는 환자(예: 진통해열제 내성, 안티트롬빈 III 결핍, 프로테인 C 결핍, 프로테인 S 결핍, 호모시스테인과다혈증, 항인지질 항체(항카르디올리핀항체, 루프스항응고제)
10) 췌장염이나 중증의 고트리글리세린혈증과 관련된 병력을 가진 환자
11) 혈관질환이 동반된 당뇨환자
12) 국소성 신경학적 증상이 있는 두통 또는 편두통의 병력이 있는 환자
13) 간기능 수치가 정상으로 회복되지 않는 중증의 간장애 환자
14) 간종양 환자(양성 또는 악성) 또는 그 병력이 있는 환자
15) 성 스테로이드에 영향을 받는 악성종양 또는 의심이 되는 환자(예: 생식기 또는 유방) 및 그 병력이 있는 환자
16) 진단되지 않은 질출혈 환자
17) 이 약의 성분에 과민한 환자
18) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
신중투여
1) 혈전 색전증 및 혈관질환의 위험이 있는 환자
2) 유방암 및 생식기관암의 가족력이 있는 환자
3) 간질환 환자. 황달이 나타나면 즉시 투여를 중지한다.
4) 고혈압 환자
5) 담낭 질환 환자
6) 당지질 대사 이상자
7) 두통 환자
8) 우울증
이상반응
1) 안전성 요약
이 약의 복용시 가장 자주 보고된 이상반응은 오심, 유방 통증, 예정되지 않은 자궁출혈이었다.
중대한 이상반응은 동맥 및 정맥 혈전색전증이다.
(약물이상반응(ADR) 요약표)
경구 피임(N=2423) 및 경구 피임을 선택하였으며 기질적 원인이 없는 여성에서 월경과다 혹은 연장된 월경 출혈의 치료(N=264)를 위한 임상 2상 및 3상 시험에서 보고된 약물이상반응(adverse drug reaction, ADR)의 빈도를 MedDRA system organ classes(MedDRA SOCs)에 따라 아래 표에 요약하였다. 각 빈도군 내에서 부작용은 높은 빈도에서 낮은 빈도 순서로 기재하였다. 빈도는 흔한(≧ 1/100 ~ <1/10), 때때로(≧ 1/1,000 ~ <1/100), 드문(≧ 1/10,000 ~ < 1/1,000)으로 정의하였다.
표1. 임상 2상 및 3상 시험으로부터의 약물이상반응(ADR), N=2687 (100.0%)
기관
흔한
때때로
드문
정신계 장애
우울/우울한 기분(1.6%)
감정적 동요(emotional liability) (1.4%)
리비도 감소 및 상실(1.1%)
신경계 장애
편두통(1.9%)
혈관 장애
정맥 및 동맥 혈전색전증(<0.1%)
위장관 장애
오심(3.1%)
생식기계 및 유방 장애
유방 통증(5.8%)
예정되지 않은 자궁 출혈(4.4%)
비뇨기 출혈(0.4%)
2) 이상반응(adverse reaction)
경구 피임(N=2,226) 및 경구 피임을 원하며 기질적 원인이 없는 여성에서 월경과다 혹은 연장된 월경 출혈의 치료(N=264)를 위한 5개의 임상 3상 시험에서 보고된 이상반응(adverse reaction)을 아래 표에 요약하였다.
심근경색, 뇌졸중, 일시적 허혈성 발작, 정맥혈전 및 폐 색전증을 포함한 동맥/정맥 혈전 및 혈전성 색전의 증가가 복합경구피임제를 복용하는 여성에서 관찰되었다. (‘4. 일반적 주의’ 항 참고)
무월경 및 예정되지 않은 자궁 출혈은 '4. 일반적주의' 항의 '16) 주기 조절'을 참조할 것
복합경구피임제를 복용하는 여성에서 아래와 같은 심각한 이상반응이 보고되었다(‘4. 일반적 주의’ 항 참고):
- 정맥 및 동맥 혈전색전증
- 고혈압
- 간종양
- 복합경구피임제 사용 시 다음 질병의 발생 및 악화는 확실하지 않다: 크론병, 궤양성대장염, 뇌전증, 편두통, 자궁근종, 포르피린증, 전신홍반성낭창, 임신성포진, 시덴함무도병, 용혈성요독증후군, 담즙정체로 인한 황달
- 갈색반
- 간 기능의 급성 또는 만성 장애로 인해 간기능이 정상으로 돌아올 때까지 복합 경구 피임제의 복용 중단이 필요할 수 있다.
- 유전적 혈관부종이 있는 여성에서 외인성 에스트로겐은 혈관 부종의 증상을 유도 또는 악화시킬 수 있다.
복합경구피임제를 복용하는 여성에서 유방암 진단빈도가 약간 증가하였다. 유방암은 40세 이하의 여성에서는 드물기 때문에 일생에 걸친 유방암의 위험성과 관련하여 볼 때 현재 또는 최근에 복합 경구 피임제를 복용한 여성에게서 유방암으로 진단된 초과 숫자는 작다. 이들 연구에서 인과 관계에 대한 근거는 제시되지 않았다. (‘5. 일반적 주의’ 항 참고)
에티닐에스트라디올을 포함한 복합경구피임제를 복용하는 여성에서 상기 이외의 이상반응으로는 결절홍반, 다형홍반, 유방분비물, 과민반응이 보고되었다: 비록 이들 증상이 클래라정의 임상시험에서 보고되지는 않았지만 발생 가능성을 배제할 수는 없다.
3) 시판 후 조사에서 보고된 이상반응
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 682명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 인과관계와 상관없는 이상사례의 발현율은 12.17%(83/682명, 총 126건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
발현
빈도
기관
인과관계와 상관없는
중대한 이상사례
0.59%(4/682명, 5건)
인과관계를 배제할 수 없는
중대한 약물이상반응
0.00%(0/682명, 0건)
때때로
(0.1~1%미만)
생식기계 및 유방 장애
월경과다, 불규칙과다월경, 자궁근종
-
감염 및 기생충감염
골반염
-
양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)
골종
-
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
발현
빈도
기관
인과관계와 상관없는
예상하지 못한 이상사례
3.52%(24/682명, 31건)
인과관계를 배제할 수 없는
예상하지 못한 약물이상반응
0.29%(2/682명, 2건)
때때로
(0.1~1%미만)
생식기계 및 유방 장애
빈발월경, 생식기가려움증, 외음부가려움증
빈발월경
감염 및 기생충감염
비인두염, 기관지염, 방광염, 모낭염, 생식기포진, 폐렴
-
위장관 장애
배변곤란, 위염, 치질
배변곤란
신경계 장애
몰톤신경종
-
피부 및 피하조직 장애
피부마름증
-
근골격계 및 결합 조직 장애
추간판탈출증, 회전근개증후군, 관절통, 윤활낭염, 옆구리통증, 목통증, 사지통증
-
임상검사치
골밀도감소
-
호흡기, 흉부 및 종격동장애
성대비후
-
손상, 중독 및 시술상 합병증
인대염좌
-
양성, 악성 및
상세불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)
골종
-
상호작용
잠재적 상호작용을 확인하기 위해 동반 약물의 처방 정보에 대해 상담을 해야 한다.
상호작용에 대한 시험은 성인을 대상으로만 수행되었다.
1) 이 약에 대한 다른 약물의 영향
① 성호르몬의 제거율을 증가시키고 파탄성 출혈 또는 피임 실패를 발생시킬 수 있는 간 대사효소를 유도하는 약물과 상호작용이 일어날 수 있다. 이러한 약물을 투여받는 여성은 이 약 복용에 추가하여 일시적으로 격막 피임법을 사용하거나 다른 피임법을 사용해야 한다. 병용 약물의 투여 중 혹은 중단 후 28일 동안 격막피임법을 사용해야 한다.
② 이 약의 제거율을 증가시키는 약물 (효소 유도에 의한 이 약의 효과 감소)로 페니토인, 바르비탈류, 프리미돈, 카르바마제핀, 리팜피신, 루피나미드, 아프레피탄트, 보센탄, 에파비렌즈 등이 있으며, 옥스카르바제핀, 토피라메이트, 펠바메이트, 그리세오풀빈과 세인트존스풀을 함유하는 물질 또한 이러한 영향이 있을 수 있다.
③ HIV 프로테아제 저해제(감소[예: 넬피나비르, 리토나비르, 다루나비르/리토나비르, (포스)암프레나비르/리토나비르, 로피나비르/리토나비르, 티프라나비르/리토나비르] 또는 증가[예: 인디나비르, 아타자나비르/리토나비르]) 또는 비뉴클레오시드 역전사효소억제제(NNRTI, 감소[예: 네비라핀], 또는 증가[예: 에트라비린]) 또는 C형 간염 바이러스 프로테아제 저해제(감소[예: 보세프레비르, 텔라프레비르])와 병용 시 이 약의 클리어런스에 영향을 미쳐 에스트로겐 또는 프로게스틴의 혈장농도를 증가 또는 감소시킬 수 있다. 이러한 변화는 일부 경우에 임상적으로 관련이 있을 수 있다.
④ 일부 항생제(예: 암피실린, 테트라싸이클린)와 병용 후 피임이 실패한 사례가 보고되었으나, 정확한 기전은 밝혀지지 않았다.
⑤ 복합 경구 피임제의 클리어런스를 감소시키는 성분(효소 억제제)
가. 디에노게스트는 사이토크롬 P450(CYP)3A4의 기질이다.
나. 아졸계 항진균제(예: 케토코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 플루코나졸), 시메티딘, 베라파밀, 마크로라이드 (예: 클라리스로마이신, 에리스로마이신), 딜티아젬, 항우울제, 자몽주스와 같은 알려진 CYP3A4 저해제는 에스트로겐 또는 프로게스틴 또는 두 가지의 혈장 농도를 모두 증가시킬 수 있다.
다. CYP 3A4 저해제 (케토코나졸, 에리스로마이신)의 영향을 조사하는 시험에서 디에노게스트와 에스트라디올의 정상 상태 혈장 농도가 증가되었다. 강력한 억제제인 케토코나졸과의 병용 투여로 정상 상태의 디에노게스트와 에스트라디올의 AUC(0-24h)가 각각 2.86배, 1.57배까지 증가하였다. 중등도 억제제인 에리스로마이신을 병용 투여시 디에노게스트와 에스트라디올의 정상 상태 AUC(0-24h)는 각각 1.62배, 1.33배까지 증가하였다. 이러한 상호작용의 임상적 관련성은 알려지지 않았다.
2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향
① 경구용 피임제는 특정 약물의 대사에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 혈장 및 조직 농도가 증가 또는 감소(예: 라모트리진, 아세트아미노펜, 모르핀, 살리실산, 테마제팜)할 수 있다. 라모트리진 혈중 농도가 유의하게 감소하면 발작 조절이 감소할 수 있으므로 라모트리진 용량 조절이 필요할 수 있다.
② 갑상선 호르몬 또는 코르티코스테로이드 대체요법으로 치료 중인 여성은 복합경구피임제 사용으로 갑상선-결합 글로불린(thyroid-binding globulin) 및 코르티솔-결합 글로불린(cortisol-binding globulin)의 혈중 농도가 증가할 수 있으므로 갑상선 호르몬 또는 코르티솔 용량 증가가 필요할 수 있다.
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전문/일반
