| 이상반응 |
아래에 제시된 많은 이상반응(오심, 구토, 설사, 발열, 기면, 발진)은 일반적으로 이 약에 의한 과민반응의 일부로서 발생한다. 따라서 이러한 증상을 나타내는 환자들이 과민반응을 보이는지 주의 깊게 평가하여야 한다. 이러한 증상을 경험하여 투여를 중단한 환자에게 아바카비르를 함유한 약물을 재투여시에는 의료지원이 즉시 이루어질 수 있는 의사의 직접적인 감독 하에 이루어져야 한다. 아바카비르 과민반응에서 배제할 수 없는 다형성 홍반, 스티븐스존슨 증후군, 독성표피괴사 증상이 매우 드물게 발현하였고, 이러한 경우 아바카비르를 함유하는 약물을 재투여하여서는 안 된다.
발현빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000 및 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)로 구분하였다.
| 기관계 |
아바카비르 |
라미부딘 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
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흔하지 않게: 중성구감소증 및 빈혈(둘 다 때때로 중증), 저혈소판증 매우 드물게: 적혈구계 무형성증 |
| 면역계 장애 |
흔하게: 과민증 |
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| 대사 및 영양 장애 |
흔하게: 식욕부진 |
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| 신경계 장애 |
흔하게: 두통 |
흔하게: 두통, 불면증 매우 드물게: 말초신경병(감각이상) |
| 호흡기계 |
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흔하게: 기침 및 코증상 |
| 위장관계 장애 |
흔하게: 오심, 구토, 설사 드물게: 췌장염(인과적 관계성 불확실) |
흔하게: 오심, 구토, 상복부통 또는 복부경련, 설사 드물게: 혈청 아밀라아제 수치 상승. 췌장염이 보고되었다. |
| 간장 |
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흔하지않게: 간효소치(AST/ALT)의 상승 드물게: 간염 |
| 피부 및 피하조직 |
흔하게: 발진(전신증상이 나타나지 않는) 매우 드물게: 다형성 홍반, 스티븐스존슨 증후군, 독성표피괴사 |
흔하게: 발진, 탈모증 |
| 근골격계 |
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흔하게: 관절통, 근육이상 드물게: 횡문근융해증 |
| 전신 |
흔하게: 발열, 기면, 피로 |
흔하게: 피로, 권태, 발열 |
1) 과민반응
한 임상시험에서, 아바카비르를 투여받은 HLA-B*5701 음성 체질 시험대상자의 3.4%가 과민반응을 나타내었다. 아바카비르 600mg을 1일 1회 투여한 임상시험에서 보고된 과민반응은 아바카비르 300mg을 1일 2회 투여한 경우에 보고된 범위 이내였다.
몇 사례는 치명적이었으며 사망도 보고되었다. 과민 반응의 증상은 여러 기관/전신과 관련되어 특징적으로 나타난다.
아바카비르 과민반응은 아바카비르 치료에 있어서 흔한 과민반응으로 확인되어 왔다. 이 과민반응의 증상 및 증후는 아래에 나열되어 있다. 이들은 임상연구들 혹은 시판 후 조사에서 확인이 되었다.
대부분의 과민반응이 그 증상의 일부로 발열 혹은 발진(일반적으로 반점상 구진성 또는 담마진성)을 나타내나 발열 또는 발진 없이 과민반응이 발생하기도 한다. 다른 주요 증상은 위장관계, 호흡기계 혹은 기면과 권태감 같은 전신 증상을 포함한다.
| 피부 |
발진*(일반적으로 반점상 구진성 또는 담마진성) |
| 위장관계 |
오심*, 구토*, 설사*, 복통*, 구강궤양 |
| 호흡기계 |
호흡곤란*, 기침*, 인후통, 성인 호흡곤란 증후군, 호흡부전 |
| 정신/신경계 |
두통*, 지각이상 |
| 혈액 |
림프구 감소증 |
| 간/췌장 |
간기능 수치 상승*, 간부전, 간염 |
| 근골격계 |
근육통*, 드물게 근육용해, 관절통, 크레아틴포스포키나제 상승 |
| 비뇨기계 |
크레아티닌 상승, 신부전 |
| 기타 |
발열*, 기면*, 권태감*, 부종, 임파선증, 저혈압, 결막염, 아나필락시 반응 |
| * 최소 10%의 환자에서 보고된 증상 및 증후 |
과민반응을 나타내는 일부 환자들은 초기에 호흡기 질환(폐렴, 기관지염, 인두염), 위장염, 독감유사질환 또는 다른 약물에 대한 반응으로 생각될 수 있다. 과민반응의 진단 지연으로 이 약을 지속적으로 투여하거나 재투여하게 되어 훨씬 더 중증의 과민반응 또는 사망을 초래할 수 있다. 그러므로 이러한 증상을 나타내는 환자에서 과민반응의 진단은 주의 깊게 이루어져야 한다.
생명을 위협하는 과민반응의 진단이 지연되는 것을 방지하고 위험성을 최소화하기 위해 과민반응의 가능성을 배제할 수 없다면 다른 진단이 가능한 경우(호흡기계 질환, 독감유사질환, 위장염 또는 다른 약물 반응)에도 이 약을 영구적으로 투여중지 해야 한다.
처음 2개월간은 2주마다 상담하게 하는 등 세밀하게 환자를 관찰하여야 한다.
또한 간헐적인 치료는 감작의 위험을 증가시켜 임상적으로 유의한 과민 반응을 발현시킬 수 있으므로, 환자에게 이 약을 규칙적으로 복용하는 것이 중요하다는 것을 알려야 한다.
과민반응 때문에 치료를 중단한 환자에게 이 약을 재투여하면 증상이 수시간 이내에 신속하게 재발한다. 과민반응의 재발은 통상 초기 발현보다 훨씬 중증이며, 생명을 위협하는 저혈압이 나타나거나 사망할 수도 있다. 아바카비르를 중단하기 전, 과민반응의 주요 증상 중 하나만 있었던 환자들에게 재투여 시, 또한 드물게 과민반응들이 나타났다(상기의 이상반응 참조). 치료를 재시작 하였으나 상기의 과민반응들이 없었던 환자들도 매우 드문 경우로 보고되었다.
아바카비르 과민반응으로 의심이 되는 경우에 임상적 관리에 대한 자세한 사항은 1.경고 항을 참조하여야 한다.
2) 뉴클레오시드 유사체 투여에 의하여 때때로 치명적인 사례를 포함한 보통 중증의 간비대 및 간 지방증과 관련된 유산 산증이 보고되었다.
3) 또한 체지방의 재분배 및 축적이 나타날 수 있는데 이러한 이상반응의 빈도는 특정 항레트로바이러스제 병용요법을 포함한 복합적인 요인에 의해 좌우된다.
4) 항레트로바이러스 병용 요법은 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 인슐린 저항, 고혈당증, 고유산혈증과 같은 대사 이상과 관련이 있다.
5) 항레트로바이러스 병용 요법의 시작 시점에서 중증의 면역결핍을 지닌 HIV 감염 환자의 경우에 무증상 또는 잔류성 기회감염에 대한 염증반응이 일어날 수 있다.
6) 뼈괴사의 사례가, 특히 진행성 HIV 질환 환자 또는 CART(combination antiretroviral therapy, 항레트로바이러스제 병용 요법)에 장기간 노출된 환자에게서 주로 보고되었으나, 빈도수는 알려지지 않았다.
7) 소아에 대한 투여
소아 환자에서 1일 1회 요법을 뒷받침하기 위한 안전성 정보는 669명의 HIV-1 감염된 소아 환자를 대상으로 하여 아바카비르와 라미부딘을 1일 1회 또는 1일 2회 투여한 ARROW 시험(COL105677)에서 비롯되었다. 이 소아 환자 중, HIV-1에 감염된 체중 25kg 이상의 소아 104명이 이 약으로 1일 1회 투여 받았다. 소아에게 1일 1회 또는 1일 2회 투여 시, 성인에게 투여했을 때의 안전성 정보와 비교하여 추가적인 안전성 문제는 보고되지 않았다.
※ 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 600명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 51.67%(310/600명, 674건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| |
기관계 |
인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 4.17%(25/600명, 31건) |
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 |
| 흔하지 않게 (≥0.1% 이고 ＜1%) |
방어기전 장애 |
연조직염, 바이러스감염, 아스페르길루스증, 충수돌기염, 패혈성쇼크 |
|
| 위장관계 장애 |
설사, 항문장애, 대장염, 만성췌장염, 장중첩증, 치질악화 |
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| 중추 및 말초신경계 장애 |
어지러움, 경련, 무의식, 인지기능이상 |
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| 근육-골격계 장애 |
관절통 |
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| 대사 및 영양 질환 |
당뇨병악화 |
|
| 전신적 질환 |
전신쇠약 |
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| 호흡기계 질환 |
폐렴악화, 흡인성폐렴 |
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| 정신질환 |
치매 |
|
| 비뇨기계 질환 |
방광결석 |
|
| 심장 박동 장애 |
발작성심방세동 |
|
| 백혈구, RES 장애 |
호중구감소증 |
|
| 신생물 |
악성림프종 |
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| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 |
불안정협심증 |
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| 기타 용어 |
상지골절, 골반골절, 도로교통사고, 하지골절 |
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또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| |
기관계 |
인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 42.00%(252/600명, 416건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 5.50%(33/600명, 43건) |
| 매우 흔하게 (≥10%) |
방어기전 장애 |
상기도감염 |
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| 흔하게 (≥1% 이고 ＜10%) |
방어기전 장애 |
매독 |
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| 위장관계 장애 |
위장장애, 가슴쓰림 |
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| 중추 및 말초신경계 장애 |
어지러움 |
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| 피부와 부속기관 장애 |
가려움증 |
|
| 근육-골격계 장애 |
골다공증 |
|
| 일반적 심혈관 질환 |
고혈압 |
|
| 호흡기계 질환 |
비염, 콧물 |
|
| 정신질환 |
우울증 |
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| 흔하지 않게 (≥0.1% 이고 ＜1%) |
방어기전 장애 |
발백선증, 구강칸디다증, 대상포진, 백선증, 연조직염, 요로감염, 결핵, 기관지염, 바이러스감염, 편도염, 감염(고막염), 곰팡이감염, 구강농양, 기생충감염, 단순포진, 독감유사증후, 방광염, 부비동염, 식도칸디다증, 아스페르길루스증, 요도염, 재채기과다, 종기증, 중이염, 충수돌기염, 패혈성쇼크 |
상기도감염 |
| 위장관계 장애 |
변비, 소화불량, 위염, 명치불쾌감, 위장염, 위축성위염, 구강건조, 역류성식도염, 장염, 치주염, 항문장애, 과민성대장증후군, 구강부종, 기능성장질환, 대장염, 대장폴립, 딸꾹질, 배변습관변화, 복부불편감, 복부팽만, 상세불명의위장장애, 식도염, 연하장애, 위궤양, 잇몸부음, 잇몸염, 잇몸출혈, 잇몸통증, 장중첩증, 치질악화, 항문출혈, 혀통증, 혈변 |
위장장애, 가슴쓰림, 소화불량, 명치불쾌감, 위장염, 복부불편감, 상세불명의위장장애, 혀통증 |
| 중추 및 말초신경계 장애 |
다리경련, 어지럼증, 척추관협착, 경련, 머리가멍함, 무의식, 시야결손, 신경병증통증, 인지기능이상, 작열감, 진전, 평형장애, 현기증 |
어지러움, 머리가멍함, 작열감, 현기증 |
| 피부와 부속기관 장애 |
모낭염, 지루성피부염, 피부염, 생식기사마귀, 여드름, 피부손상, 피부질환, 건선, 다한증, 발한, 변형(배꼽), 손발톱곰팡이증, 습진, 외이염, 피부미란, 피부변색, 피부탈락, 항문가려움, 홍반 |
가려움증, 지루성피부염, 피부질환, 건선, 발한, 피부탈락 |
| 근육-골격계 장애 |
골관절염, 인대장애, 관절염, 류마티스성관절염, 악관절기능이상, 옆구리통증, 윤활낭염, 족저근막염 |
골다공증, 류마티스성관절염, 악관절기능이상 |
| 대사 및 영양 질환 |
이상지질혈증, 저칼륨혈증, 고지혈증, 당뇨병, 저인산혈증, 체중감소, 체중증가, 당뇨병악화, 저마그네슘혈증, 저알부민혈증, 저칼슘혈증, 혈당이상 |
이상지질혈증, 혈당이상 |
| 전신적 질환 |
전신쇠약, 가슴통증, 기운이없는몸, 가슴불편함, 면역체계질환(Jarisch-Herxheimer reaction), 무기력, 무력, 알레르기, 오한 |
전신쇠약, 가슴불편함, 알레르기, 오한 |
| 호흡기계 질환 |
가래증가, 가래질환, 객혈, 폐렴, 폐렴악화, 흡인성폐렴 |
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| 시각장애 |
시력저하, 각막염, 건성안, 망막박리, 망막질환, 안검염, 안구충혈, 안통, 포도막염, 황반부종 |
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| 일반적 심혈관 질환 |
혈압상승, 기립성저혈압, 수축기혈압상승 |
고혈압 |
| 정신질환 |
불안감을 동반한 우울증, 치매 |
|
| 간 및 담도계 질환 |
고빌리루빈혈증, 담석증, 지방간, 황달 |
|
| 비뇨기계 질환 |
요관결석, 방광결석, 빈뇨, 야간뇨, 요실금, 크레아티닌청소율감소, 혈뇨 |
빈뇨 |
| 청력 및 전정기관 장애 |
귀울림, 귀막힌느낌 |
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| 생식기능 장애 |
고환염, 부고환염, 양성전립선비대증, 전립선염 |
|
| 내분비 질환 |
부신기능부전, 여성형유방 |
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| 심장 박동 장애 |
두근거림, 명시안된심부정맥, 발작성심방세동 |
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| 생식기능 장애(여성) |
자궁경부염 |
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| 신생물 |
악성림프종 |
|
| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 |
불안정협심증 |
|
| 기타 용어 |
상지골절, 골반골절, 도로교통사고, 신경매독, 전염성연속종, 하지골절, 화상 |
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| 상호작용 |
1) 이 약은 아바카비르 및 라미부딘을 포함하므로, 각각에 대하여 알려진 상호작용이 이 약과 관련이 있다. 임상시험 결과 아바카비르 및 라미부딘 사이에 임상적으로 유의한 상호작용이 관찰되지 않았다.
2) 아바카비르 및 라미부딘은 CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6와 같은 사이토크롬 P450 효소에 의해 주로 대사되지 않으며 이 효소 시스템을 유도하지 않는다. 라미부딘은 사이토크롬 P450 효소들을 저해하지 않는다. 아바카비르가 CYP3A4에 의해 매개되는 대사를 저해할 가능성은 적으며, in vitro 상 CYP2C9 또는 CYP2D6를 저해하지 않는 것으로 나타났다. 또한, in vitro 연구에서 아바카비르가 CYP1A1을 저해할 가능성이 있음이 관찰되었다. 그러므로 항레트로바이러스 프로테아제 저해제와 주요 P450 효소에 의해 대사되는 비뉴클레오시드 및 다른 약물들과의 상호작용 가능성은 거의 없다.
3) 아바카비르 관련 상호작용
① 리팜피신, 페노바르비탈, 페니토인 같은 강력한 효소 유도제는 UDP-glucuronyltransferase에 대한 작용을 통해 아바카비르의 혈중 농도를 약간 감소시킨다.
② 에탄올과 병용에 의해 이 약의 대사가 영향을 받아 AUC가 41% 정도 증가하나 임상적으로 유의성은 없다. 아바카비르는 에탄올의 대사에 영향을 미치지 않는다.
③ 이소트레티노인과 같은 레티노이드 화합물은 알코올탈수소효소에 의해 배설된다. 아바카비르와의 상호작용이 있을 수 있으나 연구된 바는 없다.
④ 약동학 연구에서 아바카비르 600mg을 1일 2회 메타돈과 병용투여할 때 아바카비르의 Cmax가 35% 감소되고, tmax가 1시간 연장되었지만 AUC는 변하지 않았다. 아바카비르의 약동학적 변화는 임상적으로 관련있는 것으로 고려되지 않았다. 이 연구에서 아바카비르는 메타돈의 평균 전신 청소율을 22%까지 증가시켰다. 따라서, 대사 효소의 유도가 배제될 수 없다. 메타돈 및 아바카비르로 치료받는 환자들은 낮은 용량을 나타내는 금단증상의 증거에 대해 관찰되어야 하며, 경우에 따라 메타돈의 용량 조절이 필요할 수 있다.
⑤ In vitro에서, 아바카비르는 CYP1A1을 저해한다. 아바카비르 600mg, 돌루테그라비르 50mg 및 라미부딘 300mg 복합제를 1일 1회 복용 중인 HIV 감염 환자에게 리오시구앗 0.5mg 단회 투여 시, 리오시구앗의 AUC는 기존에 건강한 지원자에서 보고된 것에 비해 약 3배 증가하였다. 아바카비르와 병용 시 리오시구앗의 감량이 필요할 수 있으며, 적절한 용량은 리오시구앗 제품의 허가사항을 참고한다.
4) 라미부딘 관련 상호작용
① 라미부딘의 대사 및 혈장 단백결합은 제한적이며 거의 대부분이 신장으로 배설되므로, 대사로 상호작용이 있을 가능성은 낮다. 병용투여하는 다른 약물 중, 특히 주 배설경로가 신장에서 유기적 양이온 교환 시스템을 통해 배설되는 약물(예: 트리메토프림 등)과는 상호작용이 있을 가능성을 고려해야 한다. 라니티딘이나 시메티딘 같은 다른 약물들은 이러한 기전에 의해 일부만 배설되며, 라미부딘과의 상호작용은 나타나지 않았다. 지도부딘 및 디다노신과 같은 뉴클레오시드 유사체는 이러한 기전으로 배설되지 않으므로, 라미부딘과 상호작용을 일으키지는 않을 것으로 보인다.
② 라미부딘 정제와 소르비톨 함유 의약품과의 상호작용은 연구된 바 없다. 라미부딘 경구용 액제 300 mg과 소르비톨 함유 경구용 액제를 단회 병용 투여한 결과, 소르비톨 농도(3.2g, 10.2g, 13.4g) 의존적으로 라미부딘 노출량(AUC∞)이 각각 14%, 32%, 36% 감소하였다.
가능한 한 라미부딘과 소르비톨 함유 의약품의 병용 투여는 피해야 한다. 소르비톨 함유 의약품과의 병용 투여를 피할 수 없을 경우, 정제를 사용하거나 HIV-1 바이러스 양을 더 자주 모니터링 할 것을 고려해야 한다.
③ 트리메토프림/설파메톡사졸 160mg/800mg 투여시 트리메토프림으로 인해, 라미부딘의 노출이 40% 증가되었다. 그러나, 신장애가 없는 환자에서는 라미부딘의 용량 조절을 할 필요가 없다. 트리메토프림 또는 설파메톡사졸의 약동학은 영향을 받지 않는다. 코트리목사졸을 투여 시 환자를 잘 관찰해야 하며, 폐포자충 폐렴과 톡소플라스마병의 치료 목적으로 이 약을 고용량의 코트리목사졸과 병용투여는 피해야 한다.
④ 추가적인 정보가 확인될 때까지 정맥주사용 간시클로버 또는 포스카르네트와 라미부딘의 병용투여는 권장되지 않는다.
⑤ 라미부딘과 엠트리시타빈을 병용투여할 경우 라미부딘은 엠트리시타빈의 세포내 인산화를 저해할 수도 있다. 게다가, 두 약물의 바이러스 내성 기전은 동일한 역전사효소 유전자(M184V)의 변이를 통하여 일어난다. 그러므로 이 약물들의 병용요법을 통한 치료 효과는 제한적일 수 있다. 라미부딘과 엠트리시타빈, 엠트리시타빈을 포함하는 복합제와의 병용투여는 권장되지 않는다. |
전문/일반
