| 이상반응 |
1) 안전성 프로파일 요약
5개의 대규모 장기간 3a상 임상시험에서, 2,500명 이상의 성인 환자가 이 약 단독요법, 메트포르민과의 병용요법, 설포닐우레아와의 병용요법, 설포닐우레아와 메트포르민과의 병용요법, 로시글리타존과 메트포르민과의 병용요법으로 이 약을 투여 받았다.
가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 위장관계 이상이었다. 오심, 설사가 매우 흔하게 발생했고, 반면 구토, 변비, 복통, 소화 불량은 흔하게 발생했다. 위장관 약물이상반응은 이 약 투여초기에 보다 빈번하게 발생되었다. 이 반응들은 약물지속투여시 며칠 또는 몇 주 이내에 대부분 감소되었다.
두통, 상기도감염 역시 흔하게 발생했다.
저혈당은 흔하게 발생하였고, 설포닐우레아와 병용 투여했을 때는 매우 흔하게 발생했다. 중증의 저혈당은 설포닐우레아와 병용 투여했을 때 주로 관찰되었다.
2) 약물이상반응 목록 표
표1은 이 약의 장기간 3a상 시험, 장기간 심혈관계 임상연구(LEADER 시험) 및 자발적보고(시판 후 조사)에서 확인된 약물이상반응을 나타낸 것이다. 모든 이상사례에 대한 빈도는 3a상 임상시험에서의 발생률에 근거하여 계산되었다.
환자의 발생빈도는 다음과 같이 정의하였다.
매우 흔하게(≥1/10)
흔하게(≥1/100 ∼ <1/10)
흔하지 않게(≥1/1,000 ∼ <1/100)
드물게 (≥1/10,000 ∼ <1/1,000)
매우 드물게(<1/10,000)
알려지지 않은(기존 데이터로 판단·평가할 수 없는)
같은 빈도 내에서의 약물이상반응은 중대성이 큰 순서대로 표시하였다.
표1. 장기간 3a상 시험, 장기간 심혈관계 임상연구(LEADER 시험) 및 자발적 보고에서의 약물이상반응
| MedDRA 기관계 분류 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
흔하지 않게 |
드물게 |
매우 드물게 |
| 감염 및 기생충 감염 |
|
비인두염 기관지염 |
|
|
|
| 각종 면역계 장애 |
|
|
|
아나필락시스반응 |
|
| 대사 및 영양 장애 |
|
저혈당 식욕 부진 식욕 감소 |
탈수 |
|
|
| 각종 신경계 장애 |
|
두통 어지러움 |
미각 이상 |
|
|
| 각종 심장 장애 |
|
심박수 증가 |
|
|
|
| 각종 위장관 장애 |
오심 설사 |
구토 소화 불량 상복부통증 변비 위염 위창자내가스참 복부팽창 위식도 역류 질환 복부불편감 치통 |
위 배출 지연 |
장 폐쇄 |
췌장염(괴사성 췌장염 포함) |
| 간담도 장애 |
|
|
담석증 담낭염 |
|
|
| 피부 및 피하 조직 장애 |
|
발진 |
두드러기 가려움 |
|
|
| 신장 및 요로 장애 |
|
|
신 기능 장애 급성신부전 |
|
|
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
|
피로 주사 부위 반응 |
권태 |
|
|
| 임상 검사 (Investigations) |
|
리파아제 증가* 아밀라아제 증가* |
|
|
|
*리파아제와 아밀라아제가 측정된 3b상 및 4상 대조 임상시험으로부터 나타난 약물이상반응
3) 특정 약물이상반응에 대한 기술
임상시험에서, 이 약 단독요법시 저혈당 발생률은 활성대조약 투여군(글리메피리드) 보다 낮게 보고되었다. 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 위장관계 이상과 감염 및 기생충감염이었다.
저혈당
임상시험에서 확인된 저혈당의 대부분은 경증이었다. 이 약 단독요법시 중증의 저혈당은 발생되지 않았다. 중증의 저혈당은 흔하지 않게 발생할 수 있으며 이 약과 설포닐우레아 병용요법시에 주로 발생되었다(환자 당 0.02건/1년). 설포닐우레아 이외의 경구혈당강하제와 병용요법시에는 거의 관찰되지 않았다(환자 당 0.001건/1년). 기저 인슐린과 이 약의 병용투여시 저혈당의 위험은 낮았다(환자 당 1.0건/1년). LEADER 임상시험에서, 위약 대비 이 약의 중증의 저혈당은 낮은 비율로 보고되었다(환자 100명당 1건/년 대 1.5건/년; 추정비율 0.69 [0.51 대 0.93]). 초기 및 최소 26주 이후 동안 프리믹스 인슐린을 투여 받은 환자의 경우 이 약과 위약 모두에 대한 중증의 저혈당 발생률이 100환자-년당 2.2건이었다.
위장관계 약물이상반응
이 약과 메트포르민 병용시, 환자의 20.7%에서 1회 이상의 오심과 환자의 12.6%에서 1회 이상의 설사가 보고되었다. 이 약과 설포닐우레아 병용시, 환자의 9.1%에서 1회 이상의 오심이, 7.9%에서 1회 이상의 설사가 보고되었다. 대부분의 이상사례가 경증에서 중등도였고, 용량의존적 경향을 보였다. 시간이 지날수록 오심을 경험했던 대부분의 환자들에서 그 빈도와 중증도가 감소했다.
만 70세 이상 환자는 이 약 투여 시 위장관계 이상을 더 많이 경험할 수도 있다.
경증(크레아티닌 청소율 : 60-90mL/min) 및 중등도(크레아티닌 청소율 30-59mL/min)의 신 기능 장애 환자는 이 약 투여 시 위장관계 이상을 더 많이 경험할 수도 있다.
담석증 및 담낭염
이 약의 장기간 3a상 임상시험동안 담석증(0.4%) 및 담낭염(0.1%)이 몇 건 보고되었다. LEADER 임상시험에서, 이 약에 대한 담석증 및 담낭염 빈도는 각각 1.5% 및 1.1%이었고, 위약에 대한 담석증 및 담낭염 빈도는 각각 1.1% 및 0.7%이었다.
중도탈락(withdrawal)
장기 임상시험(26주 이상)에서, 약물이상반응에 의한 중도탈락률은 이 약 투여군 7.8%, 비교대조군 3.4%였다. 이 약 투여군에서 중도탈락하게 한 가장 빈번한 약물이상반응은 오심(2.8%)과 구토(1.5%)였다.
주사 부위 반응
장기 임상시험(26주 이상)에서, 이 약을 투여 받은 환자의 약 2%에서 주사 부위 반응이 보고되었다. 이러한 반응은 대체로 경증이었다.
췌장염
이 약의 장기간 3상 임상시험에서 급성췌장염이 드물게(0.2% 미만) 보고되었다. 시판 중 사용에서도 췌장염이 보고되었다. LEADER 임상시험에서, 이 약에 대한 확진된 급성췌장염 빈도는 0.4%이었고, 위약에 대한 확진된 급성췌장염 빈도는 0.5%이었다.
알레르기 반응
두드러기, 발진, 가려움증을 포함한 알레르기 반응이 이 약의 시판 중 사용에서 보고되었다. 이 약의 시판 중 사용에서, 저혈압, 심계항진, 호흡곤란, 부종과 같은 부수적인 증상을 동반하는 아나필락시스 반응은 소수의 사례에서 보고되었다. 이 약을 사용한 모든 장기 임상시험의 진행 동안 혈관부종은 거의 보고되지 않았다(0.05%).
4) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 6년 동안 성인 제2형 당뇨병 환자 55명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 50.91%(28명/55명, 62건)이었고, 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 30.91%(17명/55명, 27건)이며, 오심 25.45%(14명/55명, 14건), 구토, 설사, 식욕부진 각 5.45%(3명/55명, 3건), 트림, 체중감소, 저혈당증, 두통 각 1.82%(1명/55명, 1건)이 보고되었다. 중대한 이상사례 발현율은 3.64%(2명/55명, 2건)이며, 국소감염, 저혈당증 각 1.82%(1명/55명, 1건)이 보고되었다. 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 확인되지 않았다.
예상하지 못한 이상사례 발현율은 27.27%(15명/55명, 21건)이었고, 체중감소 9.09%(5명/55명, 5건), 치아질환, SGPT 증가, SGOT 증가, 고혈당증, 상세불명의 지질대사장애, 이상지질혈증, 감각저하, 국소감염, 기침, 부갑상선절제술, 눈레이저수술, 당뇨병성 망막병증, 불안, 신낭종, 월경 장애, 간헐성 절뚝거림 각 1.82%(1명/55명, 1건)이 보고되었다. 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 체중감소 1.82%(1명/55명, 1건)이었다. 중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 1.82%(1명/55명, 1건)이며, 국소감염 1.82%(1명/55명, 1건)이 보고되었다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응 발현은 확인되지 않았다.
이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2017.2)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계를 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
⦁ 대사 및 영양계 : 체중감소
|
| 상호작용 |
1) In vitro에서 리라글루티드는 사이토크롬 P450 및 혈장 단백 결합과 관련된 다른 활성형 물질과의 약동학적 상호작용에 거의 영향을 미치지 않았다.
2) 리라글루티드에 의해 위배출시간이 약간 지연됨으로서 같이 복용하는 다른 경구용 약물의 흡수에 영향을 미칠 수 있다. 상호작용에 관한 연구에서는 임상적으로 관련된 흡수 지연을 나타내지는 않았다. 따라서 용량 조절은 필요하지 않다. 리라글루티드를 투여했을 때 중증의 설사를 한번 이상 경험한 환자들은 거의 없었다. 설사로 인해 병용하는 다른 경구약의 흡수에 영향을 미칠 수 있다.
3) 아세트아미노펜 : 아세트아미노펜 1000mg을 리라글루티드와 병용하여 단회투여 시, 리라글루티드로 인한 아세트아미노펜의 전체 노출에는 변화가 없었다. 아세트아미노펜의 Cmax는 31% 감소했고 tmax중앙값은 15분 정도 지연되었다. 아세트아미노펜의 용량조절은 필요하지 않다.
4) 아토르바스타틴 : 아토르바스타틴 40mg을 리라글루티드와 병용하여 단회투여 시, 리라글루티드로 인해 임상적으로 관련된 아토르바스타틴의 전체 노출에는 변화가 없었다. 따라서 아토르바스타틴의 용량조절은 필요하지 않다. 아토르바스타틴의 Cmax는 38% 감소했고 tmax중앙값은 1시간에서 3시간으로 지연되었다.
5) 그리세오풀빈 : 그리세오풀빈 500mg을 리라글루티드와 병용하여 단회투여 시, 리라글루티드로 인한 그리세오풀빈의 전체 노출에는 변화가 없었다. 그리세오풀빈의 Cmax는 37% 증가했고 tmax중앙값은 변화가 없었다. 그리세오풀빈 및 저수용성·고투과성 약물의 용량조절은 필요하지 않다.
6) 디곡신 : 디곡신 1mg을 리라글루티드와 병용하여 단회투여 시, 디곡신의 AUC는 16%, Cmax는 31% 감소했다. 디곡신의 tmax중앙값은 1시간에서 1.5시간으로 지연되었다. 결과적으로, 디곡신의 용량조절은 필요하지 않다.
7) 리시노프릴 : 리시노프릴 20mg을 리라글루티드와 병용하여 단회투여 시, 리시노프릴의 AUC는 15%, Cmax는 27% 감소했다. 리시노프릴의 tmax중앙값은 6시간에서 8시간으로 지연되었다. 결과적으로, 리시노프릴의 용량조절은 필요하지 않다.
8) 와파린과 쿠마린 유도체 : 와파린과의 상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았다. 잘 용해되지 않거나 와파린과 같이 좁은 치료지수를 가진 활성형 물질들과의 임상적으로 관련된 상호작용은 배제할 수 없다. 와파린 또는 다른 쿠마린 유도체 투여환자에게 이 약을 투여하는 경우, 투여초기부터 INR(International Normalised Ratio)를 더 자주 모니터링하는 것이 권장된다.
9) 경구피임제 : 리라글루티드와 병용하여 단회투여 시, 리라글루티드는 에치닐에스트라디올과 레보노르게스트렐의 Cmax를 각각 12%, 13%씩 감소시켰다. tmax는 둘 다 1.5시간씩 지연되었다. 두 약물의 전체 노출에는 임상적 영향을 미치지 않았다. 따라서 리라글루티드와 병용투여 시에 피임효과에는 영향을 미치지 않는 것으로 기대된다.
10) 인슐린 : 제2형 당뇨 환자에서, 인슐린디터머(0.5U/kg)와 리라글루티드(1.8mg) 단회 투여 후 항정상태(steady state)에서 인슐린디터머와 리라글루티드간의 약동학적 또는 약력학적 상호작용은 관찰되지 않았다. |
전문/일반
