| 이상반응 |
1 일반사항
보툴리눔독소로 치료 후 때때로 삼킴곤란, 폐렴 그리고/또는 심각한 무기력 또는 아나필락시스와 관련이 있는 사망이 드물게 보고되었다. 또한 때로는 치명적인 결과에 이르기도 하는 부정맥이나 심근경색을 포함한 심혈관계 이상반응이 드물게 보고되었다. 이러한 이상반응과 보툴리눔독소와의 정확한 인과관계는 확인되지 않았다. 다른 보툴리눔독소 제제에서 다음과 같은 이상반응이 보고된 바 있으며, 보툴리눔독소와의 연관성은 불명(unknown) 이었다 : 피부발진(다형홍반, 두드러기, 건선형발진을 포함), 가려움증, 알러지 반응이 일반적으로 주사 후 일주일 이내에 이상반응이 나타나며 통상 일과성이지만 수개월간 지속될 수 있다. 주사와 관련하여 국소 통증, 국소 감염, 염증, 감각이상, 감각저하, 압통, 타박상, 주사부위 당김, 주사부 종창, 홍반, 출혈, 주사부 열감, 주사부위 및 근린 근육의 긴장항진이 발생할 수 있다. 치료 후 감기양증상과 연관된 증상(예. 구역, 발열, 근육통)들이 보고되었다. 주사바늘에 관련된 통증 그리고/또는 불안은 적절한 의학적 조치를 필요로 하는 혈관미주신경 반응(i.e. 저혈압, 실신)을 초래할 수 있다. 주사부위의 국소적 쇠약은 보툴리눔독소의 예측된 약리작용을 반영한 것이다. 그러나 인접한 근육의 쇠약은 독소가 퍼짐에 기인할 수 있다. 눈꺼풀경련 환자에게 이 약을 투여한 후, 투여부위에서 떨어진 근육에서 근육쇠약 또는 전기생리학적 이상과 관련이 없는 전기생리학적지터(jitter, 파형의 순간적인 흐트러짐)의 증가를 나타낼 가능성이 있다.
2 눈꺼풀경련
만 18세 이상 75세 이하의 본태성 눈꺼풀경련 환자를 대상으로 무작위배정, 이중눈가림, 활성대조약, 제 3상 임상시험이 수행되었다. 이 임상시험에서 이상반응 발현율은 메디톡신 치료군에서 16.13%, 대조군에서 27.59% 였다.
총 12건의 이상반응이 임상시험용의약품과 관련있는 것으로 나타났다. 약물이상반응 발현율은 메디톡신 치료군에서 16.13%, 대조군에서 24.14% 였다. 메디톡신 치료군에서 가장 빈번하게 발생한 약물이상반응은 안검 하수와 눈 이물감이었다. 각 투여군에서 발생한 약물이상반응은 아래와 같다.
<표> 본태성 눈꺼풀경련 치료 이중눈가림, 활성대조, 3상 임상시험에서 보고된 약물이상반응 발현율
| 신체기관별 약물이상반응 |
메디톡신 (N=31) |
대조군 (N=29) |
| 각종 눈 장애 안검 하수 눈 이물감 눈 가려움 눈 부종 눈 건조 눈 통증 |
2 (6.45%) 2 (6.45%) 1 (3.23%) |
3 (10.34%) 2 (6.90%) 1 (3.45%) 1 (3.45%) |
3 소아뇌성마비
만 2세 이상 만 10세 이하의 소아뇌성마비 환자 119명을 대상으로 경직에 의한 첨족기형 치료시의 안전성을 평가하기 위해 이중눈가림, 활성대조, 제3상 임상시험이 수행되었다. 이 임상시험에서 이상반응은 메디톡신 치료군 9명(15.00%), 대조군 9명(15.25%)에서 보고되었다.
대조군에서 경증의 약물이상반응이 1건 보고되었다.
<표> 소아뇌성마비 첨족기형 치료 이중눈가림, 활성대조, 3상 임상시험에서 보고된 약물이상반응 발현율
| 신체기관별 약물이상반응 |
메디톡신 (N=60) |
대조군 (N=59) |
| 근골격 및 결합 조직 장애 근육 쇠약 |
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1 (1.69%) |
4 미간주름
무작위배정, 이중눈가림, 활성대조, 제 3상 임상시험에서 20세 이상 65세 이하의 대상자 313명이 미간주름 치료를 위해 메디톡신주 또는 대조약 20U을 투여 받았다. 이상반응 발현율은 메디톡신 치료군에서 26.92%, 대조군에서 22.29% 였다.
약물이상반응 발현율은 메디톡신 치료군 10.90%, 대조군 7.64% 였다. 메디톡신 치료군에서 가장 빈번하게 발생한 약물이상반응은 눈꺼풀 처짐이었다. 각 투여군에서 발생한 약물이상반응은 다음과 같다.
<표> 미간주름 치료 이중눈가림, 활성대조, 3상 임상시험에서 보고된 약물이상반응 발현율
| 신체기관별 약물이상반응 |
메디톡신 (N=156) |
대조군 (N=157) |
| 각종 눈 장애 눈꺼풀 처짐 결막염 눈 건조 외안근 장애 눈 통증 눈꺼풀 장애 눈꺼풀 부종 시야 흐림 |
5 (3.21%) 1 (0.64%) 1 (0.64%) 1 (0.64%) 1 (0.64%) 1 (0.64%) 1 (0.64%) 1 (0.64%) |
3 (1.91%) 4 (2.55%) 1 (0.64%) |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 주사 부위 불편감 주사 부위 가려움 국소 종창 안면 부종 |
1 (0.64%) 1 (0.64%) 1 (0.64%) |
1 (0.64%) 1 (0.64%) |
| 피부 및 피하 조직 장애 안와 주위 부종 소양증 |
1 (0.64%) |
1 (0.64%) |
| 각종 위장관 장애 치아 지각 과민 |
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1 (0.64%) |
| 감염 및 기생충 감염 인두염 |
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1 (0.64%) |
| 근골격 및 결합 조직 장애 척추 협착 |
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1 (0.64%) |
| 각종 정신 장애 불면 |
1 (0.64%) |
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| 신장 및 요로 장애 요도 분비물 |
1 (0.64%) |
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| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 기침 습성 기침 |
1 (0.64%) 1 (0.64%) |
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5 근육강직
이중눈가림, 활성대조, 제3상 임상시험에서 20세 이상의 상지 근육경직 환자 196명이 등록되어 메디톡신 또는 대조약을 최대 360U까지 투여받았다. 이상반응 발현율은 메디톡신 치료군에서 39.80%, 대조군에서 41.84% 였다.
약물이상반응 발현율은 메디톡신 치료군에서 4.08%, 대조군에서 8.16% 였다. 메디톡신 치료군에서 가장 빈번하게 발생한 이상반응은 주사 부위 혈종이었다. 각 투여군에서 발생한 약물이상반응은 다음과 같다.
<표> 상지 근육경직 치료 이중눈가림, 활성대조, 3상 임상시험에서 보고된 약물이상반응 발현율
| 신체기관별 약물이상반응 |
메디톡신 (N=98) |
대조군 (N=98) |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 주사 부위 혈종 말초 부종 발열 |
2 (2.04%) 1 (1.02%) |
1 (1.02%) 1 (1.02%) |
| 각종 신경계 장애 발작 두통 반신 불완전 마비 부분 발작 |
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1 (1.02%) 2 (2.04%) 1 (1.02%) 1 (1.02%) |
| 임상 검사 알라닌 아미노 전이 효소 증가 간 기능 시험 이상 |
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1 (1.02%) 1 (1.02%) |
| 근골격 및 결합 조직 장애 건염 근육 쇠약 |
1 (1.02%) |
1 (1.02%) |
6 국내 사용성적조사에서 확인된 이상사례
① 국내에서 6년 동안 본태성 눈꺼풀경련 환자 641명 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 및 시판 후 임상시험결과 이상사례 발현율은 12.5%(80명/641명, 116건)이었고, 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 7.8%(50명/641명, 57건)이며, 눈꺼풀처짐 3.9%(25명/641명, 25건)이 보고되었다. 그 밖에 1% 미만의 약물이상반응으로는 얼굴부기 6건, 안구이상 4건, 발진 3건, 가려움증, 감각이상, 눈꺼풀내림지체, 눈물분비이상, 안통 각 2건, 각막궤양, 겹보임, 부정맥, 눈주위부기, 눈돌림신경마비, 두통, 마비, 어지러움, 자주색반점 각 1건이 보고되었다. 중대한 이상사례 발현율은 0.5%(3명/641명, 5건)으로 척추관협착 2건, 다리통증, 심근경색증, 부정맥 각 1건이 보고되었다.
- 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 1.7%(11명/641명, 11건)이었고, 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 없었다. 중대하지 않았으나 예상하지 못한 약물이상반응은 얼굴부기 6건, 안구이상 2건, 두통, 감각이상, 어지러움 각 1건이 보고되었다.
② 국내에서 소아뇌성마비의 첨족기형환자 210명 대상으로 실시한 시판 후 임상시험결과 이상사례 발현율은 21.4%(45명/210명, 84건)이었고, 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 1.4%(3명/210명, 3건)이며, 주사부위염증 1%(2명/210명, 2건)이 보고되었다. 그 밖에 1% 미만의 약물유해반응으로는 근육통 1건이 보고되었다. 중대한 이상사례 발현율은 1.4%(3명/210명, 3건)으로 폐렴 2건, 요로감염 1건이 보고되었다. 예상하지 못한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
③-1 <20세 이상 65세 이하의 성인에 있어서 눈썹주름근(Corrugator muscle) 그리고/또는 눈살근(procerus muscle) 활동과 관련된 중등증 내지 중증의 심한 미간주름의 일시적 개선>
국내에서 4년 동안(2011.9.20. ∼ 2015.9.19.) 중등도 이상의 미간주름을 가진 812명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 1.60%(13명/812명, 14건)이었고, 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 0.49%(4명/812명, 5건)로, 두통 0.25%(2명/812명, 2건), 눈통증, 주사부위가려움, 주사부위발진 각 0.12%(1명/812명, 1건)가 보고되었다. 중대한 이상사례 및 중대한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
- 예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.74%(6명/812명, 6건)로, 건선, 대상포진, 감기, 주사부위발진, 정맥염, 소화궤양 각 0.12%(1명/812명, 1건)이 보고되었다. 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.12%(1명/812명, 1건)로, 주사부위발진 0.12%(1명/812명, 1건)이었다. 중대하고 예상하지 못한 이상사례 및 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
③-2 <20세 이상 65세 이하의 성인에 있어서 눈썹주름근(Corrugator muscle) 그리고/또는 눈살근(procerus muscle) 활동과 관련된 중등증 내지 중증의 심한 미간주름의 일시적 개선>
이 약에 대한 국내 재심사(중등도 이상의 미간주름) 기간 동안 수집된 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989~2015.12.)와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 없었다.
④-1 <근육강직 : 20세 이상 성인의 뇌졸중과 관련된 상지 국소 근육 경직>
국내에서 4년 동안 뇌졸중과 관련된 상지 국소 근육 경직 환자 607명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 6.26%(38명/607명, 62건)이었고, 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 1.81%(11명/607명, 12건)이며, 주사부위 통증 0.82%(5명/607명, 5건), 감기, 주사부위 발진이 각각 0.33%(2명/607명, 2건), 발작, 근육통, 목/어깨통증이 각각 0.16%(1명/607명, 1건)이 보고되었다. 중대한 이상사례 발현율는 0.66%(4명/607명, 5건)이며 전신쇠약, 흡인성 폐렴, 객혈, 담관염, 뇌경색이 각각 0.16%(1명/607명, 1건)이 보고되었다. 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
- 예상하지 못한 이상사례 발현율은 5.11%(31명/607명, 41건)이었고, 감기 0.99%(6명/607명, 7건),주사부위통증 0.82%(5명/607명, 5건), 흡인성폐렴 0.49%(3명/607명, 3건), 주사부위 발진, 가려움증이 각각 0.33%(2명/607명, 2건), 무좀, 방광염, 요로감염, 역류성식도염, 치은염, 발작, 이상눈운동, 전신쇠약, 하지통증, 외이도염, 탈모, 객혈, 호흡기질환, 목/어깨통증, 수면방해, 우울증, 졸림, 담관염, 저칼륨혈증, 식욕감소, 뇌경색, 상세불명의 찰과상이 각각 0.16%(1명/607명, 1건)이 보고되었다. 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 1.65%(10명/607명, 11건)이며 주사부위 통증 0.82%(5명/607명, 5건), 감기, 주사부위 발진이 각각 0.33%(2명/607명, 2건), 발작, 목/어깨통증이 각각 0.16%(1명/607명, 1건)이 보고되었다.
- 중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.66%(4명/607명, 5건)이며 전신쇠약, 흡인성폐렴, 객혈, 담관염, 뇌경색이 각각 0.16%(1명/607명, 1건)이 보고되었다. 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
④-2 <근육강직 : 20세 이상 성인의 뇌졸중과 관련된 상지 국소 근육 경직>
이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2017.2)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 없었다.
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전문/일반
