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1) HIV-1 감염 환자를 대상으로 한 임상시험에서의 이상반응
임상 시험은 광범위하고 다양한 조건에서 시행되므로, 약물의 임상 시험에서 관찰되는 이상반응 비율을 다른 약물의 임상 시험에서 관찰되는 이상반응 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제로 관찰되는 비율에 반영되지 않을 수도 있다.
성인 환자를 대상으로 한 임상시험
항레트로바이러스 치료시 엠트리시타빈과 테노포비르디소프록실푸마르산염 병용요법의 유익성은 항레트로바이러스 치료경험이 없는 HIV-1 감염 환자(treatment-naive)에서 수행된 연구에 근거하여 입증되었다. 활성대조군 임상 시험인 시험 934에서 발생한 가장 흔한 이상반응(발생률 10% 이상, 증상의 중증도와는 상관없이 모두 포함됨)에는 설사, 구토, 피로, 두통, 현기증, 우울증, 불면증, 비정상적인 꿈 및 발진이 포함된다. 이 시험에서 모든 치료군 환자의 5% 이상에서 발생한 치료 관련 이상반응(등급 2-4)의 빈도에 대한 내용은 표 2를 참조한다.
피부 탈색은 손바닥이나 발바닥에 과색소침착으로 나타나며 일반적으로 경증이며 자각 증상이 없었다. 이러한 반응의 기전 및 임상적 특이성은 알려지지 않았다.
시험 934에서 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 511명의 환자가 에파비렌즈와 테노포비르+엠트리시타빈 병용요법(N=257) 또는 에파비렌즈와 지도부딘/라미부딘 복합제의 병용요법(N=254)으로 144주 동안 치료받았다. 이 시험에서 관찰된 이상반응은 치료 경험이 있거나 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 테노포비르 및/또는 엠트리시타빈을 투약한 이전 시험과 일반적으로 일치했다(표 2).
표 2 시험 934(0-144주)에서 5% 이상 발생이 보고된 치료 관련 이상반응a (등급 2-4)
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엠트리시타빈 + 테노포비르 +에파비렌즈b |
지도부딘/라미부딘 +에파비렌즈 |
| N=257 |
N=254 |
| 위장 장애 설사 구역질 구토 |
9% 9% 2% |
5% 7% 5% |
| 일반 장애 및 투약 부위 병태 피로 |
9% |
8% |
| 감염 및 전염 굴염 상기도 감염 코인두염 |
8% 8% 5% |
4% 5% 3% |
| 신경계 장애 두통 현기증 |
6% 8% |
5% 7% |
| 정신 장애 우울증 불면증 |
9% 5% |
7% 7% |
| 피부 및 피하 조직 장애 발진반응c |
7% |
9% |
a. 이상반응 빈도는 시험약과의 상관관계와 무관하게 모든 치료 관련 이상반응을 기반으로 한다.
b. 96주-144주의 시험에서 환자는 에파비렌즈 + 테노포비르 + 엠트리시타빈 대신 에파비렌즈 + 이 약을 투여받았다.
c. 발진 반응에는 발진, 박탈성 발진, 전신성 발진, 반점성 발진, 반구진성 발진, 소양증 발진 및 수포성 발진이 포함된다.
시험 934에 대해 위에 설명된 반응 이외에 엠트리시타빈 또는 테노포비르를 다른 항레트로바이러스제와 함께 복용하는 환자의 5% 이상에서 발생한 이상반응은 불안증, 관절통, 기침 증가, 소화불량, 발열, 근육통, 통증, 복통, 요통, 감각이상, 말초 신경병증(말초 신경염 및 신경 장애 포함), 폐렴 및 비염이 있다.
만 12세 이상의 청소년 환자를 대상으로 한 임상시험
엠트리시타빈: 성인에서 보고된 이상반응 이외에 모집단 크기가 더 큰 2건의 개방표지, 비대조군 시험 (N=116)에서 엠트리시타빈 치료를 받은 소아 환자(만 3개월 이상 18세 미만)의 7%와 32%에서 각각 빈혈과 색소침착이 관찰되었다.
테노포비르 디소프록실 푸마르산염: 만 12세 이상 18세 미만의 환자를 대상으로 수행된 소아 임상 시험에서 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 치료를 받은 소아 환자에서 관찰된 이상반응은 성인을 대상으로 한 임상 시험에서 관찰된 이상반응과 일치했다.
2) HIV-1에 감염되지 않은 성인 환자를 대상으로 한 임상 시험 경험에서의 이상반응
HIV-1 노출 전 감염 위험 감소를 위해 이 약을 1일 1회 투여 받은 HIV-1에 감염되지 않은 성인 2830명을 대상으로 한 2건의 무작위배정, 위약 대조군 임상 시험(iPrEx, 파트너 PrEP)에서 이 약에 대한 새로운 이상반응은 확인되지 않았다. 이들 환자는 각각 중간값인 71주와 87주 동안 추적검사 되었다. 이들 시험에는 18 - 67세의 HIV 음성 환자가 등록되었다. iPrEx 시험에는 히스패닉/라틴계(72%), 백인(18%), 흑인 (9%) 및 아시아인(5%) 남성 또는 성전환 여성만 등록되었다. 파트너 PrEP 시험에는 케냐와 우간다의 남성(치료군 전체의 61-64%)과 여성이 모두 등록되었다. iPrEx 및 파트너 PrEP 시험의 모든 치료군 중 2% 이상의 환자에서 발생한 모든 이상반응은 표 3과 같다.
표 3 iPrEx 시험 및 파트너 PrEP 시험의 모든 치료군에서 2% 발생이 보고된 이상반응(모든 등급)
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iPrEx 시험 |
Partners PrEP 시험 |
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FTC/TDF (N=1251) |
위약 (N=1248) |
FTC/TDF (N=1579) |
위약 (N=1584) |
| 위장 장애 |
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| 설사 |
7% |
8% |
2% |
3% |
| 복통 |
4% |
2% |
-a |
- |
| 감염 및 전염 |
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| 인두염 |
13% |
16% |
- |
- |
| 요도염 |
5% |
7% |
- |
- |
| 요로 감염 |
2% |
2% |
5% |
7% |
| 매독 |
6% |
5% |
- |
- |
| 이차 매독 |
6% |
4% |
- |
- |
| 항문 성기 사마귀 |
2% |
3% |
- |
- |
| 근골격계 및 결합 조직 장애 |
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| 요통 |
5% |
5% |
- |
- |
| 신경계 장애 |
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| 두통 |
7% |
6% |
- |
- |
| 정신 장애 |
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| 우울증 |
6% |
7% |
- |
- |
| 불안증 |
3% |
3% |
- |
- |
| 생식기계통 및 유방 장애 |
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| 생식기 궤양 |
2% |
2% |
2% |
2% |
| 조사 |
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| 체중 감소 |
3% |
2% |
- |
- |
a. 보고되지 않았거나 2% 미만 보고됨.
골밀도 변화:
HIV-1에 감염되지 않은 환자를 대상으로 한 임상시험에서 BMD 감소가 관찰되었다. iPrEx 시험의 503명 환자를 대상으로 한 하위연구에서 치료 중단 후 기준선으로 회복한 위약군에 비해 이 약 치료군의 총 고관절, 척추, 대퇴 경부 및 돌기에 걸쳐 -0.4% ~ -1.0%의 기저시점으로부터의 BMD 평균 변화가 관찰되었다. 이 약을 투여 받은 환자의 13%와 위약을 투여 받은 환자의 6%는 치료 중 최소 5%의 척추 BMD 손실이 발생했다. 골절은 이 약 치료군의 1.7%와 위약군 1.4%에서 보고되었다. BMD와 골절 간의 상관관계는 보고되지 않았다. 파트너 PrEP 시험에서 치료군과 위약군 간에 유사한 골절률(각각 0.8% 및 0.6%)이 발견되었다. 이 시험 기간 동안 BMD 평가는 수행되지 않았다.
3) 시판 후 조사
테노포비르가 승인된 후 사용하는 동안 다음과 같은 이상반응이 확인되었다. 엠트리시타빈이 승인된 후 사용하는 동안 확인된 추가 이상반응은 없다. 시판 후 반응은 불명확한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 항상 확실하게 발생율을 예측하거나 약물 노출에 대한 인과 관계를 입증하지 않는다.
면역계 장애
- 알레르기 반응(혈관부종 포함)
대사 및 영양 장애
- 유산증, 저칼륨증, 저인산혈증
호흡계, 흉부 및 종격 장애
- 호흡곤란
위장 장애
- 췌장염, 아밀라아제 증가, 복통
간담낭 장애
- 간지방증, 간염, 간 효소 증가(가장 일반적으로 AST 및 ALT 감마 GT)
피부 및 피하 조직 장애
- 발진
근골격계 및 결합 조직 장애
- 횡문근 융해증, 골연화증(골통으로 나타나며, 골절을 유발할 수 있음), 근육 약화, 근질환
신장 및 비뇨기 장애
- 급성 신부전, 신부전, 급성 세뇨관 괴사, 판코니 증후군, 근위 세뇨관증, 간질성 신염(급성인 경우 포함), 신장성 요붕증, 신부전, 크레아티닌 증가, 단백뇨, 다뇨증
일반 장애 및 투여 부위 병태
- 무력증
상기 나열된 이상반응에서 횡문근 융해증, 골연화증, 저칼륨증, 근육 약화, 근질환, 저인산혈증과 같은 이상반응은 근위 신장 세뇨관증의 결과로 발생할 수 있다.
4) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 21명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 61.90%(13/21명, 총 50건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았으며 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
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예상하지 못한 약물이상반응 4.76%(1/21명, 2건) |
| 흔하게 (≥1%이고 <10%) |
근골격 및 결합 조직 장애 |
골다공증 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
습진 |
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전문/일반
