| 이상반응 |
1) 다음의 중대한 이상반응이 복합경구피임약과 관련이 있다.
혈전 정맥염, 동맥성 또는 정맥성 혈전색전증, 폐색전, 심근경색, 뇌출혈, 뇌혈전, 고혈압, 담낭질환, 간선종 및 간 양성 종양, 장간막 혈전증, 망막혈전증
2) 다음의 이상반응은 경구피임약과 관련이 있다.
오심, 구토, 위장관 증상(상복부 경련과 팽창), 멈추지 않는 출혈, 점상출혈, 월경 주기 변화, 무월경, 치료 중단 후 일시적 불임, 부종, 계속되는 기미, 유방변화(유방통증, 확대, 유즙분비, 유방압통, 유방분비물), 체중변화(증가 혹은 감소), 자궁의 변화, 출산 직후 유즙의 감소, 황달, 편두통, 발진(알레르기), 정신적 우울, 당내성의 감소, 질 칸디다증, 각막 굴곡 변화, 콘택트렌즈 불편감, 기분변화
혈청 엽산 농도 감소, 전신홍반성루프스의 악화, 포르피린증의 악화, 무도병의 악화, 정맥류 악화, 아나필락시/아나필락시양 반응(두드러기, 혈관부종 그리고 호흡기 및 순환기 증상을 수반한 중증 반응을 포함)
3) 다음의 이상반응은 경구피임약과 인과관계가 확인되지 않았다.
여드름, 버드키아리 증후군, 백내장, 성욕변화, 장염, 방광염과 같은 증상, 졸음, 월경곤란, 다양성 홍반, 두통, 출혈성 비뇨기 증상, 출혈성 발진, 다모증, 신기능 부전, 탈모, 신경과민, 시신경염(부분적 또는 완전한 시력손상을 초래할 수 있다.), 췌장염, 월경전증후군
4) 이 약을 투여한 피임 임상시험에서 1%이상에서 약물과 인과 관계가 명확히 알려지지 않은 이상반응은 다음과 같다.
상기도감염, 두통, 유방통증, 질모닐리아증, 백대하, 설사, 오심, 구토, 질염, 복통, 감기 증후군, 월경곤란, 모닐리아증, 알러지 반응, 요도감염, 사고 손상, 방광염, 치아 이상, 인후통, 감염, 발열, 수술, 부비강염, 요통, 감정적 불안, 편두통, 파파니콜라우 도말검사 의심, 소화불량, 비염, 여드름, 위장염, 기관지염, 인두염, 피부 이상, 월경사이의 출혈, 성욕감소, 체중 증가, 통증, 우울증, 기침 증가, 어지러움, 월경 이상, 사지 통증, 골반 통증, 쇠약
5) 이 약을 투여한 월경전불쾌장애 임상시험에서 1%이상에서 약물과 인과 관계가 명확히 알려지지 않은 이상반응은 다음과 같다.
월경사이의 출혈, 두통, 오심, 유방통증, 상기도감염, 쇠약, 복통, 성욕감소, 감정적 불안정, 파파니콜라우 도말검사 의심, 신경과민, 월경과다, 사지 통증, 우울증, 월경 장애, 편두통, 부비강염, 체중 증가, 질 모닐리아증, 질염, 고지혈증, 요통, 설사, 식욕 감소, 복부 확대, 사고 손상, 여드름, 월경곤란, 요도감염
6) 이 약을 투여한 여드름 임상시험에서 1%이상에서 약물과 인과 관계가 명확히 알려지지 않은 이상반응은 다음과 같다.
상기도감염, 자궁출혈, 두통, 파파니콜라우 도말검사 의심, 오심, 부비강염, 질모닐리아증, 감기 증후군, 월경과다, 우울증, 감정적 불안정, 복통, 위장염, 요도감염, 치아 이상, 감염, 구토, 인두염, 유방통증, 월경곤란, 월경장애, 사고 손상, 쇠약, 인후통, 체중 증가, 관절통, 기관지염, 비염, 무월경, 소변 이상
7) 이 약을 투여한 월경곤란증 임상시험에서 1%이상에서 약물과 인과 관계가 명확히 알려지지 않은 이상반응은 다음과 같다.
두통, 코인두염, 구역, 월경곤란증, 자궁 출혈, 생식기 출혈, 하복부통, 계절성 알레르기, 혈중 중성지방 상승, 설사, 요통, 알레르기비염, 투여 후 출혈, 구토, 혈액 응고와 관련된 인자 수치 이상, 유방 불편감, 월경과다, 권태감, 변비, 습진, 여드름, 투여 중 통증, 방광염, 어지러움, 상복부 통증
8) ① 이 약을 경구피임제로서 사용하거나 혹은 경구 피임제를 사용하고자 하는 여성들의 중등도 여드름 치료를 위해 이 약을 사용했을때 가장 흔히 보고된 이상 반응은 오심, 유방 통증, 비정기적 자궁 출혈 및 분류되지 않은 생식관 출혈이었다. 이러한 이상 반응은 이 약을 투여한 환자의 3% 이상에서 나타났다. 중증 이상 반응은 동맥 및 정맥성 혈전색전증이었다.
② 이 약 및 이 약을 포함한 제제를 경구 피임제로서 사용한 임상시험 및 피임 목적으로 이 약을 사용하고자 하는 여성의 중등도 여드름의 치료를 위해 사용한 임상시험 (N=3565)에서 보고된 약물 이상 반응의 빈도가 아래 표에 요약되어 있다. 각 빈도별로 이상반응은 심각도가 감소하는 순으로 나열되었고, 빈도는 아래와 같이 분류하였다.
- 흔한 (1/100 ≤ 발생빈도＜1/10)
- 흔하지 않은 (1/1,000 ≤ 발생빈도 ＜ 1/100)
- 드문 (1/10,000 ≤ 발생빈도 ＜ 1/1000)
시판 후 조사에서 나타난 추가 약물 이상 반응이나 빈도를 예측할 수 없는 이상반응은 ‘알 수 없는’ 으로 분류하였다.
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흔한 |
흔하지 않은 |
드문 |
알 수 없는 |
| 정신과 이상 |
감정 불안, 우울/우울감 |
성욕 감소 및 상실 |
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| 신경계 이상 |
편두통 |
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| 순환계 이상 |
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정맥 및 동맥성 혈전색전증* |
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| 위장관계 이상 |
오심 |
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| 피부 및 피하조직 이상 |
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다형 홍반 |
| 생식기계 및 유방 이상 |
유방 통증, 비정기적 자궁 출혈, 분류되지 않은 생식관 출혈 |
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임상 시험에서의 이상반응은 MedDRA 용어집(버전 12.1)을 사용해 기재되었다. 같은 의학적 현상을 나타내는 다른 MedDRA 용어들은 단일 이상반응으로 그룹화되어 정작용(true effect)을 희석하거나 모호하게 하는 것을 막고자 했다.
* 여러 복합경구피임약을 포함한 역학 연구로부터 추정된 수치로서 빈도는 ‘매우 드문’과 경계에 있다. 정맥 및 동맥성 혈전색전증은 다음을 포함한다 : 말초심부정맥 폐색, 혈전증 및 색전증/폐혈관 폐색, 혈전증, 색전증 및 출혈성을 제외한 경색증/심근경색/뇌경색/뇌졸중
9) 정맥/동맥 혈전색전증 및 편두통은 ‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’, ‘5. 일반적 주의’ 항을 참고한다.
10) 복합 경구피임약과 관련 있을 것으로 추정되는 빈도가 매우 낮거나 증상 발현이 늦은 이상반응은 아래와 같다 (‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’, ‘3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’, ‘5. 일반적 주의’ 항 참고):
① 종양
- 경구 피임제 사용 시 유방암의 진단 빈도수가 약간 증가한다. 유방암은 40세 이하의 여성에게서는 드물기 때문에, 일생에 걸친 유방암의 위험성과 관련하여 볼 때, 초과 정도는 작다. 복합 경구피임약 사용과 종양의 인과관계는 밝혀지지 않았다.
- 간종양 (양성 및 악성)
② 기타
- 결절 홍반
- 고중성지방혈증 여성에게 복합경구피임약 사용 시 췌장염의 위험 증가
- 고혈압
- 복합 경구피임약 사용 시 다음 질병의 발생 및 악화는 확실하지 않다 :
담즙정체로 인한 황달 및 가려움증;담석형성;포르피린증;전신홍반성루푸스;용혈성요독증후군;시덴함무도병;임신성포진;이경화증으로 인한 청력소실
- 유전성 및 후천성 혈관부종이 있는 여성에게 외인성 에스트로겐은 혈관부종을 유발하거나 악화시킬 수 있다.
- 간기능 장애
- 당내성 변화 또는 말초 인슐린 저항성에의 영향
- 크론병, 궤양성 대장염
- 기미
- 과민성 (발진, 두드러기 포함)
③ 상호작용
다른 약물 (효소 유도제)과 경구피임제와의 상호작용으로 인하여 파탄 출혈 및/또는 피임 실패가 야기될 수 있다 (6. 상호작용 항 참고).
11) 국내 시판 후 조사결과
① 국내에서 재심사를 위하여 6년동안 764명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 8.12%(62/764명)[82건]로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 5.89%(45/764명)[53건]로 질출혈 12명(1.57%, 12건), 자궁출혈, 여드름 각 6명(0.79%, 6건), 유방통증, 두통, 상세불명의 출혈 각 3명(0.39%, 3건) 등으로 보고되었다.
예상하지 못한 유해사례는 인과관계와 상관없이 상세불명의 출혈 3명(0.39%, 3건), 생식기포진 2명(0.26%, 2건), 폐경증상, 원충감염, 요실금 각 1명(0.13%, 1건)으로서, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응은 상세불명의 출혈 3명이었다.
② 이 약에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
- 피부와 부속기관 장애 : 피부건성, 피부탈락
- 생식기능 장애(여성) : 자궁내막증, 유방경화
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| 상호작용 |
다른 약물이 이 약에 미치는 영향
1) 성호르몬의 클리어런스(clearance)를 증가시키고, 파탄 출혈 및/또는 피임 실패를 발생시킬 수 있는 간 미소체 효소를 유도하는 약물과 상호작용이 발생할 수 있다.
효소유도는 며칠의 치료 후에 관찰될 수 있고, 최대효소유도는 일반적으로 치료 몇 주 내에 나타나며, 약물 치료 중단 후 약 4주 동안 효소유도가 유지된다.
이러한 약물을 투여받는 여성은 이 약 복용에 추가하여 일시적으로 격막 피임법을 사용하거나 다른 피임법을 사용해야한다. 병용약물의 투여 중 혹은 중단 후 28일 동안 격막피임법을 사용해야 한다. 용량, 투여기간 및 유도 물질의 제거율에 따라서, 효소 유도가 완전히 가라앉을 때까지 몇 주가 소요될 수 있다. 격막피임법이 이 약 중 호르몬을 포함하는 연분홍색 필름코팅정을 복용하는 기간 이상 사용되는 경우에는 호르몬을 포함하지 않는 흰색 필름코팅정을 빼고 다음 포장의 약이 복용되어야 한다.
2) 이 약의 클리어런스를 증가시키는 약물(효소 유도에 의한 이 약의 효과 감소)로 페니토인, 바르비탈류, 프리미돈, 카바마제핀, 리팜피신, 루피나미드, 아프레피탄트, 보센탄, 에파비렌즈 등이 있으며, 옥스카바마제핀, 토피라메이트, 펠바메이트, 그리세오풀빈과 세인트존스풀을 함유하는 물질 또한 이러한 영향이 있을 수 있다.
3) 리토나비르, 세인트존스풀(St. John's wort, Hypericum perforatum)과 병용투여시 에스트로겐 농도 감소로 피임효과를 감소시킬 수 있다.
4) 에티닐에스트라디올을 함유한 복합경구피임제와 아토르바스타틴 또는 로수바스타틴을 병용 투여하면 에티닐에스트라디올의 AUC가 약 20-25% 증가한다.
위장관내 황산화에 대한 경쟁적 저해제(아스코르빈산(비타민 C) 및 아세트아미노펜)와 병용투여시 경구피임제의 혈중 농도가 증가될 수 있다.
5) 에티닐에스트라디올 함유제제 및 에티닐에스트라디올의 혈중 농도 감소를 초래할 수 있는 성분과 병용하는 동안에는, 이 약 복용에 추가로 비호르몬적인 보조의 피임 방법(콘돔 및 살정제)을 사용하도록 권장한다. 이러한 성분을 장기 사용하는 경우, 경구용피임약을 1차 피임방법으로 고려해서는 안 된다.
6) HIV 프로테아제 저해제(감소[예: 넬피나비르, 리토나비르, 다루나비르/리토나비르, (포스)암프레나비르/리토나비르, 로피나비르/리토나비르, 티프라나비르/리토나비르] 또는 증가[예: 인디나비르, 아타자나비르/리토나비르]) 또는 비뉴클레오시드 역전사효소억제제(NNRTI, 감소[예: 네비라핀], 또는 증가[예: 에트라비린]) 또는 C형 간염 바이러스 프로테아제 저해제(감소[예: 보세프레비르, 텔라프레비르])와 병용 시 에스트로겐 또는 프로게스틴의 혈장 농도가 증가 혹은 감소될 수 있다. 이러한 변화는 일부 경우에 임상적으로 관련이 있을 수 있다.
7) 아졸계 항진균제(예:이트라코나졸, 보리코나졸, 플루코나졸, 케토코나졸), 베라파밀, 마크로라이드(예:클래리스로마이신,에리스로마이신), 딜티아젬 및 자몽쥬스와 같은 중등도 및 강력한 CYP3A4 억제제는 에스트로겐 혹은 프로게스틴 혹은 양쪽 모두의 혈장 농도를 증가시킬수 있다.
8) 0.035mg의 에티닐에스트라디올을 함유한 복합호르몬피임제와 병용시 60~120mg/일 용량의 에토리콕시브가 에티닐에스트라디올의 혈장 농도를 1.4~1.6배까지 증가시킴을 보였다.
9) 담즙산 제거제(bile acid sequestrant)인 콜레세브이람과 복합경구피임제를 함께 투여하면 에티닐에스트라디올의 AUC가 유의하게 감소한다. 복합경구피임제의 에스트로겐 성분의 혈중 농도가 감소하면 잠재적으로 피임 효과 감소 또는 비생리기 자궁 출혈이 발생할 수 있다. 복합경구피임제와 콜레세브이람 병용 투여 시 4시간 이상 간격을 두고 따로 투여한다.
이 약이 다른 약물에 미치는 영향
1) 경구 피임약은 일부 약물의 대사에 영향을 끼칠 수 있다. 이에 따라 혈장 및 조직 내 농도가 증가하거나(예: 사이클로스포린, 프레드니솔론, 치오필린, 티자니딘, 보리코나졸) 감소할(예: 라모트리긴, 아세트아미노펜, 모르핀, 살리실산, 테마제팜) 수 있다. 라모트리진 혈중 농도가 유의하게 감소하면 발작 조절이 감소할 수 있으므로 라모트리진 용량 조절이 필요할 수 있다.
갑상선 호르몬 또는 코르티코스테로이드 대체요법으로 치료 중인 여성은 복합경구피임제 사용으로 갑상선-결합 글로불린(thyroid-binding globulin) 및 코르티솔-결합 글로불린(cortisol-binding globulin)의 혈중 농도가 증가할 수 있으므로 갑상선 호르몬 또는 코르티솔 용량 증가가 필요할 수 있다.
2) 표지 기질로써 미다졸람, 심바스타틴과 오메프라졸을 사용하여, 여성을 대상으로 수행된 생체내 상호작용 시험에 근거하였을 때, 사이토크롬 P450 매개 대사되는 다른 약물과 3mg 용량의 드로스피레논의 임상적으로 관련 있는 상호작용은 일어나지 않을 것으로 보인다.
3) 임상시험에서 에티닐에스트라디올을 함유한 호르몬 피임약의 투약은 CYP1A2기질의 혈중농도를 약하게 증가 할 수 있거나(예:테오필린) 중등도(예: 멜라토닌 및 티자니딘)로 증가 시킬 수 있는 반면, CYP3A4 기질(예: 미다졸람)의 혈중농도를 아주 약간 증가시키거나 증가시키지 않았다.
약력학적 상호작용
에티닐에스트라디올을 함유한 약과 C형 간염 직접 작용 항바이러스제(옴비타스비르, 파리타프레비르, 다사부비르 포함)의 병용투여는 HCV 감염 여성에서 ALT 수치가 정상치 상한 기준보다 20배 이상 높게 나타나는데 영향이 있음을 보여주었다.
다른 형태의 상호작용
1) 건강한 신장을 가진 환자에서, 드로스피레논과 ACE 저해제의 병용투여 또는 비스테로이드성 항류마티스약과의 병용투여로 인해 혈청 칼륨 농도가 유의적으로 영향을 받지 않았다. 그러나 이 약과 알도스테론 길항제 또는 칼륨 저장성 이뇨제와의 병용 투여에 대한 시험은 없다. 이러한 경우에는 첫 복용 사이클에 혈청 칼륨 농도를 체크해야 한다.
2) 약물상호작용의 잠재성을 확인하기 위해서는 병용 투여하는 약물의 처방내용을 고려하도록 한다.
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