| 이상반응 |
1) 암로디핀/로사르탄 복합제
(1) 임상시험 결과
이 약 (암로디핀/로자탄 복합제)에 대한 안전성은 본태성 고혈압 환자를 대상으로 8주간 투여한 3개의 임상시험(임상시험 201, 임상시험 301 및 임상시험 302) 및 stage 2 고혈압 환자를 대상으로 8주간 투여한 임상시험 303 을 통해, 총 794명의 고혈압 환자 중 암로디핀/로자탄 복합제를 투여받은 398명을 대상으로 평가되었다. 이상반응에 대한 발현빈도는 다음과 같다. ; 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100, <1/10), 때때로(≥ 1/1,000, <1/100), 드물게(≥ 1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)
<표1> 이 약과 관련된 이상반응*
| 발현부위 |
발현정도 |
발현증상 |
| 신경계 |
흔하게 |
어지러움(dizziness), 두통 |
| 때때로 |
졸음, 뇌경색 |
| 전신 이상 및 투여부위 반응 |
때때로 |
무력증, 흉부불편감, 흉통, 조기포만감, 말초부종, 오목부종 |
| 위장관이상 |
때때로 |
복부불편감, 소화불량, 구역, 역류성식도염, 변비 |
| 피부 및 피하조직 이상 |
때때로 |
(전신성) 가려움증, 전신성 두드러기 |
| 심장이상 |
때때로 |
심계항진 |
| 혈관이상 |
때때로 |
홍조, 기립성 저혈압, 안면홍조 |
| 호흡기계, 흉부 및 종격 이상 |
때때로 |
호흡곤란, 기침 |
| 감각기관 이상 |
때때로 |
어지러움(vertigo), 안구충혈 |
| 신장 및 방광 이상 |
때때로 |
빈뇨 |
*임상시험에 참여한 피험자에서 보고된 이상반응 중 연구자가 약물과 명확히 관련이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 관련이 있을 가능성이 있거나 불명으로 판단한 이상반응
(2) 국내 시판후 조사 결과
① 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 658명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.19%(21/658명, 총 25건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례의 발현율은 0.46%(3/658명, 4건)로 관절통, 수면 무호흡 증후군, 자궁섬유종, 자궁탈출 각 0.15%(1/658명, 1건), 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 이상사례는 보고되지 않았다.
예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 1.06%(7/658명, 총 10건)로 보고되었으며, 고지혈증 0.46%(3/658명, 3건), 골다공증, 당뇨, 수면 무호흡 증후군, 위궤양, 자궁섬유종, 자궁탈출, 저혈당 각 0.15%(1/658명, 1건)으로 조사되었다. 이 중, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 이상사례는 보고되지 않았다.
그 외 별도로 191,810명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과 보고된 중대한 이상사례･약물이상반응은 다음과 같다
• 중대한 이상사례(총64건) : 폐렴(7건), 뇌출혈(4건), 사망(3건), 뇌경색(3건), 저혈압(3건), 가슴통증(2건), 급사(2건), 심근경색증(2건), 협심증(2건), 골절(2건), 패혈증(2건), 위암종(2건), 그 외 각 1건
• 중대한 약물이상반응(총9건) : 저혈압(3건), 사망(1건), 체위성부종(1건), 뇌경색(1건), 어지러움(1건), 떨림(1건), 구역(1건)
② 재심사 이상사례 분석평가 결과
이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
• 면역계 : 대상포진
• 대사 및 영양계 : 고지혈증, 당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 상세불명의 지질대사장애
• 혈관계 : 죽상경화증
• 호흡기계 : 폐부종, 폐렴
• 소화기계 : 치주파괴, 양성위장관 신생물, 위암종, 담석증, 담관염, 간경변
• 근골격계 : 골절, 인대장애
• 비뇨생식기계 : 알부민뇨, 만성신부전, 만성신부전 악화, 콩팥유두괴사, 전립선과형성, 자궁섬유종, 난소낭종
• 안과계 : 백내장
• 전신 및 투여부위 이상 : 체온감각 변화
2) 개개 주성분에 대한 추가정보
비록 이 약을 투여한 임상시험에서 관찰되지 않았더라도, 이 약 복용 시 개개의 주성분에 대하여 보고된 이상반응이 나타날 수 있다.
① 암로디핀
(1) 암로디핀은 내약성이 좋다. 고혈압 및 협심증환자에 대한 위약대조 임상시험에서, 가장 흔하게 나타난 이상반응은 다음과 같다.
◦ 혈관계: 홍조
◦ 전신: 피로, 부종
◦ 심혈관계: 심계항진
◦ 중추 및 말초신경계: 현기증, 두통, 졸음
◦ 소화기계: 복통, 오심
임상시험에서 이 약과 연관되어 임상적으로 유의한 실험실적검사 이상은 관찰 되지 않았다.
(2) 시판 후 비교적 적은 빈도로 관찰된 이상반응은 다음과 같다.
◦ 전신: 무력, 권태감, 통증, 체중의 증가/감소
◦ 혈관계: 저혈압, 혈관염
◦ 중추 및 말초신경계: 긴장항진, 감각저하/감각이상, 말초신경병증, 실신, 미각이상, 진전
◦ 생식기계: 발기부전, 여성형 유방
◦ 소화기계: 배변습관의 변화, 구강건조, 소화불량(위염), 치은 비후, 췌장염, 구토
◦ 대사/영양: 고혈당
◦ 근골격계: 관절통, 요통, 근육경련, 근육통
◦ 혈액 및 림프계: 백혈구감소증, 혈소판감소증
◦ 정신계: 불면, 기분변화
◦ 호흡기계: 기침, 호흡곤란, 비염
◦ 피부/부속기계: 탈모, 발한증가, 자반병, 피부 변색, 두드러기, 독성표피괴사용해
◦ 감각기계: 귀에서 소리가 남, 시각이상
◦ 비뇨기계: 배뇨빈도 증가, 배뇨장애, 야뇨증
◦ 간담도계: 간염, 황달, 간효소치의 상승 등이 매우 드물게 보고되었으며, 이들의 대부분은 담즙울체성과 관련이 있었다. 입원이 필요할 만큼 중증이었던 일부 경우에서는 암로디핀의 사용과 연관이 있다고 보고되었으나, 대부분 많은 경우에서는 암로디핀과의 인과관계가 불명확하다.
◦ 드물게 소양증, 발진, 혈관부종, 다형성홍반을 포함한 알레르기반응이 보고되었다.
(3) 다른 칼슘채널 저해제에서와 마찬가지로, 다음의 이상반응들이 드물게 보고되었는데 이들이 기저질환으로 인한 것인지 약물에 의한 것인지는 구별을 할 수 없었다. 심근경색, 부정맥(서맥, 심실성빈맥, 심방성세동 포함), 흉통
(4) 기타 다음과 같은 이상반응이 관찰되었다.
◦ 심혈관계: 때때로 혈압강하, 동방블록 또는 방실블록, 드물게 복부불쾌감 등이 나타날 수 있다.
◦ 소화기계: 때때로 심와부통, 설사, 묽은 변, 변비 등이 나타날 수 있다.
◦ 피부: 드물게 피부홍통증, 반점상 구진성 발진 등이 나타날 수 있다.
◦ 기타: 때때로 두중, 열감, 내당력저하, 쇠약등이 나타날 수 있다.
② 로자탄
(1) 본태성 고혈압 성인환자를 대상으로 하는 로자탄 단독투여 임상시험에서 보고된 이상반응 중, 로자탄군에서의 발현율이 1% 이상인 이상반응으로 다음의 이상반응이 추가로 보고되었다. : 근경련, 요통, 하지통, 비충혈, 상기도감염, 부비동염, 설사, 기침, 부비동 장애, 인두염, 근육통, 불면, 피로, 팽윤, 복통
로자탄 투여 시 아스피린이나 페니실린에 과민성을 나타내는 환자에서 혈관부종(입술과 눈거풀의 종창 및 안면 발진)이 나타나 투약을 중지하였으나, 이러한 증상은 투약을 중지한지 5일 내에 정상으로 회복되었다. 로자탄을 투여 받은 환자 중 1명에서 손바닥의 피부박리현상과 용혈현상이 보고되었다.
이상에서 열거된 이상반응 외에 로자탄 단독투여 임상시험 중 발현율이 1% 미만이거나 2명 이상의 피험자에서 보고된 이상반응으로서 잠재적으로 중요한 추가적인 이상반응의 목록은 다음과 같다. 이 이상반응이 투여약과 관련이 있는지의 여부는 확인되지 않았다.
◦ 전신 : 안면부종, 발열, 기립성 효과, 실신
◦ 심혈관계 : 협심증, 2도 방실차단, 뇌혈관사고(CVA), 저혈압, 심근경색, 심방세동을 동반하는 부정맥, 동서맥, 빈맥, 심실성 빈맥, 심실세동
◦ 위장관계: 식욕부진, 변비, 치통, 구강건조, 방귀, 위염, 구토
◦ 혈액계 : 빈혈
◦ 대사계 : 통풍
◦ 근골격계 : 상지통, 고관절부 통증, 관절팽윤, 무릎통증, 근골격 통증, 어깨 통증, 근강직, 관절통, 관절염, 섬유근통, 근무력
◦ 정신신경계 : 불안, 불안장애, 운동실조, 혼란, 우울, 악몽, 감각감퇴, 성욕감퇴, 기억력장애, 편두통, 신경과민, 감각이상, 말초신경병증, 공황장애, 수면장애, 진전
◦ 호흡기계 : 기관지염, 인두불쾌감, 비출혈, 비염, 호흡기울혈
◦ 피부 : 탈모, 피부염, 피부건조, 반상출혈, 홍반, 광과민증, 가려움, 발진, 발한, 두드러기
◦ 특수감각 : 흐린시야, 눈에 작열감 및 자통, 결막염, 맛도착증, 이명, 시력저하
◦ 비뇨기계 : 발기부전, 야뇨증, 요도감염
(2) ACE(Angiotensin Converting Enzyme) 저해제로 인한 지속적인 마른기침이 보고된 바 있으며, 이로 인하여 ACE 저해제의 투여를 중단할 수 있다. 2건의 평행그룹, 이중맹검, 무작위, 대조 시험에서 ACE 저해제를 투여 받아 기침이 유발되었던 환자에게 로자탄을 투여하였을 때, 기침 유발에 미치는 영향을 평가하였다. 리시노프릴을 투여받았을 때 ACE 저해제로 인한 기침이 유발되었으며 위약을 투여 받았을 때는 기침이 사라진 환자들을 로자탄 50밀리그램이군, 리시노프릴 20밀리그램 군, 혹은 위약군(n=97) 혹은 히드로클로로티아지드군 (n=135)으로 무작위 배정하였다. 이중맹검으로 8주간 투여하였다. 기침의 발생율은 다음 표와 같다.
| 임상시험 1† |
히드로클로로티아지드 |
로자탄 |
리시노프릴 |
| 기침 |
25% |
17% |
69% |
| 임상시험 2‡ |
위약 |
로자탄 |
리시노프릴 |
| 기침 |
35% |
29% |
62% |
†인구통계 = (89% 백인, 64% 여성)
‡인구통계 = (90% 백인, 51% 여성)
두 시험결과, ACE 저해제로 인해 기침이 유발되었던 환자에게 로자탄을 투여하였을 때 기침의 재발율은 히드로클로로티아지드 혹은 위약과 유사하였다. 양성 재유발(positive re-challenge)을 비롯하여 기침은 로자탄의 시판후조사에서 보고되었다.
(3) 다음의 이상반응들이 시판 후에 추가로 보고되었다.
◦ 과민반응 : 혈관부종(기도 폐쇄를 야기할 수 있는 후두/성문의 팽윤, 얼굴/입술/인두/혀의 팽윤)이 로자탄을 투여받은 환자에서 드물게 보고되었으며, 이들 이상반응을 보인 환자중 일부는 이전에 ACE 저해제등의 다른 약물에 대해서도 혈관부종을 경험한 적이 있었다. 혈관염(Henoch- Schönlein 자반병)과 아나필락시성 반응이 보고된 적이 있다.
◦ 소화기계 : 간염 (드물게 보고됨), 간기능 이상
◦ 전신 및 투여부위: 권태
◦ 혈액계 : 빈혈, 혈소판 감소증 (드물게 보고됨)
◦ 근골격계 : 안지오텐신Ⅱ수용체 저해제를 복용한 환자에게서 드물게 횡문근변성이 보고되었다.
◦ 신경계 장애 : 미각이상
◦ 호흡기계 : 마른기침
◦ 피부 : 홍색피부증
◦ 대사 및 영양 : 고칼륨혈증 및 저나트륨혈증이 로자탄 단독제제를 투여받은 환자에서 보고된 적이 있다.
(4) ALT 의 상승이 드물게 일어나며, 투여 중단 시 대개 없어진다.
(5) 대조임상시험에서 로자탄에 의해 표준검사치가 임상적으로 유의한 정도로 변동된 사례는 드물게 발생했다.
◦ 크레아티닌, BUN : 로자탄을 단독투여받은 본태성 고혈압 환자 중 0.1% 미만에서 BUN 또는 혈청 크레아티닌치가 약간 증가하였다.
◦ 헤모글로빈 및 헤마토크릿치 : 로자탄을 단독투여한 환자 중 소수에서 헤모글로빈 및 헤마토크릿치가 약간 (각각 0.11g%, 0.09V%) 감소하였으나 임상적 유의성은 없었다. 빈혈로 인하여 투여를 중단한 예는 없었다.
◦ 간기능 검사 : 간효소 또는 혈청 빌리루빈이 때때로 상승하였다. 로자탄을 단독투여한 본태성 고혈압 환자 중 1명(<0.1%)은 간기능 검사치 이상으로 투여를 중단하였다.
(6) 실신, 의식상실: 혈압저하에 동반하는 일과성 쇽 증상이 나타날 수 있으므로 증상이 나타난 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
(7) 급성 간염, 전격성 간염이 나타날 수 있으므로 증상이 나타난 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
(8) 아나필락시양 증후군
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전문/일반
