| 이상반응 |
1) 이 약을 투여받은 환자로부터 보고된 가장 심각한 약물 이상반응은 아나필락시스 반응, 눈 이상반응, 턱뼈 괴사, 비정형 대퇴부 골절, 심방세동, 신기능 손상, 급성기 반응 및 저칼슘혈증이다. 이 이상반응들의 빈도는 아래의 표 또는 시판 후 조사 항에 나타나 있다.
이 약의 이상반응 빈도는 주로 만성 치료로부터 수집된 자료에 근거한다. 이 약의 이상반응은 일반적으로 경증이고 일시적이며, 다른 비스포스포네이트 제제에서 보고된 것들과 유사하다. 이 약을 투여받은 환자의 약 1/3에서 반응이 일어날 것으로 예측된다. 이 약 투여 후 3일 이내에 발열, 피로, 뼈통증, 오한 및 인플루엔자유사증상, 관절 종창을 수반하는 관절염을 포함한 급성기 반응이 흔하게 보고되었고 이러한 증상은 수일 내에 회복되었다. 약 3 %의 환자에서는 종종 관절통과 근육통이 나타났다.
2) 약 20 %의 환자에서 신장 칼슘 배출의 감소가 혈청 인산염 수치의 감소를 동반하는데, 자각 증상이 없으며 치료를 필요로 하지 않는다. 약 3 %의 환자들에서 혈청 칼슘이 무증상적인 저칼슘혈증 수치까지 떨어질 수도 있다.
3) 구역(5.8 %), 구토(2.6 %)와 같은 위장관계 반응이 이 약의 정맥주입 후 나타났다.
4) 홍반이나 종창, 통증과 같은 주사 부위의 국소 반응도 1 % 미만의 환자에서 흔하지 않게 관찰되었다.
5) 이 약 투여 후 1.5 %의 환자에서 식욕부진이 나타났다.
6) 발진이나 가려움은 드물게 관찰되었다(1 % 미만).
7) 다른 비스포스포네이트 제제와 마찬가지로, 결막염(약 1 %) 및 저마그네슘혈증이 나타났다.
8) 위약 대조시험의 분석 결과 심각한 빈혈(헤모글로빈 < 8.0 g/dL)이 이 약을 투여 받은 환자에서는 5.2 %, 위약에서는 4.2 %가 나타났다.
9) 주로 이 약의 만성 치료에 의한 임상시험으로부터 축적된 이상반응을 발현 빈도에 따라 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100, < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000, < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000, < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000)로 구분하여 아래에 나타내었다.
| 혈액 및 림프계 흔하게 흔하지 않게 드물게 |
빈혈 혈소판감소증, 백혈구감소증 범혈구 감소증 |
| 신경계 흔하게 흔하지 않게 매우 드물게 |
두통, 감각이상 졸음, 어지럼, 미각이상, 지각감퇴, 감각과민, 진전 발작, 감각저하, 강축(저칼슘혈증에 의한 2차 반응) |
| 정신계 흔하게 흔하지 않게 드물게 |
수면장애 불안 혼돈상태 |
| 눈 흔하게 흔하지 않게 드물게 |
결막염 시야혼탁 포도막염 |
| 소화기계 흔하게 흔하지 않게 |
오심, 구토, 식욕저하, 변비 설사, 복통, 소화불량, 구내염, 구강건조 |
| 호흡기계, 흉부 및 종격 흔하지 않게 드물게 |
호흡곤란, 기침 간질성 폐 질환 |
| 피부 및 피하조직 흔하게 흔하지 않게 |
다한증 가려움, 발진(홍반/반점 발진 포함) |
| 근골격계 및 결합조직 흔하게 흔하지 않게 |
뼈통증, 근육통, 관절통, 전신통증, 관절경직 턱뼈 괴사, 근육경련 |
| 심장 드물게 |
서맥, 심장 부정맥(저칼슘혈증에 의한 2차 반응) |
| 혈관계 흔하게 흔하지 않게 |
고혈압 저혈압 |
| 신장 및 비뇨기계 흔하게 흔하지 않게 드물게 |
신기능장애 급성 신부전, 혈뇨, 단백뇨 후천성 판코니증후군 |
| 면역계 흔하지 않게 드물게 |
과민반응 혈관부종 |
| 전신과 주사 부위 흔하게 흔하지 않게 드물게 |
급성기 반응, 발열, 인플루엔자유사증상(피로, 추위, 권태, 홍조 포함), 말초 부종, 무력증 주사부위 국소반응(통증, 자극, 종창, 경화, 발적 포함), 가슴통증, 체중 증가 관절염 및 관절 종창의 급성기 반응 |
| 임상검사치 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게 드물게 |
저인산혈증 혈중 크레아티닌 증가, 혈중 요소 증가, 저칼슘혈증 저마그네슘혈증, 저칼륨혈증 고칼륨혈증, 고나트륨혈증 |
| 감염증 드물게 |
모닐리아증, 요로감염증, 상기도감염증, 비특이적 감염 |
10) 폐경 후 골다공증 치료에 이 약 5 mg 또는 위약을 연 1회 투여하여 유효성 및 안전성을 관찰한 3년간의 무작위, 이중맹검 통제시험 1편에서 심방세동의 전체 발생률은 졸레드론산 투여군에서 2.5 % (3,862명 중 96명), 위약 투여군 에서 1.9 %(3,852명 중 75명)였다. 심방세동의 중증 이상반응 비율은 졸레드론산 투여군 에서 1.3 % (3,862명 중 51명), 위약 투여군 에서 0.6 %(3,852명 중 22명)였다. 이 시험에서 관찰된 불균형은 암 환자에게 이 약을 3 ∼ 4주 마다 4 mg 투여한 다른 임상시험들에서는 관찰되지 않았다. 이 단일 임상 시험 상에서 심방세동 발생률이 증가한 기전은 알려지지 않았다.
11) 신기능 장애: 이 약은 신기능 장애 보고와 관련이 있다. 뼈와 관련된 진행암 환자를 대상으로 한 골격 관련 반응(skeletal-related events) 예방을 위한 이 약의 허가용 임상으로부터의 안전성 데이터를 축적하여 분석한 결과, 이 약과 관련이 있는 신기능 장애 이상반응의 빈도는 다음과 같다. : 다발골수종(3.2 %), 전립샘암(3.1 %), 유방암(4.3 %), 폐 및 다른 고형암(3.2 %) 신기능 악화 가능성을 증가시킬 수 있는 요인에는 탈수, 기저의 신손상, 이 약 또는 다른 비스포스포네이트의 수회 반복 투여, 신독성이 있는 약물의 병용 또는 권장되는 것보다 짧은 투여 시간이 있다. 이 약을 초회 투여 또는 단회 투여 받은 환자들에게 신장악화, 신부전으로의 진행, 투석이 보고되었다.
12) 급성기 반응 : 이 약물 이상반응은 발열, 피로, 뼈 통증, 추위 및 인플루엔자유사증상, 관절 종창을 수반하는 관절염을 포함하는 증상들로 구성이 된다. 발현 시간은 이 약 투여 후 3일 이내이며 이 반응은 “독감 유사” 또는 “투여 후” 증상이라는 용어들을 이용하여 표현되기도 한다. : 이러한 증상들은 보통 수일 내에 회복된다.
13) 시판 후 조사 및 문헌 사례로부터의 약물 이상반응(빈도는 알려지지 않음)
다음의 이상반응은 자발적인 사례 보고와 문헌 사례들을 통한 이 약의 시판 후 경험에서 보고된 것이다. 이 반응들은 불분명한 크기의 인구집단으로부터 자발적으로 보고된 것이며 교란변수의 영향을 받기 때문에 그 빈도를 신뢰성 있게 측정하거나 약물 노출에 대한 인과 관계를 설립하는 것은 가능하지 않다.
● 면역계: 아나필락시스성 반응/쇼크
● 눈: 상공막염(episclerosis), 공막영, 안구염증
● 심장: 심방세동
● 혈관계: 주로 기저 위험요소를 가진 환자에서 기절 또는 순환허탈을 일으키는 저혈압
● 신장 및 비뇨기계: 간질성 신세뇨관염
● 호흡기계, 흉부 및 종격: 기관지 연축
● 피부 및 피하조직: 두드러기
● 근골격 및 결합조직(비스포스포네이트 계열 약물)
- 심각하며 때때로 기능을 상실할 정도의 뼈, 관절 및/또는 근육 통증
- 비전형적인 전자하 및 골간의 대퇴부 골절
(1) 이 약을 포함하여 주로 비스포스포네이트를 투여 받은 암환자에서 뼈 괴사(주로 턱, 이외에도 엉덩이, 대퇴골, 외이도를 포함한 다른 신체부위)가 보고되었다.
(2) 시판 후 사용경험에서 비스포스포네이트를 투여 받은 환자에서 중증이고 흔하지 않게 무기력적인 뼈, 관절 그리고/또는 근육의 통증이 드물게 보고되었다. 비스포스포네이트 약물에는 이 약도 포함된다. 증상 발현까지의 시간은 치료 개시 후 1일부터 몇 개월까지 다양하였다. 대부분의 환자는 치료 중단 후 증상이 경감되었다. 이 환자들 중 일부에서는 동일한 또는 다른 비스포스포네이트를 재투여했을 때 증상이 재발하였다.
(3) 기저 위험요소를 가진 환자에서 기절 또는 순환허탈을 일으키는 저혈압, 심방세동, 졸음, 기관지연축, 아나필락시스 반응/쇼크, 두드러기, 상공막염, 공막염, 눈 주위 염증, 비정형적인 전자하 및 골간의 대퇴부 골절(비스포스포네이트 계열 약물)이 보고된 바가 있다.
14) 국내 시판 후 조사
국내에서 재심사를 위하여 944명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상반응의 발현율은 인과관계와 상관없이 24.26 %(230명/944명, 527건)으로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 16.31 %(154명/944명, 278건)으로 조사되었으며, 발열 2.54 %(24명/944명, 24건), 혈중 ALP 상승 1.69 %(16명/944명, 16건), 근육통 1.59 %(15명/944명, 15건), 구역 1.48 %(14명/944명, 14건), 저칼슘혈증 1.17 %(11명/944명, 13건), 빈혈 1.17 %(11명/944명, 11건), 변비 1.06 %(10명/944명, 10건)등이 나타났다.
중대한 이상반응의 발현율은 인과관계와 상관없이 4.98 %(47명/944명, 79건)으로 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 0.85 %(8명/866명, 11건)으로 발열 0.21 %(2명/944명, 2건), 전립샘특이항원 상승 0.21 %(2명/944명, 2건), 질환의 진행, 등통증, 골통증, 혈중 ALP 상승, 폐렴, 폐부종, 혈뇨가 각 1건 보고되었다.
시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응의 발현율은 인과관계와 상관없이 11.23 %(106명/944명, 153건)으로 보고되었으며, 이 중 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 4.98 %(47명/944명, 53건)으로 혈중 ALP 상승 1.69 %(16명/944명, 16건), 말초신경병증 0.64 %(6명/944명, 6건), 저알부민증 0.42 %(4명/944명, 5건), 골반 통증, 직장 통증, 가래증가 각 0.32 %(3명/944명, 3건), 전립샘특이항원 상승, 어지럼 각 0.21 %(2명/944명, 2건), 간기능 검사 비정상, 고요산혈증, 구인두 통증, 복부팽만, 안면마비, 간효소수치상승(AST, ALT), 옆구리 통증, 탄수화물 항원 19-9 상승, 치통, 콧물, 폐렴, 폐부종, 피부건조, 코울혈, 혈중 요산 저하, 혈중 크레아티닌 저하가 각 1건으로 보고되었다(재심사 결과 반영).
15) 국내 자발적 이상사례 보고자료(1989-2014.6월)를 분석한 결과, 이상사례가 보고된 다른 의약품에서 발생한 이상사례에 비해 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례는 다음과 같이 나타났다. 다만, 이로서 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
· 소화기계 : 치주파괴, 잇몸염
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전문/일반
