| 이상반응 |
1) 외국 임상시험 및 시판후 조사
(1) PROactive 임상시험에서 이 약을 투여 받은 제2형 당뇨병 및 대혈관 질환이 있는 2,605명의 환자를 포함하여, 8,500명 이상의 제2형 당뇨병 환자들이 무작위 배정, 이중 눈가림, 대조 임상시험에서 이 약을 투여 받았다. 이들 임상시험에서 6,000명 이상의 환자들이 6개월 이상 동안 이 약을 투여 받았고, 4,500명 이상의 환자들이 1년 이상 동안 이 약을 투여 받았으며, 3,000명 이상의 환자들이 최소 2년 동안 이 약을 투여 받았다.
16 ～ 26주 위약대조 단독요법 시험 및 16 ～ 24주 병용요법 임상시험 6건을 통합하였을 때, 이상반응으로 인한 시험 중단 발생률은 이 약을 투여 받은 환자의 경우 4.5 %였고, 대조약을 투여 받은 환자의 경우 5.8 %였다. 시험 중단을 유발한 가장 흔한 이상 반응은 부적절한 혈당조절과 관련되어 있었으나 이들 이상 반응의 발생률은 위약(3.0 %)에 비해 이 약(1.5 %)에서 더 낮았다.
PROactive 임상시험에서 이상반응으로 인한 시험 중단 발생률은 이 약을 투여 받은 환자의 경우 9.0 %였고, 위약을 투여 받은 환자의 경우 7.7 %였다. 울혈심부전은 시험 중단을 유발한 가장 흔한 중대한 이상 반응이었으며, 이 약을 투여 받은 환자의 1.3 %, 위약을 투여 받은 환자의 0.6 %에서 발생하였다.
(2) 흔한 이상반응 : 16 ～ 26주 단독요법 임상시험
이 약에 대한 16 ～ 26주 위약대조 단독요법 임상시험 3건을 통합하였을 때 보고된 흔한 이상반응의 발생률 및 종류는 표1과 같다. 아래에 요약된 반응은 5 %를 초과하여 발생한 이상 반응 및 위약을 투여 받은 환자에 비해 이 약을 투여 받은 환자들에서 더 흔하게 발생한 이상반응을 나타낸다. 이들 이상 반응 중 어떤 것도 이 약의 용량과 관련되지 않았다.
| 표1 이 약에 대한 16 ～ 26주 위약대조 단독요법 임상시험 3건 통합 자료 : 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약을 투여 받은 환자에 비해 이 약을 투여 받은 환자들에서 더 흔하게 발생한 이상반응 |
| 환자 비율(%) |
| |
위약 (259명) |
이 약 (606명) |
| 상기도 감염 |
8.5 |
13.2 |
| 두통 |
6.9 |
9.1 |
| 부비동염 |
4.6 |
6.3 |
| 근육통 |
2.7 |
5.4 |
| 인두염 |
0.8 |
5.1 |
(3) 흔한 이상반응 : 16 ～ 24주 병용요법 임상시험
설포닐우레아에 이 약을 병용 투여한 임상시험들에서 보고된 흔한 이상반응의 전체적인 발생률 및 종류는 표2와 같다. 아래에 요약된 반응은 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 시험된 최고 용량으로 이 약을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응을 나타낸다.
| 표2 설포닐우레아에 이 약을 병용 투여한 16 ～ 24주 임상시험들 |
| |
16주 위약대조 임상시험 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약 + 설포닐우레아를 투여 받은 환자에 비해 이 약 30 mg + 설포닐우레아를 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응 |
| |
환자 비율(%) |
| |
위약 + 설포닐우레아 (187명) |
이 약 15 mg + 설포닐우레아 (184명) |
이 약 30 mg + 설포닐우레아(189명) |
| 부종 |
2.1 |
1.6 |
12.7 |
| 두통 |
3.7 |
4.3 |
5.3 |
| 복부팽만 |
0.5 |
2.7 |
6.3 |
| 체중 증가 |
0 |
2.7 |
5.3 |
| |
24주 비-대조, 이중 눈가림 임상시험 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 이 약 30 mg + 설포닐우레아를 투여 받은 환자에 비해 이 약 45 mg + 설포닐우레아를 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응 |
| |
환자 비율(%) |
| |
이 약 30 mg + 설포닐우레아(351명) |
이 약 45 mg + 설포닐우레아(351명) |
| 저혈당 |
13.4 |
15.7 |
| 부종 |
10.5 |
23.1 |
| 상기도 감염 |
12.3 |
14.8 |
| 체중 증가 |
9.1 |
13.4 |
| 요로 감염 |
5.7 |
6.8 |
단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 “부종”이라는 용어로 통합되었다.
(4) 메트포르민에 이 약을 병용 투여한 임상시험들에서 보고된 흔한 이상반응의 전체 발생률 및 종류는 표3과 같다. 아래에 요약된 반응은 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 시험된 최고 용량으로 이 약을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응을 나타낸다.
| 표3 메트포르민에 이 약을 병용 투여한 16 ～ 24주 임상시험들 |
| |
16주 위약대조 임상시험 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약 + 메트포르민을 투여 받은 환자에 비해 이 약 + 메트포르민을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응 |
| |
환자 비율(%) |
| |
위약 + 메트포르민(160명) |
이 약 30 mg + 메트포르민(168명) |
| 부종 |
2.5 |
6.0 |
| 두통 |
1.9 |
6.0 |
| |
24주 비-대조, 이중 눈가림 임상시험 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 이 약 30 mg + 메트포르민을 투여 받은 환자에 비해 이 약 45 mg+ 메트포르민을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응 |
| |
환자 비율(%) |
| |
이 약 30 mg + 메트포르민(411명) |
이 약 45 mg + 메트포르민(416명) |
| 상기도 감염 |
12.4 |
13.5 |
| 부종 |
5.8 |
13.9 |
| 두통 |
5.4 |
5.8 |
| 체중 증가 |
2.9 |
6.7 |
단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 “부종”이라는 용어로 통합되었다.
(5) 인슐린에 이 약을 병용투여한 임상시험들에서 보고된 흔한 이상반응의 발생률 및 종류는 표4와 같다. 아래 요약된 반응은 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 시험된 최고 용량으로 이 약을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응을 나타낸다.
| 표4 인슐린에 이 약을 병용 투여한 16 ～ 24주 임상시험들 |
| |
16주 위약대조 임상시험 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약+인슐린을 투여 받은 환자에 비해 이 약 30 mg + 인슐린을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응 |
| |
환자 비율(%) |
| |
위약 + 인슐린(187명) |
이 약 15 mg + 인슐린(191명) |
이 약 30 mg + 인슐린(188명) |
| 저혈당 |
4.8 |
7.9 |
15.4 |
| 부종 |
7.0 |
12.6 |
17.6 |
| 상기도 감염 |
9.6 |
8.4 |
14.9 |
| 두통 |
3.2 |
3.1 |
6.9 |
| 체중 증가 |
0.5 |
5.2 |
6.4 |
| 요통 |
4.3 |
2.1 |
5.3 |
| 어지럼증 |
3.7 |
2.6 |
5.3 |
| 복부팽만 |
1.6 |
3.7 |
5.3 |
| |
24주 비-대조, 이중 눈가림 임상시험 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 이 약 30 mg + 인슐린을 투여 받은 환자에 비해 이 약 45 mg + 인슐린을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응 |
| |
환자 비율(%) |
| |
이 약 30 mg + 인슐린(345명) |
이 약 45 mg + 인슐린(345명) |
| 저혈당 |
43.5 |
47.8 |
| 부종 |
22.0 |
26.1 |
| 체중 증가 |
7.2 |
13.9 |
| 요로 감염 |
4.9 |
8.7 |
| 설사 |
5.5 |
5.8 |
| 요통 |
3.8 |
6.4 |
| 혈중 크레아티닌키나아제(CK) 상승 |
4.6 |
5.5 |
| 부비동염 |
4.6 |
5.5 |
| 고혈압 |
4.1 |
5.5 |
단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 “부종”이라는 용어로 통합되었다.
(6) PROactive 임상시험에서 보고된 흔한 이상 반응의 전체 발생률 및 종류는 표5와 같다. 아래 요약된 반응은, 5%를 초과하여 발생한 이상 반응 및 위약을 투여 받은 환자들에 비해 이 약을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상 반응을 나타낸다.
| 표 5: PROactive 임상시험: 이 약을 투여 받은 환자의 >5%에서 보고된 이상 반응 및 위약에 비해 더 흔하게 보고된 이상 반응의 발생률 및 종류 |
| |
환자 비율(%) |
| |
위약(2633명) |
이 약(2605명) |
| 저혈당 |
18.8 |
27.3 |
| 부종 |
15.3 |
26.7 |
| 심부전 |
6.1 |
8.1 |
| 사지 통증 |
5.7 |
6.4 |
| 요통 |
5.1 |
5.5 |
| 흉통 |
5.0 |
5.1 |
평균 환자 추적 기간은 34.5개월이었다.
(7) 울혈심부전 : 16 ～ 24주 동안 설포닐우레아에 병용 투여한 임상시험, 16 ～ 24주 동안 인슐린에 병용 투여한 임상시험, 그리고 16 ～ 24주 동안 메트포르민에 병용 투여한 임상시험에 대한 울혈심부전과 관련된 이상반응 발생률은 표6과 같다. 이들 이상반응 중 치명적인 것은 없었다.
| 표6 기타 이상 반응(울혈심부전) |
| 설포닐우레아에 병용하여 이 약 또는 위약을 투여 받은 환자 |
| |
환자수(%) |
| |
위약대조 임상시험 (16주) |
비-대조, 이중 눈가림 임상시험 (24주) |
| |
위약 + 설포닐우레아(187명) |
이 약 15 mg + 설포닐우레아(184명) |
이 약 30mg + 설포닐우레아(189명) |
이 약 30 mg + 설포닐우레아(351명) |
이 약 45 mg + 설포닐우레아(351명) |
| 최소 1건 이상의 울혈심부전 사례 |
2(1.1 %) |
0 |
0 |
1(0.3 %) |
6(1.7 %) |
| 입원 |
2(1.1 %) |
0 |
0 |
0 |
2(0.6 %) |
| 인슐린에 병용하여 이 약 또는 위약을 투여 받은 환자 |
| |
환자수(%) |
| |
위약대조 임상시험 (16주) |
비-대조, 이중 눈가림 임상시험 (24주) |
| |
위약 + 인슐린 (187명) |
이 약 15 mg + 인슐린 (191명) |
이 약 30 mg + 인슐린 (184명) |
이 약 30 mg + 인슐린 (345명) |
이 약 45 mg + 인슐린 (345명) |
| 최소 1건 이상의 울혈성 심부전 사례 |
0 |
2(1.0 %) |
2(1.1 %) |
3(0.9 %) |
5(1.4 %) |
| 입원 |
0 |
2(1.0 %) |
1(0.5 %) |
1(0.3 %) |
3(0.9 %) |
| 메트포르민에 병용하여 이 약 또는 위약을 투여 받은 환자 |
| |
환자수(%) |
| |
위약대조 임상시험 (16주) |
비-대조, 이중 눈가림 임상시험 (24주) |
| |
위약 + 메트포르민 (160명) |
이 약 30 mg + 메트포르민 (168명) |
이 약 30 mg + 메트포르민 (411명) |
이 약 45 mg + 메트포르민 (416명) |
| 최소 1건 이상의 울혈심부전 사례 |
0 |
1(0.6 %) |
0 |
1(0.2 %) |
| 입원 |
0 |
1(0.6 %) |
0 |
1(0.2 %) |
(8) 제2형 당뇨병 및 NYHA 분류 2 또는 3(초기)의 울혈심부전 환자들이 무작위 배정되어 24주 동안 이 약 1일 용량 30 ～ 45 mg을 투여 받거나(n = 262) 글리부리드 1일 용량 10 ～ 15 mg을(n = 256) 이중 눈가림으로 투여 받았다. 이 임상시험에서 보고된 울혈심부전 관련 이상반응의 발생률은 표7과 같다.
| 표7 이 약 또는 글리부리드를 투여 받은 NYHA 분류 2 또는 3의 울혈심부전 환자에서의 기타 이상반응(울혈심부전) |
| |
피험자 수(%) |
| 이 약 (262명) |
글리부리드 (256명) |
| 심혈관계 소인으로 인한 사망(판결됨) |
5(1.9 %) |
6(2.3 %) |
| 울혈심부전 악화로 인한 1박 입원(판결됨) |
26(9.9 %) |
12(4.7 %) |
| 울혈심부전으로 인한 응급실 방문(판결됨) |
4(1.5 %) |
3(1.2 %) |
| 시험 기간 동안 울혈심부전 진행을 경험한 환자 |
35(13.4 %) |
21(8.2 %) |
(9) PROactive 임상시험 동안 발생한 입원을 유발한 울혈심부전 사례는 표8과 같다.
| 표8 PROactive 임상시험에서의 기타 이상 반응(울혈심부전) |
| |
피험자 수(%) |
| 위약 (2,633명) |
이 약 (2,605명) |
| 울혈성 심부전 사례로 인한 최소 1회 이상 입원 |
108(4.1%) |
149(5.7%) |
| 치명적 |
22(0.8 %) |
25(1.0 %) |
| 비-치명적 입원 |
86(3.3 %) |
124(4.7 %) |
(10) 심혈관계 안전성 : PROactive 임상시험에서 대혈관 질환의 병력이 있는 제2형 당뇨병 환자 5,238명이 표준요법에 부가적으로 이 약을 투여한 시험군(n = 2,605), 이 약을 1일 용량 45 mg까지 강제 적정하여 투여한 시험군 또는 위약군(n = 2,633)에 무작위 배정되었다. 거의 모든 환자들(95 %)이 심혈관계 약물(베타차단제, ACE저해제, 안지오텐신II수용체 차단제, 칼륨채널차단제, 질산염 제제, 이뇨제, 아스피린, 스타틴 및 피브레이트)을 투여 받고 있었다. 시험 시작 시 환자들의 평균 연령은 62세였고, 평균 당뇨병 기간은 9.5년이었으며, 평균 당화헤모글로빈(HbA1c)는 8.1 %였다. 평균 추적 기간은 34.5개월이었다.
이 시험의 일차 목적은 대혈관 합병증 사례의 위험이 높은 제 2형 당뇨병 환자에 있어서 사망 및 대혈관 합병증 이환에 미치는 이 약의 영향을 조사하는 것이었다. 일차 유효성 변수는 모든 원인에 의한 사망, 무증상 심근 경색(MI)을 포함하는 비-치명적 심근 경색, 뇌졸중, 급성 관상 동맥 증후군, 관상 동맥 우회술(CABG) 또는 경피적 중재술(PCI)을 포함하는 심혈관 중재술, 발목 윗부분의 주요 하지 절단, 및 다리의 우회 수술 또는 혈관 재건술이 포함된 심혈관계 복합 평가 변수 중 어떤 사례이든 최초로 발현될 때까지 걸린 시간이었다. 이 약을 투여 받은 피험자 총 514명(19.7%) 및 위약을 투여 받은 피험자 총 572명(21.7 %)이 일차 복합 평가 변수(위험비 0.90; 95% 신뢰구간: 0.80, 1.02; p = 0.10) 중 1건 이상의 사례를 경험하였다.
이러한 복합 변수 중 최초 사례에 대한 3년 간의 발생률 면에서 이 약과 위약 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었지만, 이 약과 관련된 사망이나 전체 대혈관 합병증 면에서의 증가는 없었다. 일차 복합 평가 변수에 기여하는 사례에 대한 최초 발생 횟수 및 총 개별 사례 수는 표9와 같다.
| 표9 PROactive: 심혈관계 복합 평가 변수 중 각 변수에 대한 최초 발생 횟수 및 총 사례 수 |
| 심혈관계 사례 |
위약 2,633명 |
이 약 2,605명 |
| 최초 사례 n (%) |
총 사례 수 n |
최초 사례 n (%) |
총 사례 수 n |
| 모든 사례 |
572(21.7) |
900 |
514(19.7) |
803 |
| 모든 원인에 의한 사망 |
122(4.6) |
186 |
110(4.2) |
177 |
| 비치명적 심근 경색 |
118(4.5) |
157 |
105(4.0) |
131 |
| 뇌졸중 |
96(3.6) |
119 |
76(2.9) |
92 |
| 급성 관상 동맥 증후군 |
63(2.4) |
78 |
42(1.6) |
65 |
| 심혈관 중재술(CABG/PCI) |
101(3.8) |
240 |
101(3.9) |
195 |
| 다리 대절단 |
15(0.6) |
28 |
9(0.3) |
28 |
| 다리 혈관 재건술 |
57(2.2) |
92 |
71(2.7) |
115 |
CABG = 관상동맥 우회술(coronary artery bypass grafting); PCI = 경피적 중재술(percutaneous intervention)
(11) 체중 증가 : 이 약을 단독으로 또는 다른 항 당뇨병 약물과 병용하였을 때 용량과 관련된 체중 증가가 발생했다. 체중 증가 기전은 명확하지 않으나, 체액 저류와 지방 축적을 복합적으로 포함할 것이다.
16 ～ 26주 무작위 배정, 이중 눈가림 단독요법 임상시험 및 16 ～ 24주 병용요법 임상시험, 그리고 PROactive 임상시험에서의 이 약과 위약에 대한 체중 변화는 표10 및 11과 같다.
| 표10 무작위 배정, 이중 눈가림 임상시험 기간 동안 기저치로부터의 체중 변화(kg) |
| |
대조군(위약) |
이 약 15 mg |
이 약 30 mg |
이 약 45 mg |
| 중앙값 (25th/75th%) |
중앙값 (25th/75th%) |
중앙값 (25th/75th%) |
중앙값 (25th/75th%) |
| 단독요법 (16 ～ 26주) |
|
-1.4(-2.7/0.0) n = 256 |
0.9(-0.5/3.4) n = 79 |
1.0(-0.9/3.4) n = 188 |
2.6(0.2/5.4) n = 79 |
| 병용요법 (16-24주) |
설포닐우레아 |
-0.5(-1.8/0.7) n = 187 |
2.0(0.2/3.2) n = 183 |
3.1(1.1/5.4) n = 528 |
4.1(1.8/7.3) n = 333 |
| 메트포르민 |
-1.4(-3.2/0.3) n = 160 |
N/A |
0.9(-1.3/3.2) n = 567 |
1.8(-0.9/5.0) n = 407 |
| 인슐린 |
0.2(-1.4/1.4) n = 182 |
2.3(0.5/4.3) n = 190 |
3.3(0.9/6.3) n = 522 |
4.1(1.4/6.8) n = 338 |
| 표11 PROactive 임상시험에서 이중 눈가림 치료 기간 동안 이 약을 투여 받은 피험자 vs 위약을 투여 받은 피험자에서의 체중 변화 중앙값 |
| |
위약 |
이 약 |
| 중앙값 (25th/75th%) |
중앙값 (25th/75th%) |
| 최종 방문 시 기저치로부터의 체중 변화(kg) |
-0.5 (-3.3, 2.0) n = 2,581 |
+3.6 (0.0, 7.5) n = 2,560 |
단: 이 약 및 위약 모두에 대한 노출 기간 중앙값은 2.7년이었다.
(12) 부종 : 이 약 복용으로 유발된 부종은 이 약을 중단할 경우 가역적이다. 울혈심부전을 함께 앓고 있는 경우가 아닌 이상 부종으로 인한 입원은 필요하지 않다. 이 약에 대한 임상 연구에서 발생한 부종 관련 이상 반응의 빈도 및 종류는 표12와 같다.
| 표12 이 약을 투여 받은 피험자에서의 부종 관련 이상 반응 |
| |
피험자 수(%) |
| 위약 |
이 약 15 mg |
이 약 30 mg |
이 약 45 mg |
| 단독요법 (16 ～ 26주) |
|
3 (1.2 %) n = 259 |
2(2.5 %) n = 81 |
13 (4.7 %) n = 275 |
11 (6.5 %) n = 169 |
| 병용요법 (16 ～ 24주) |
설포닐우레아 |
4 (2.1 %) n = 187 |
3(1.6 %) n = 184 |
61 (11.3 %) n = 540 |
81 (23.1 %) n = 351 |
| 메트포르민 |
4 (2.5 %) n = 160 |
N/A |
34 (5.9 %) n = 579 |
58 (13.9 %) n = 416 |
| 인슐린 |
13 (7.0 %) n = 187 |
24(12.6 %) n = 191 |
109(20.5 %) n = 533 |
90 (26.1 %) n = 345 |
단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 “부종”이라는 용어로 통합되었다.
| 표13 PROactive 임상시험에서 피험자에서의 부종 관련 이상반응 |
| 피험자 수(%) |
| 위약 2,633명 |
이 약 2,605명 |
| 419(15.9 %) |
712(27.3 %) |
단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 “부종”이라는 용어로 통합되었다.
(13) 간에 대한 작용 : 현재까지의 이 약에 대한 대조 임상시험 자료에서 이 약에 의한 간독성에 대한 근거는 없었다. 임상시험의 첫 48주 동안은 8주마다, 이후에는 12주마다 혈청 ALT 수치를 측정하였을 때, 혈청 ALT 수치가 정상범위 상한치의 3배를 초과하여 상승한 경우에 대한 발생률을 평가하기 위해 이 약을 메트포르민 및 인슐린 요법에 병용 투여한 것을 글리부리드와 비교한 한 건의 무작위 배정, 이중 눈가림, 3년 임상시험이 특별히 설계되었다. 이 약을 투여 받은 피험자 1,051명 중 총 3명(0.3 %), 글리부리드를 투여 받은 피험자 1,046명 중 총 9명(0.9 %)이 정상범위 상한치의 3배를 초과한 ALT 수치를 나타냈다. 현재까지 이 약 대조 임상시험 자료에서 이 약을 투여 받은 피험자 중 정상범위 상한치의 3배를 초과한 혈청 ALT 수치 및 이에 상응하는 정상범위 상한치의 2배를 초과하는 총 빌리루빈 수치를 보인(이 둘의 조합은 중증 약물 유발 간 손상 가능성을 암시함) 피험자는 없었다.
(14) 저혈당 : 이 약 임상시험에서 저혈당 이상 반응은 시험자의 임상적 판단에 근거하여 보고되었으며, 손가락 간이혈당검사 (fingerstick glucose test) 확인은 요구되지 않았다.
설포닐우레아에 병용 투여한 16주 임상시험에서 보고된 저혈당 발생률은 이 약 30 mg의 경우 3.7 %, 위약의 경우 0.5 %였다. 인슐린에 병용 투여한 16주 임상시험에서 보고된 저혈당 발생률은 이 약 15 mg의 경우 7.9 %, 이 약 30 mg의 경우 15.4 %, 위약의 경우 4.8 %였다.
설포닐우레아에 병용 투여한 24주 임상시험(15.7 % vs. 13.4 %) 및 인슐린에 병용 투여한 24주 임상시험(47.8 % vs. 43.5 %) 모두에서 보고된 저혈당 발생률은 이 약 30 mg에 비해 이 약 45 mg에서 더 높았다.
이들 4건의 임상시험에서 3명의 피험자가 저혈당으로 인해 입원하였다. 3명의 피험자는 모두 인슐린에 병용 투여한 24주 임상시험에서 이 약 30 mg(0.9 %)을 투여 받고 있었다. 추가로 14명의 피험자들이 입원이 필요하지 않은 중증 저혈당(피험자의 평상시 활동에 상당한 장애를 유발하는 것으로 정의됨)을 보고하였다. 이들 피험자들은 설포닐우레아와 병용하여 이 약 45 mg(2명) 또는 인슐린과 병용하여 이 약 30 mg 또는 45 mg(12명)을 투여 받고 있었다.
(15) 방광암 : 2년간의 발암성 시험을 실시한 결과 수컷 랫트에서 방광 종양이 관찰되었다. 위약 또는 글리부리드를 대조약으로 한 이 약의 3년간의 임상시험 2건에서, 이 약을 복용하지 않은 환자 3,679명 중 5명(0.14 %)에서 방광암이 보고되었고, 이 약을 복용한 환자 3,656명 중 16명(0.44 %)에서 방광암이 보고되었다. 방광암 진단 당시 시험약에 대한 노출 기간이 1년 미만인 환자를 제외한 결과, 이 약의 경우 6건(0.16 %), 위약의 경우 2건(0.05 %)으로 나타났다. 방광암 발생 사례가 극히 적어서 그 인과관계는 확인할 수 없었다.
(16) 임상검사치에의 영향
① 혈액학 : 이 약은 헤모글로빈과 헤마토크리트의 감소를 일으킬 수 있다. 위약대조 단독요법 임상시험에서 위약을 투여 받은 환자의 경우 평균 헤모글로빈 수치 변화가 -1 % ∼ +1 %인 것에 비하여, 이 약을 투여 받은 환자들에서 평균 헤모글로빈 수치가 2 % ∼ 4 %로 감소하였다. 이러한 변화는 치료 시작 후 첫 4 ～ 12주 이내에 주로 발생하였으며 이후에 상대적으로 일정하게 유지되었다. 이러한 변화는 이 약 투여와 관련된 혈장용적 증가와 연관성이 있을 수 있으며, 임상적으로 유의한 혈액학적 영향과 관련성이 있을 것 같지는 않다.
② 크레아틴키나아제(CK) 수치 : 임상시험에서 혈청 크레아틴키나아제(CK)를 임상시험 계획서에 명시된 바에 따라 측정하는 동안, 정상범위 상한치의 10배를 초과하는 CK 단독 상승이 이 약을 투여 받은 피험자 9명(0.2 %)에서(수치 = 2,150 ～ 11,400 IU/L) 관찰되었고, 대조약을 투여 받은 피험자에서는 관찰되지 않았다. 이들 환자 중 6명은 이 약 투여를 계속하였고, 2명은 투여 마지막 날에 CK 상승이 발견되었으며, 한명의 환자는 이 값의 상승으로 인하여 시험약물을 중단하였다. 이러한 증가는 눈에 띄는 임상적 후유증 없이 해결되었다. 이러한 반응과 이 약 요법과의 연관성은 알려지지 않았다.
2) 시판 후 경험
이 약의 시판 후 사용 기간 동안 다음 이상반응들이 확인되었다. 이들 이상반응들은 불명확한 크기의 집단으로부터 자발적으로 보고된 것이기 때문에 해당 이상반응의 발생률을 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.
· 시력 감소를 동반한 당뇨병성 황반부종의 발병 또는 악화
· 치명적 및 비-치명적인 간부전
이 약을 투여 받은, 이전에 심장 질환의 병력이 있거나 없는 환자 모두 및 인슐린을 병용 투여하거나 하지 않은 환자 모두에서 울혈심부전에 대한 시판 후 보고가 보고되었다.
시판 후 경험에서 임상시험에서 일반적으로 관찰된 정도를 초과하여 비정상적으로 빠른 체중 증가에 대한 보고가 있었다. 이러한 체중 증가를 경험한 환자들은 과도한 부종 및 울혈심부전과 같은 체액 축적 및 용적 관련 사례에 대하여 평가되어야 한다.
3) 국내 시판 후 조사
(1) 국내에서 재심사를 위하여 13,454명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 2.80 % (377/13,454명, 445건)로 보고되었고, 이 중 심혈관계 유해사례는 1.37 %(184/13,454명)였다. 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해사례는 1.58 %(212명/13,454명, 236건)로 조사되었으며, 부종 0.54%(73명/13,454명, 74건), 체중증가 0.46 %(62명/13,454명, 62건), 저혈당증 0.13%(17명/13,454명, 17건), 어지럼 0.07 %(9명/13,454명, 9명), 상기도감염 0.03 %(4명/13,454명, 4건), 혈당증가 0.04 %(6명/13,454명, 6건), ALT/AST 상승 0.03 %(4명/13,454명), 식욕부진, 변비, 위쪽 복통, 두통 0.02 %(3명/13,454명, 3건), 가슴통증, 피로, 쇠약, 소화불량, 구역, 호흡곤란, 가려움 0.01 %(2명/13,454명, 2건), 가슴불쾌, 떨림, 오한, 위창자질환, 복통, 명치불편, 저린감, 떨림, 근육경직, 머리불편, 간효소 증가, 간질환 악화, 두드러기, 습진, 관절통, 무릎이상, 팔힘없음증, 단백뇨, 혈중크레아티닌 증가, 불안, 불면증, 졸림, 단순헤르페스, 시각흐림, 고혈압, 심장기능상실, 기립저혈압, 두근거림, 뇌졸중, 성기능이상, 심근경색증, 각 1건으로 나타났다. 이 중 중대한 약물유해사례는 부종, 간질환악화, 무릎이상, 뇌졸중이 각 0.01 %(1명/13,454명, 1건)이었다. 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 약물유해사례는 0.41 %(55명/13,454명, 63건)으로 어지럼0.07 %(9명/13,454명, 9건), 식욕부진, 변비, 위쪽 복통이 0.0%(3명/13,454명, 3건), 가슴통증, 피로, 쇠약, 소화불량, 구역, 기침, 가려움, 떨림 0.01 %(2명/13,454명, 2건), 가슴불쾌, 위창자 질환, 명치불편, 복부팽만, 저린감, 오한, 근육경직, 머리불편, 간질환악화, 두드러기, 습진, 관절통, 무릎이상, 팔 힘없음증, 단백뇨, 혈중크레아티닌 증가, 불안, 불면증, 졸림, 단순헤르페스, 시각흐림, 고혈압, 기립저혈압, 두근거림, 뇌졸중, 성기능이상, 심근경색증, 복통, 심장기능상실이 각 1건 보고되었다(재심사결과 반영).
(2) 티아졸리딘디온계 약물의 심혈관계 위험과 관련한 분석 결과, 전체 환자 13,454명 중 심혈관계 동반질환(뇌혈관 장애 포함)이 있는 환자는 3,224명(23.96 %)이었으며, 심혈관계 동반질환이 없는 환자는 10,230명(76.04 %)이었다. 심혈관계 유해사례, 부종의 발현율이 심혈관계 동반질환이 있는 환자에서 통계학적으로 유의하게 높게 나타났다(표14 참고).
| 표14 심혈관계 동반질환 유무에 따른 심혈관계 유해사례 및 심혈관계 이외의 유해사례 |
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심혈관계 동반질환이 있는 환자 (3,224명) |
심혈관계 동반질환이 없는 환자 (10,230명) |
| 심혈관계 유해사례 |
2.48 %(80명) |
1.02 %(104명) |
| 부종 |
1.15 %(37명) |
0.44 %(45명) |
| 심혈관계 이외의 유해사례 |
2.67 %(86명) |
1.22 %(125명) |
| 어지럼 |
0.25 %(8명) |
0.08 %(8명) |
(3) 신장애 환자에서의 발현율(19.39 %,19/98명)은 신장애가 없는 환자에서의 발현율(2.68 %, 358/13,356명)보다 통계적으로 유의하게 높았다 (p < 0.0001, odds ratio = 4.787).
(4) 간장애 환자에서의 발현율(8.33 %, 23/276명)은 간장애가 없는 환자에서의 발현율(2.69 %, 354/13,178명)보다 통계적으로 유의하게 높았다(p < 0.0001, odds ratio = 1.719).
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전문/일반
