| 이상반응 |
1) 임상시험데이터
이 약의 안전성은 다양한 정신장애의 치료를 위하여 1회 이상 이 약을 투여 받은 9,712명의 환자(성인, 고령 치매 환자 및 소아)로부터 얻은 임상시험데이터를 통해 평가되었다. 이 9,712명의 환자 중 2,626명의 환자는 이중맹검, 위약대조군 시험에 참여하여 이 약을 투여받았다. 이 약의 투여를 위한 조건 및 기간은 매우 다양하였다.(예, 이중맹검, 확정용량, 가변적용량, 위약 또는 활성 대조군 연구, 공개실험, 입원 및 외래 환자, 단기(12주 이하) 및 장기(3년 이하) 노출 등). 대부분의 약물이상반응은 경증 내지 중등도였다.
2) 이중맹검, 위약대조군 시험-성인 환자
9건의 3주 내지 8주의 이중맹검, 위약대조군 시험에서 1% 이상의 이 약 투여 성인 환자에서 보고된 약물이상반응을 아래 표 1에 나타내었다.
표 1. 이중맹검, 위약대조군 시험에서 이 약 투여 성인 환자 1% 이상에서 보고된 약물이상반응
| 전신/기관계 약물이상반응 |
이 약 ≤ 8mg/day (N=853) % |
이 약 > 8-16mg/day (N=198) % |
위약 (N=687) % |
| 감염 및 기생충 침입 코인두염 상기도 감염 부비동염 요로감염 |
2.1 1.5 0.7 0.5 |
4.0 2.5 1.5 2.5 |
1.7 1.5 0.6 0.1 |
| 혈액 및 림프계 빈혈 |
0.1 |
1.0 |
0.1 |
| 면역계 과민반응 |
0.1 |
1.0 |
0.1 |
| 정신계 불면증 불안 신경과민 |
16.2 7.7 0.5 |
25.3 11.1 1.0 |
13.2 4.4 0.1 |
| 신경계 파킨슨증* 정좌불능증* 졸림 어지러움 진정 진전* 근육긴장이상* 졸음증 체위성 어지러움 운동이상증* 실신 |
19.3 9.8 6.8 6.3 4.6 4.2 3.8 2.6 1.2 1.2 0.4 |
17.2 10.1 1.5 3.5 3.0 2.5 3.5 0 0 2.0 1.0 |
7.9 2.7 2.0 3.9 1.3 2.5 1.0 1.3 0.1 0.9 0 |
| 눈 흐려보임 |
2.1 |
1.0 |
0.7 |
| 귀 및 미로 귀통증 |
0.1 |
1.0 |
0.3 |
| 심혈관계 기립성 저혈압 빈맥 저혈압 |
1.3 1.1 0.2 |
0.5 2.5 1.0 |
0.1 0.1 0.3 |
| 호흡, 흉부 및 종격 이상약물반응 코막힘 호흡곤란 코피 부비동 충혈 |
2.0 0.8 0.5 0.5 |
6.1 2.0 1.5 1.0 |
1.3 0 0.1 0.6 |
| 위장관계 구역 변비 소화불량 구토 설사 타액 과다분비 입안 건조 복부 불쾌감 복부 통증 위장 불쾌감 상복부 통증 |
6.4 4.6 4.3 3.9 2.3 2.3 2.1 1.5 1.1 1.1 0.7 |
4.0 9.1 6.1 4.5 0.5 1.0 0 1.0 0.5 1.0 1.0 |
2.6 3.6 2.6 3.8 1.9 0.4 1.0 0.9 0.7 0.6 0.1 |
| 피부 및 피하조직계 발진 피부 건조 비듬 지루성 피부염 각화과다증 |
0.8 0.5 0.2 0.2 0 |
3.5 2.5 1.0 1.0 1.0 |
0.9 0.3 0 0 0.3 |
| 근골격 및 결합조직계 등통증 관절통 팔다리 통증 |
2.5 1.5 1.2 |
1.0 2.5 1.0 |
1.6 0.6 2.2 |
| 신장 및 비뇨기계 요실금 |
0.2 |
1.0 |
0.3 |
| 유방 및 생식기계 사정 부전 |
0.4 |
1.0 |
0 |
| 일반적 이상약물반응 피로 무력증 발열 가슴통증 |
2.3 1.3 1.3 0.8 |
1.0 0.5 1.0 1.5 |
1.0 0.6 0.7 0.4 |
| 조사 혈액 크레아티닌 포스포키나아제 상승 심박수 증가 |
0.4 0.2 |
1.5 1.5 |
0.1 0.1 |
* 파킨슨증은 추체외로 장애, 근골격계 경직, 파킨슨증, 톱니바퀴식 경직, 운동불능증, 서맥, 운동감소증, 가면 얼굴, 근육 경직 및 파킨슨병을 포함한다. 정좌불능증은 정좌불능증 및 안절부절함을 포함한다. 근육긴장이상은 근육긴장이상, 근육연축, 근육의 불수의적 수축, 근육 구축, 안구회선, 혀 마비를 포함한다. 떨림은 떨림 및 파킨슨증의 안정 떨림을 포함한다. 운동이상증은 운동이상증, 근연축, 무도병 및 무도무정위운동을 포함한다.
3) 이중맹검, 위약대조군 시험-고령의 치매 환자
6건의 4주 내지 12주의 이중맹검, 위약대조군 시험에서 1% 이상의 이 약 투여 고령의 치매 환자에서 보고된 약물이상반응을 아래 표 2에 나타내었다(표 1에 기재되지 않았거나 표 1에서의 빈도보다 2배 이상 높게 보고된 것 기재).
표 2. 이중맹검, 위약대조군 시험에서 1% 이상의 이 약 투여 고령의 치매 환자에서 보고된 약물이상반응(표 1에 기재되지 않았거나 표 1에서의 빈도보다 2배 이상 높게 보고된 것 기재)
| 전신/기관계 약물이상반응 |
이 약 (N=1,009) % |
위약 (N=712) % |
| 감염 및 기생충 침입 요로감염 폐렴 연조직염 |
12.9 3.1 1.1 |
10.3 2.4 1.3 |
| 대사 및 영양계 식욕감소 |
2.3 |
1.4 |
| 정신계 혼돈상태 |
2.7 |
0.1 |
| 신경계 졸음증 일시적 허혈성 발작 의식상태 저하 침흘림 뇌혈관 사고 |
7.6 1.6 1.3 1.3 1.1 |
2.2 0.6 0.3 0 0.4 |
| 눈 결막염 |
2.7 |
1.1 |
| 혈관계 저혈압 |
2.2 |
1.4 |
| 호흡, 흉부 및 종격 이상약물반응 기침 콧물 |
4.6 1.5 |
3.1 0.8 |
| 위장관계 삼킴 곤란 대변덩이 |
1.5 1.1 |
1.3 0.4 |
| 피부 및 피하조직계 홍반 |
4.0 |
4.6 |
| 근골격계 및 결합조직계 이상 자세 관절 부기 |
1.8 1.5 |
0.8 0.3 |
| 일반적 이상약물반응 말초부종 발열 보행장애 오목부종 |
7.7 4.0 3.5 1.5 |
3.9 1.8 1.5 0.3 |
| 조사 체온상승 |
2.6 |
0.8 |
4) 이중 맹검, 위약대조군 시험-소아 환자
8건의 3주 내지 8주의 이중맹검, 위약대조군 시험에서 1% 이상의 이 약 투여 소아 환자에서 보고된 약물이상반응을 아래 표 3에 나타내었다(표 1에 기재되지 않았거나 표 1에서의 빈도보다 2배 이상 높게 보고된 것 기재).
표 3. 이중맹검, 위약대조군 시험에서 1% 이상의 이 약 투여 소아 환자에게 보고된 약물이상반응(표 1에 기재되지 않았거나 표 1에서의 빈도보다 2배 이상 높게 보고된 것 기재)
| 전신/기관계 약물이상반응 |
이 약 ≤ 3 mg/day (N=344) % |
이 약 >3-6 mg/day (N=95) % |
위약 (N=349) % |
| 감염 및 기생충 침입 상기도 감염 비염 인플루엔자 |
5.2 3.5 1.7 |
2.1 1.1 0 |
3.4 3.2 1.7 |
| 대사 및 영양계 식욕 증가 |
17.2 |
3.2 |
7.2 |
| 정신계 중도불면증 노곤함 |
1.7 0.9 |
0 1.1 |
0.9 0 |
| 신경계 졸림 두통 진정 어지러움 진전 침흘림 말더듬증 주의력 장애 평형 장애 과다 수면 |
26.5 22.4 20.1 8.1 6.1 4.9 1.5 0.9 0.9 0.6 |
15.8 21.1 14.7 13.7 8.4 2.1 1.1 1.1 1.1 1.1 |
7.7 14.9 4.0 2.3 1.1 1.1 0 0.6 0 0.9 |
| 순환기계 두근거림 |
0.6 |
2.1 |
0 |
| 호흡, 흉부 및 종격 이상약물반응 기침 콧물 코피 인두후두 통증 폐울혈 |
8.7 4.9 3.8 3.8 0.3 |
3.2 2.1 4.2 2.1 1.1 |
6.6 3.4 1.7 1.7 0.3 |
| 위장관계 구토 상복부 통증 설사 타액 과다분비 위장 불쾌감 복부 통증 |
13.7 8.4 6.7 3.5 2.9 2.3 |
8.4 6.3 2.1 6.3 0 2.1 |
9.2 4.6 6.0 0.9 1.4 0.6 |
| 피부 및 피하조직계 가려움 여드름 |
1.2 0.9 |
0 1.1 |
0 0 |
| 근골격 및 결합 조직 계 근육통 목통증 |
1.2 0.3 |
1.1 1.1 |
0.9 0.3 |
| 신장 및 비뇨기계 야뇨증 요실금 빈뇨증 |
6.4 2.0 1.5 |
1.1 0 1.1 |
5.2 1.4 0.3 |
| 유방 및 생식기계 젖분비과다 |
0.6 |
2.1 |
0 |
| 일반적 이상약물반응 피로 발열 감정 이상 나태 흉부불쾌감 |
19.2 8.4 1.2 0.9 0.3 |
18.9 3.2 0 1.1 1.1 |
4.9 6.3 0 0 0 |
| 조사 체중 증가 혈액 프로락틴 상승 |
4.9 3.8 |
2.1 0 |
0.9 0.3 |
5) 기타 임상시험데이터
23건의 이중맹검, 위약대조 시험(성인 9건, 고령의 치매환자 6건, 소아환자 8건)에서 1% 이상 및 1% 미만의 이 약 투여 환자에서 보고된 약물이상반응, 또는 이중맹검, 위약대조군 및 공개시험을 비롯한 기타 연구에서 이 약 투여 환자에서 보고된 약물이상반응을 각각 아래 표 4 및 표 5 에 나타내었다.
표 4. 23건의 이중맹검, 위약대조 시험(성인 9건, 고령의 치매환자 6건, 소아환자 8건)에서 1% 이상의 이 약 투여 환자에서 보고된 약물이상반응
| 정신계 초조, 불면증(초기 불면증, 중간 불면증 포함) |
| 신경계 정좌불능증(운동과다증, 하지불안증후군, 안절부절증), 운동이상증(무정위운동, 무도병, 무도무정위운동, 운동장애, 근육단일수축, 간대성근경련 포함), 근긴장이상(눈꺼풀연축, 경부연축, 전만경련, 얼굴연축, 과다근육긴장증, 성대문연축, 불수의적근수축, 근긴장증, 안구회선, 활모양강직, 입인두연축, 흉막경직, 경련미소, 강직, 혀 마비, 혀 연축, 기운목, 입벌림장애 포함), 파킨슨증(운동불능증, 운동완만, 톱니바퀴경축, 침흘림, 추체외로 증상, 미간반사 이상, 근강직, 근긴장감, 근골격 경직 포함) |
| 혈관계 고혈압 |
| 근골격 및 결합조직계 근골격 통증 |
| 일반적 및 투여부위 상태 보행이상, 부종(전신부종, 말초부종, 오목부종 포함), 통증 |
| 중독 및 시술에 의한 합병증 낙상 |
표 5. 23건의 이중맹검, 위약대조 시험(성인 9건, 고령의 치매환자 6건, 소아환자 8건)에서 1% 미만의 이 약 투여 환자에서 보고된 약물이상반응
| 감염 및 기생충 침입 귀 감염, 바이러스 감염, 인두염, 편도염, 기관지염, 눈감염, 감염, 국소감염, 방광염, 중이염, 손발톱진균증, 진드기피부염, 기관지폐렴, 기도감염, 기관기관지염, 만성중이염 |
| 혈액 및 림프계 호산구수증가, 적혈구용적률 감소, 백혈구수 감소증, 중성구감소증 |
| 면역계 약물과민반응 |
| 내분비계 요당 검출, 고프로락틴혈증 |
| 대사 및 영양계 다음증, 식욕부진, 혈중 콜레스테롤 증가, 혈중 중성지방 증가, 고혈당증, 체중감소 |
| 정신계 초조, 둔화된 정동, 수면장애, 성욕감소, 성불감증, 우울증, 악몽 |
| 신경계 자극에 무반응, 협동 이상, 의식상실, 언어장애, 감각저하, 운동장애, 만발성 운동이상증, 대뇌허혈, 뇌혈관 사고 장애, 신경이완제악성증후군, 당뇨병성 혼수, 머리떨림, 경련*, 정신운동 과다활동, 지연운동이상, 뇌혈관장애, 감각이상 |
| 눈 눈충혈, 눈분비물, 눈돌리기, 눈꺼풀 부종, 눈부기, 눈꺼풀테 딱지, 눈건조, 눈물흘림 증가, 눈부심, 녹내장, 시력저하 |
| 귀 및 미로 귀울림, 현기증 |
| 심혈관계 동서맥, 동빈맥, 두근거림, I도 심방실 차단, 좌각 차단, 우각 차단, 방실 차단, 홍조, 전도장애, 심전도 이상, 심전도 QT 간격 연장, 동부정맥, 서맥 |
| 호흡, 흉부 및 종격 이상약물반응 쌕쌕거림, 흡인 폐렴, 발성장애, 습성 기침, 기도울혈, 수포음, 호흡장애, 비강 부종, 과다호흡 |
| 위장관계 대변실금, 위염, 입술 부기, 입술염, 타액결핍증, 고창, 위창자염, 혀 부기, 치통 |
| 피부 및 피하조직계 피부변색, 피부병변, 피부장애, 홍반성발진, 구진발진, 전신발진, 반구진성발진, 습진 |
| 근골격 및 결합 조직계 근골격 흉부 통증, 관절경직, 근육쇠약, 횡문근융해 |
| 신장 및 비뇨기계 배뇨장애 |
| 유방 및 생식기계 무월경, 여성형유방, 질분비물, 발기부전, 사정장애, 월경장애*, 유방팽대, 성기능장애, 역행사정, 유방분비물 |
| 일반적 이상약물반응 갈증, 인플루엔자 유사 증후군, 부종, 권태감, 얼굴부종, 불쾌감, 전신부종, 오한, 말초냉증, 약물금단증후군, 약물이상반응, 체온 감소, 시술관련 통증 |
| 조사 ALT 증가, 심전도이상, 호산구수증가, AST 증가, 백혈구수 감소, 혈당증가, 헤모글로빈 감소, 헤마토크리트(Hct)감소, 체온저하, 혈압저하, 트랜스아미나제 증가, γ-글루타밀전이효소 증가, 간효소증가 |
*경련은 대발작을 포함; 월경장애는 월경불순, 뜸한 월경을 포함
6) 23건의 이중맹검, 위약대조시험 외의 기타 임상시험에서 이 약 투여로 인해 보고된 이 약과 관련된 추가적인 약물이상반응을 다음에 열거하였다(제형 또는 투여 경로와 관련된 것은 제외함).
ㆍ 감염 및 기생충 감염 : 하기도감염, 감염, 위창자염, 피하농양
ㆍ 혈액계 및 림프계 : 호중구감소증
ㆍ 대사 및 영양계 : 고혈당증, 고요산혈증, 고인슐린혈증
ㆍ 정신계 : 우울증, 초기불면증 격월, 망상, 환각, 저억울증상, 피해망상, 자살기도, 리비도 항진, 리비도 감퇴, 성불감증
ㆍ 신경계 : 감각이상, 발작, 손발떨림, 근육긴장이상, 정신운동 항진, 무동, 경련, 저림, 두부불쾌, 신경이완제악성증후군
ㆍ 눈 : 눈꺼풀연축, 눈 운동 장애
ㆍ 귀 및 미로 : 어지러움
ㆍ 심혈관계 : 서맥, 심실기외수축, 부정맥, 고혈압, 혈전색전증(폐색전증과 심부정맥혈전증 포함, 빈도불명), 체위기립성빈맥 증후군
ㆍ 소화기계 : 치통, 혀연축, 유연과다, 치질
ㆍ 피부 및 피하조직계 : 습진, 다한증, 가려움, 약물발진, 두드러기
ㆍ 근골격계, 결합조직 : 엉덩이 통증
ㆍ 유방 및 생식기계 : 월경지연, 사정지연, 뜸한 월경, 유방 불편감, 유방 울혈, 유방비대
ㆍ 신장계 : 배뇨곤란
ㆍ 면역계 : 아나필락시스 반응
ㆍ 일반적 이상약물반응 : 통증, 보행이상, 경화
ㆍ 조사 : 체중 감소, γ-GT 증가, 간효소 증가, 요당검출
ㆍ 손상 및 중독 : 낙상
7) 시판 후 데이터
이 약의 외국의 시판 후 경험으로 밝혀진 약물이상반응을 아래 표 6에 나타내었다. 표에서 빈도는 다음에 따라 나타내었다.
매우 자주 ≥ 1/10
자주 ≥ 1/100, 및 < 1/10
때때로 ≥ 1/1,000, 및 < 1/100
드물게 ≥ 1/10,000, 및 < 1/1,000
매우 드물게 < 1/10,000, 분리된 보고 포함
표 6. 자발적인 보고율로부터 추정된 빈도에 따른 이 약의 시판 후 경험에서 밝혀진 약물이상반응
| 혈액 및 림프계 매우 드물게 무과립구증, 저혈소판증a |
| 면역계 매우 드물게 아나필락시스 반응 |
| 내분비계 매우 드물게 항이뇨호르몬 분비 이상 |
| 대사 및 영양계 매우 드물게 당뇨병성 케톤산증, 당뇨병, 저혈당증, 수분중독, 혈중 콜레스테롤 증가, 혈중 트리글리세리드 증가 |
| 정신계 매우 드물게 긴장증, 조증, 몽유병, 수면 관련 섭식 장애 |
| 신경계 매우 드물게 이상미각 |
| 눈 매우 드물게 수술중 홍채긴장저하증후군 |
| 순환기계 매우 드물게 심방세동 |
| 혈관계 매우 드물게 심부정맥혈전증, 폐색전증 |
| 호흡, 흉부 및 종격 이상약물반응 매우 드물게 수면무호흡증후군 |
| 위장관계 매우 드물게 장폐쇄, 췌장염 |
| 간담계 매우 드물게 황달 |
| 피부 및 피하조직계 매우 드물게 혈관부종b, 탈모 빈도불명 호산구증가와 전신성 증상을 동반하는 약물반응(DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사 용해 |
| 임부, 산후기 및 출생전후기 상태 매우 드물게 신생아의 약물 금단 증후군 |
| 신장 및 비뇨기계 매우 드물게 요폐 |
| 유방 및 생식기계 매우 드물게 지속발기증 |
| 일반적 이상약물반응 매우 드물게 저체온증 |
| 조사 매우 드물게 심전도 QT 연장C |
a 저혈소판증, 혈소판수 감소, 혈소판용적 감소, 혈소판 생산 감소를 포함한다.
b 혈관신경부종, 후천성 C1 에스트라제 결핍, 입주위 부종, 눈꺼풀 부종, 얼굴 부종, 유전성 혈관부종, 후두부종, 후두기관부종, 눈호흡증후군(Oculo-respiratory syndrome), 입안부종, 안와골막부종, 소장혈관부종, 혀부종을 포함한다.
c 심전도 QT 교정 간격 연장, 심전도 QT 간격 이상, 심전도 QT 연장, QT 간격연장증후군, 선천성 QT 간격 연장증후군을 포함한다.
8) 국내 시판 후 조사 결과(조사 증례수 : 정제 6,450명, 액제 639명) 보고된 이상반응은 다음과 같으며, 이 약과의 관련 여부는 확실하지 않다. : 가슴통증, 간기능 이상, 간염, 구갈, 구강건조, 요저류, 다뇨, 통증, 딸꾹질, 발한 증가, 배뇨장애, 백혈구감소증, 부정맥, 코피, 빈혈, 설사, 숙취, 안구운동발작, 여드름, 삼킴곤란, 유뇨증, 틱장애(tic disorder), 호흡곤란, Rabbit syndrome
9) 국내 자발적 이상반응 보고 결과, 이 약의 복용 후에 인과관계는 불분명하지만 예상하지 못한 이상사례가 다음과 같이 보고되었다.
정신신경계 : 자살기도(자살 포함), 사고이상, 망상, 환각·환청 등의 증상악화
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전문/일반
