| 이상반응 |
1) 중대한 이상반응
(1) 심혈관계 : 심근장애(ST-T 변화, 심기능 저하, 심내강 확대, 심실벽의 비후 등), 때때로 심부전, 심실성 및 상심실성 부정맥, 심근경색, 협심증, 심막액저류, 빈도 불명으로 QT간격 연장 및 Torsades de pointes가 나타날 수 있으므로 이 약을 투여 할 때에는 심전도, 심에코, 흉부X선 검사 및 기타 다른 검사를 통하여 환자의 상태를 신중히 관찰하고 이상이 나타난 경우에는 감량, 투여 중지 등의 적절한 처치를 한다.
(2) 신장 : 급성신부전과 신증후군이 때때로 나타날 수 있으므로 임상검사(크레아티닌, BUN, 크레아티닌청소율, 요단백, 요중NAG, 요중베타마이크로글로불린 등)를 자주 행하고 혹은 그 외 다른 방법을 사용하여 환자를 충분히 관찰하고, 이상이 나타난 경우에는 감량, 투약 중지 등의 적절한 처치를 한다.
(3) 혈전성미세혈관병증 : 때때로 용혈성요독증후군, 혈전성혈소판감소성자색반 등의 혈전성미세혈관병증이 나타날 수 있으므로 정기적으로 검사를 하거나 혹은 적절한 다른 방법을 사용하여 환자를 충분히 관찰하고 이상이 나타난 경우에는 감량, 투여 중지 등의 적절한 처치를 한다.
(4) 혈액계 : 때때로 범혈구감소증, 혈소판감소자색반이 나타날 수 있으며 순수적혈구무형성증(PRCA), 무과립구증 및 용혈성 빈혈(각각, 빈도불명)이 나타날 수 있으므로 정기적으로 검사와 혹은 적절한 다른 방법을 이용하여 충분히 관찰하고 이상이 나타난 경우에는 감량, 투여 중지 등의 적절한 처치를 한다.
(5) 경련 : 때때로 경련이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타난 경우에는 감량, 투여 중지 등의 적절한 처치를 한다.
(6) 장폐색증 : 때때로 장폐색증이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타난 경우에는 감량, 투여 중지 등의 적절한 처치를 한다.
(7) 감염증 : 세균성, 바이러스성 또는 진균, 원충성 감염증(15 % 이상)이 나타날 수 있으며 뿐만아니라 예전에 존재한 감염증도 악화될 수 있다. 전신적, 국소적 감염 모두 발생할 수 있다. 이 약을 포함한 면역억제제로 치료 받은 환자에서 BK바이러스와 관련된 신증, JC바이러스와 관련된 PML, CMV감염이 보고되었다. 시클로스포린 약물군에 비하여 이 약 약물군이 CMV감염증이 발생할 가능성이 적으며, 이러한 증상이 나타난 경우에는 감량, 투여 중지, 항생물질 투여 등 적절한 처치를 한다.
(8) 림프종 등의 악성종양 : 때때로 Epstein-Bar virus와 관련된 림프증식성 질환 또는 림프종(초기증상: 발열, 림프절종대 등)이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타난 경우에는 감량, 투여 중지 등의 적절한 처치를 한다. 특히 2세미만의 수유례, 유아례 또는 항림프구항체의 병용례에서 발현의 가능성이 높다. 또한 과도한 면역억제로 인하여 악성종양의 발현 가능성이 높아지므로 충분히 관찰하여 이상이 확인된 경우에는 감량, 투여중지 등의 적절할 처치를 한다.
(9) 중추신경계 : 가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES: posterior reversible encephalopathy syndrome)을 포함한 중추신경계 장애가 일어날 수 있다. 전신경련, 의식장애, 착란, 언어장애 및 시각장애(피질맹 포함), 반신불수 등이 외국에서 보고 된 적이 있다. 이러한 이상반응이 나타난 경우에는 신경학적 검사, CT, MRI를 이용하여 관찰하고 감량, 투여 중지 등의 적절한 처치를 한다.
(10) 뇌혈관계 : 때때로 뇌경색, 뇌출혈과 같은 뇌혈관장애 등이 일어날 수 있다. 이러한 증상이 나타난 경우에는 감량, 투여중지 등의 적절한 처치를 한다.
(11) 간질폐렴 : 류마티스관절염 환자에서는 간질폐렴(빈도불명 : 자발보고로 빈도 산출 불가)이 나타날 수 있으므로, 충분히 관찰하여 발열, 기침, 호흡곤란 등의 호흡기증상이 확인된 경우에는 이 약의 투여를 중지하고 신속하게 흉부X선검사, 흉부CT검사 및 혈액검사 등을 실시하여 감염증과의 감별진단을 염두에 두고 부신피질호르몬제의 투여 등의 적절한 처치를 한다.
(12) 대사 : 때때로 당뇨병 및 당뇨병의 악화, 고혈당(15 % 이상)이 발생할 수 있으므로 충분히 관찰하여 이상이 확인된 경우에는 감량, 투여중지 등의 적절한 처치를 한다.
(13) 췌장 : 때때로 췌장염이 발생할 수 있으므로 정기적으로 검사를 실시하는 등 충분히 관찰하여 이상이 확인된 경우에는 감량, 투여중지 등의 적절할 처치를 한다.
(14) 피부 : 때때로 피부점막안증후군(스티븐스-존슨증후군)이 발생할 수 있으므로 이와 같은 증상이 발생한 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
(15) 호흡기계 : 때때로 호흡곤란, 급성호흡곤란증후군이 발생할 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 확인된 경우에는 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 한다.
2) 기타의 이상반응
다음 이상반응이 나타나는 경우 증상에 따라 감량, 투여중지 등의 적절한 처치를 한다.
(1) 신장 : 신장애(BUN상승, 크레아티닌 상승, 크레아티닌청소율 저하, 단백뇨), 때때로 요량감소, 다뇨, 드물게 빈뇨, 잔뇨감
(2) 대사이상 : 요당, 고칼륨혈증 혹은 고요산혈증, 저마그네슘 혈증, 때때로 산증, 고콜레스테롤혈증, 고인산혈증, 저인산혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고염소혈증, 고칼슘혈증, 저칼슘혈증, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 당뇨
(3) 심혈관계 : 혈압 상승, 때때로 부종, 빈맥, 두근거림, 심전도 이상, 혈압저하(각각 5 ∼ 15 % 미만), 드물게 서맥
(4) 정신신경계 : 운동실조, 환각, 진전, 때때로 두통, 감각이상, 불안, 섬망, 불면, 저림, 드물게 눈떨림, 사지경직, 마비, 졸음, 감각이상, 불면, 경면, 의식혼탁, 부위 감각상실, 헛소리, 우울증, 흥분
(5) 소화기계 : 가슴통증, 복부팽만감, 때때로 장운동장애, 식욕부진, 설사, 복통, 위궤양, 십이지장궤양, 대장염, 구내염, 구역, 구토, 흑색변, 드물게 하혈, 위장관 천공(빈도 불명)이 보고되었다.
(6) 췌장 : 때때로 아밀라제 상승
(7) 간장 : 때때로 간기능이상(AST 상승, ALT 상승, ALP 상승, LDH 상승, γ-GTP 상승) 드물게 황달
(8) 혈액계 : 때때로 빈혈, 혈소판 수의 증가 또는 감소, 백혈구감소증, 백혈구증대증, 드물게 림프구감소증
(9) 피부 : 때때로 가려움, 탈모, 홍반, 발진
(10) 기타 : 세뇨관괴사, 비대심근장애(특히 소아), 여성형유방, 혈관확장, 인산염의 혈중농도 감소, 때때로 흉막삼출, 복수, 천식, 발열, 체중감소, 화끈거림, 전신권태감, 월경과다 드물게 근육통, 관절통, 미각이상, 재생불량성 빈혈, 뇌경색, 대장염, 독성표피괴사용해(리엘증후군), 녹내장, 케톤증, 안구진탕증, 조증, 수막염, 거비증, 혈전성정맥염, 혈전증, 혈관염, 인후이물감 등이 보고되었다. 자발보고로 인해 빈도 산출이 불가능한 기타 이상반응으로서 통증*, 안구통증, 발적, 땀과다, 구갈, 체온변화느낌, 시신경병증, 발열성호중구감소증이 보고되었다.
* 일부 사례는 사지통증이 칼시뉴린 억제제 유도 통증 징후군(Calcineurin inhibitor induced pain syndrome, CIPS)의 일부로 보고되었고, 이는 주로 양측에 대칭적으로 심한 통증이 하지에서 타고 올라오는 것으로 나타났다.
3) 미국, 유럽의 타크로리무스의 일반형 제제의 임상시험에서 나타난 이상반응
<간이식>
가장 빈번히 나타나는 이상반응은 진전, 두통, 설사, 고혈압, 구역 그리고 신기능 장애이다. 이러한 이상반응들은 타크로리무스의 경구투여 혹은 정맥내 투여에 의해 나타나고 용량이 감소하면 반응도 줄어든다. 설사는 때때로 구역이나 구토와 같은 위장관 이상반응과 관련이 있다.
타크로리무스의 일반형 제제를 투약받은 환자에서 고칼륨혈증과 저마그네슘혈증이 나타났다. 고혈당증이 많은 환자에서 보고되었다. 몇 명의 환자의 경우에는 인슐린 치료가 요구될 수 있다(경고항 참조).
이상반응 발현율은 간이식 환자를 대상으로 한 2개의 무작위배정 비교 시험에서 조사되었는데, 514명은 타크로리무스와 스테로이드를 투여 받았고 515명은 시클로스포린-based regimen을 투여 받았다.
1건 이상의 이상반응이 보고된 환자는 타크로리무스군에서 99.8 %였고, 시클로스포린군에서 99.6 %였다. 12개월 동안 미국과 유럽에서 임상을 실시하였으며 두 연구는 서로 다른 환자 구성을 가지고 있고 서로 다른 강도의 면역억제제로 투여 받았다. 타크로리무스에서 15 % 이상 보고된 이상반응은 <표1>과 같다.
<표1> 간이식환자에서 15 %이상 보고된 이상반응 (단위 : %)
| |
미국 STUDY |
유럽 STUDY |
| |
타크로리무스 (n = 250) |
시클로스포린 (n = 250) |
타크로리무스 (n = 264) |
시클로스포린 (n = 265) |
| 신경계 |
|
|
|
|
| 두통(경고 참고) |
64 |
60 |
37 |
26 |
| 진전(경고 참고) |
56 |
46 |
48 |
32 |
| 불면증 |
64 |
68 |
32 |
23 |
| 감각이상 |
40 |
30 |
17 |
17 |
| 소화기계 |
|
|
|
|
| 설사 |
72 |
47 |
37 |
27 |
| 구역 |
46 |
37 |
32 |
27 |
| 변비 |
24 |
27 |
23 |
21 |
| 좌전두횡위(LFT) 비정상 |
36 |
30 |
6 |
5 |
| 식욕부진 |
34 |
24 |
7 |
5 |
| 구토 |
27 |
15 |
14 |
11 |
| 심혈관계 |
|
|
|
|
| 고혈압 (일반적주의 참고) |
47 |
56 |
38 |
43 |
| 비뇨기계 |
|
|
|
|
| 신기능 이상 (경고 참고) |
40 |
27 |
36 |
23 |
| 크레아티닌 증가 (경고 참고) |
39 |
25 |
24 |
19 |
| 혈액요소질소(BUN) 증가(일반적주의 참고) |
30 |
22 |
12 |
9 |
| 요로 감염 |
16 |
18 |
21 |
19 |
| 빈뇨 |
18 |
15 |
19 |
12 |
| 대사와 영양 |
|
|
|
|
| 고칼륨혈증 (경고 참고) |
45 |
26 |
13 |
9 |
| 저칼륨혈증 |
29 |
34 |
13 |
16 |
| 고혈당 (일반적 주의 참고) |
47 |
38 |
33 |
22 |
| 저마그네슘혈증 |
48 |
45 |
16 |
9 |
| 혈액과 림프계 |
|
|
|
|
| 빈혈 |
47 |
38 |
5 |
1 |
| 백혈구증가증 |
32 |
26 |
8 |
8 |
| 혈소판감소증 |
24 |
20 |
14 |
19 |
| 기타 |
|
|
|
|
| 복통 |
59 |
54 |
29 |
22 |
| 통증 |
63 |
57 |
24 |
22 |
| 발열 |
48 |
56 |
19 |
22 |
| 무력증 |
52 |
48 |
11 |
7 |
| 요통 |
30 |
29 |
17 |
17 |
| 복수 |
27 |
22 |
7 |
8 |
| 사지부종 |
26 |
26 |
12 |
14 |
| 호흡기계 |
|
|
|
|
| 흉막삼출 |
30 |
32 |
36 |
35 |
| 무기폐 |
28 |
30 |
5 |
4 |
| 호흡곤란 |
29 |
23 |
5 |
4 |
| 피부 및 사지 |
|
|
|
|
| 가려움 |
36 |
20 |
15 |
7 |
| 발진 |
24 |
19 |
10 |
4 |
<신이식>
미국에서 실시된 임상시험에서 보고된 주요 이상반응은 감염, 진전, 고혈압, 신기능감소, 변비, 설사, 두통, 복부통증, 불면증이다. 타크로리무스 투약환자에서 15 % 이상에서 보고된 이상반응은 다음과 같다.
<표2> 신이식환자에서 15 %이상 보고된 이상반응 (단위 : %)
| 이상반응 |
타크로리무스(n = 205) |
시클로스포린(n = 207) |
| 신경계 |
|
|
| 진전 (경고 참고) |
54 |
34 |
| 두통 (경고 참고) |
44 |
38 |
| 불면증 |
32 |
30 |
| 감각이상 |
23 |
16 |
| 어지럼 |
19 |
16 |
| 소화기계 |
|
|
| 설사 |
44 |
41 |
| 구역 |
38 |
36 |
| 변비 |
35 |
43 |
| 구토 |
29 |
23 |
| 소화불량 |
28 |
20 |
| 심혈관계 |
|
|
| 고혈압(일반적주의 참고) |
50 |
52 |
| 흉통 |
19 |
13 |
| 비뇨기계 |
|
|
| 크레아티닌 증가 (경고 참고) |
45 |
42 |
| 요로감염 |
34 |
35 |
| 대사와 영양 |
|
|
| 저인산혈증 |
49 |
53 |
| 저마그네슘혈증 |
34 |
17 |
| 고지혈증 |
31 |
38 |
| 고칼륨혈증(경고 참고) |
31 |
32 |
| 당뇨(일반적 주의 참고) |
24 |
19 |
| 저칼륨혈증 |
22 |
25 |
| 고혈당(일반적 주의 참고) |
22 |
16 |
| 부종 |
18 |
19 |
| 혈액과 림프계 |
|
|
| 빈혈 |
30 |
24 |
| 백혈구감소증 |
15 |
17 |
| 기타 |
|
|
| 감염 |
45 |
49 |
| 사지부종 |
36 |
48 |
| 무력증 |
34 |
30 |
| 복통 |
33 |
31 |
| 통증 |
32 |
30 |
| 발열 |
29 |
29 |
| 요통 |
24 |
20 |
| 호흡기계 |
|
|
| 호흡곤란 |
22 |
18 |
| 기침 증가 |
18 |
15 |
| 근골격계 |
|
|
| 관절통 |
25 |
24 |
| 피부 및 사지 |
|
|
| 발진 |
17 |
12 |
| 가려움 |
15 |
17 |
타크로리무스의 일반형 제제의 제3상 임상시험에서 타크로리무스를 투여받은 신이식, 간이식 환자들에서 발생한 발현률 3 % 이상 15 % 미만의 이상반응들은 다음과 같다.
(1) 신경계(경고항 참고) : 수면장애, 동요, 걱정, 혼란, 우울, 다행증/다행감, 꿈, 비정상적인 생각, 졸음, 반사소실, 정서불안, 환각, 긴장과다, 조화불능, 간대성근경련 신경증, 신경장애, 정신병, 불면, 사고불능, 건망증, 어지럼, 뇌병증, 출혈성뇌졸중, 두통, 단부전마비, 신경압박, 신경질, 신경통, 감각이상, 이완마비, 사지불완전마비, 서자(書字)장애, 실어증
(2) 특수감각기계 : 시각장애, 약시, 귀울림, 백내장, 눈부심, 난청, 귀통증, 중이염
(3) 소화기계 : 담관염, 담즙울체성 황달, 소화불량, 방귀, 위장관 출혈, γ-GTP 증가, 위장관 천공, 간염, 식욕 증가, 황달, 간손상, 경구 모닐리아증, 삼킴곤란, 식도염, 위염, 장폐색, 간기능검사이상, 직장장애, 구내염, 식욕부진, 설사, 십이지장염, 위창자내공기참, 위식도염, 위장관장애, 육아종간염, 구역, 구토, 궤양식도염, 췌장가성낭종
(4) 심혈관계 : 가슴통증, 비정상적인ECG, 출혈, 저혈압, 빈맥, 협심증, 중증혈관성정맥염, 기립저혈압, 말초혈관장애, 부정맥, 심방세동, 느린맥, 심장 잔떨림, 심폐상실, 심혈관장애, 울혈성심장기능상실, 심부혈전정맥염, 심장초음파이상, 심전도 QRS complex 이상, 심전도 ST complex 이상, 심장기능상실, 심박동수 증가, 실신, 혈전증, 혈관확장
(5) 비뇨기계 : 혈뇨, 신부전, 방광염, 배뇨곤란, 수신증, 신관괴사, 야간다뇨증, 고름뇨, 중독성 신장병증, 급성신장기능상실, 단백뇨, BK콩팥병증, 방관연축, 소변감소증, 절박뇨실금, 빈뇨, 요실금, 요축적, 질염
(6) 대사 : 산증, 알칼리성 인산분해효소 증가, 알칼리증, 빌리루빈혈증, 치유불능, 고지질혈증, 고인산혈증, 고요산혈증, 저칼슘혈증, 저나트륨혈증, 저단백질혈증, AST 증가, ALT 증가, 중탄산나트륨감소, 탈수증, 고혈당증, 저혈당증, 유산탈수화효소 증가, 체중증가, BUN 증가, 부종, 통풍, 고칼슘혈증, 고콜레스테롤혈증, 고칼륨혈증, 저인산혈증, 말초부종
(7) 내분비계 : 당뇨병, 쿠싱증후군
(8) 혈액계/림프계 : 응고장애, 반상출혈, 저색소성 빈혈, 백혈구감소증, 혈소판 감소, 적혈구 증가, 프로트롬빈 감소, 혈장철 감소, 헤마토크리트 증가, 헤모글로빈 이상, 백혈구 증가
(9) 근골격계 : 관절통, 전신성 경련, 사지 경련, 근육통, 근무력증, 골다공증, 관절질환, 통증성근육경련(cramps), 움직임 감소
(10) 호흡기계 : 천식, 기관지염, 기침 증가, 폐 질환, 폐부종, 인두염, 폐렴, 호흡 장애, 비염, 부비강염, 음성 변화, 기흉, 호흡곤란, 딸꾹질, 폐기능감소, 흉막삼출
(11) 피부 : 탈모, 단순포진, 다모, 피부질환, 땀, 여드름, 진균피부염, 피부변색, 피부궤양, 박탈피부염, 대상포진, 피부 양성신생물
(12) 기타 : 복부 비대, 고름집, 오한, 탈장, 복막염, 광과민성 반응, 알레르기반응, 세포염, 인플루엔자 유사 증후군, 패혈증, 복부통증, 우발손상, 무력증, 등통증, 연조직염, 넘어짐, 느낌이상, 발열, 전신부종,온도 못견딤, 궤양
4) 타크로리무스의 일반형 제제의 국내 시판후 조사결과
(1) 국내에서 6년 동안 604명을 대상으로 실시한 시판후 조사 결과 추가로 나타난 이상사례는 다음과 같다. : 대상포진(1.5 %)
(2) 이 약의 투여량이 증가할수록, 혈중농도가 높을수록 이상사례 발현율이 높은 것으로 나타났다.
5) 국내 이상사례 보고자료(1989-2010 년)를 검토 분석한 결과 다른 의약품에서 발생한 이상사례보다 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
⦁ 근골격계 : 다리통증
⦁ 혈액계 : 순수적혈구무형성증
⦁ 위장관계 : 위식도역류
6) 국내 시판 후 수집된 중대한 이상사례 분석·평가 결과 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
• 감염 : B형간염 재활성화로 인한 간실조
|
| 상호작용 |
1) 병용금지
(1) 이 약과 시클로스포린은 CYP3A4로 대사되므로 병용시 경합적 길항으로 시클로스포린의 대사가 저해된다. 임상실험 초기에 타크로리무스와 시클로스포린을 병용투여한 결과 상승적/상가적인 신독성이 나타났다. 시클로스포린에서 이 약으로 전환하는 경우에는 시클로스포린 최종투여로부터 24시간 이상 경과 후에 이 약을 투여해야 한다. 시클로스포린의 농도가 상승된 상태일 경우 투여는 더욱 지연될 것이다.
(2) 고칼륨혈증이 나타날 수 있으므로 칼륨보전 이뇨제(아미로라이드, 스피로노락톤, 트리암테렌)의 병용 또는 칼륨의 과잉섭취는 하지 않는다. 트리메토프림은 아미로라이드와 같이 칼륨보전 이뇨제로 작용한다고 알려져있으므로, 타크로리무스와 혈청 칼륨 수치를 증가시키는 다른 제제(트리메토프림 및 코트리목사졸(트리메토프림·설파메톡사졸) 등)와 병용 시 주의가 필요하다. 또한 혈청 칼륨의 농도를 자주 측정하는 것이 좋다(고칼륨혈증이 나타날 수 있다.).
(3) 보센탄 : 이 약과 보센탄은 약물대사효소 CYP3A4에서 대사되기 때문에 병용으로 보센탄의 혈중농도가 상승할 가능성이 있다. 또한 보센탄은 CYP3A4에서 대사되고 또한 CYP3A4유도작용도 가지고 있기 때문에 병용으로 이 약의 혈중농도가 변동할 가능성이 있다.
(4) 생백신 : 면역억제제는 백신의 효과를 감소시킬 수 있으므로 주의한다. 생균백신(유사약에 의한 면역억제하에서 생백신을 접종하여 발병하였다는 보고가 있다.)의 사용은 피해야 한다. 생균백신에는 홍역, 유행성 이하선염, 풍진, 경구 폴리오, BCG, 황열, TY 21a typhoid가 포함된다. 면역억제제작용으로 발병의 가능성이 증가하므로 병용하지 않는다. 또한 비활성 백신인 독감 HA 백신의 경우도 백신의 효과가 감소될 수 있으므로 주의해야 한다.
5) 자몽주스 : 자몽주스 섭취시 이 약의 혈중농도가 상승하여 신장애 등의 이상반응이 발현될 가능성이 있다.
2) 병용 주의
(1) 이 약과 다른 약물과의 상호작용은 아직 연구되지 않았다. 신기능 장애의 상승적 또는 상가적인 효과 때문에, 이 약과 다른 약물을 병용 투여할 경우에는 주의해야 한다. 이러한 약물로는 아미노글리코사이드계항생제, 암포테리신 B, 코트리목사졸, 자이레이스저해제(gyrase inhibitor), 비스테로이드소염진통제(NSAID), 반코마이신, 시스플라틴, 설파메톡사졸/트리메토프림, 이부프로펜 등이 있다.
(2) 플루코나졸, 에리트로마이신(타크로리무스의 혈중 농도가 상승하여 신장애 등의 이상반응이 나타날 수 있다.)
(3) 신독성을 나타내는 약물과 병용시 주의를 요한다. 이 약을 간시클로버나 아시클로버와 같은 강력한 신경독성을 가진 약물과 병용시에는 신경독성이 증가 될 수 있다.
(4) 이 약은 혈장 단백질과 강하게 결합한다. 따라서 혈장단백질과 강한 친화력을 가진 약물들(항응고제, 경구용당뇨병치료제, 비스테로이드소염진통제)과 상호작용 할 가능성이 있으므로 투여시 주의해야 한다.
(5) 세인트존스워트 : 간약물대사효소CYP3A4가 유도되어 이 약의 대사가 촉진되어 이 약의 혈중농도가 저하할 가능성이 있으므로 이 약을 투여시에는 세인트존스워트 함유 식품 또는 의약품을 섭취하지 않도록 주의해야 한다.
(6) 면역억제작용을 가진 약물(면역억제제 : 부신피질호르몬 등, 항류마티스제(DMARD) : 메토트렉세이트 등) : 둘 다 면역억제작용을 가지므로 과도한 면역 억제가 일어날 수 있다(일반적 주의항 참조).
(7) 에플레레논(칼륨의 혈중농도가 상승할 수 있으므로 정기적인 혈중칼륨농도의 모니터링과 같은 처치를 취해야 한다.)
3) 타크로리무스의 농도를 변화시키는 약물들
타크로리무스는 주로 cytochrome P450-3A4(CYP3A4)에 의해 간에서 광범위하게 대사되기 때문에, 이러한 효소를 억제하는 물질은 타크로리무스의 대사를 감소시켜서 혈중농도를 상승시킨다. 특히 텔라프레비르와 같은 강력한 CYP3A4 억제제와 병용시에는 타크로리무스의 혈중 노출량을 유지하기 위해 유의한 타크로리무스 용량 감소 및 투여간격의 연장이 필요할 수 있다. 강력한 CYP3A4 억제제인 클래리트로마이신과 병용 시 타크로리무스의 용량을 즉시 감소시켰음에도 불구하고 타크로리무스의 농도가 1~3일 이내에 가파르게 상승하였다는 사례가 보고되었다. 이러한 약물을 병용하여 사용하는 경우, 병용 시작 후 초기 몇일 동안 신속하고 연속된 주기적 타크로리무스의 혈중 농도 검사뿐만 아니라 QT연장에 대한 심전도 모니터링, 신장기능과 다른 이상반응에 대한 면밀한 모니터링이 강력히 권장된다.
또한 이 효소계의 반응을 유도하는 약물들은 타크로리무스의 대사를 증가시켜서 혈중농도를 감소시킬 수 있다. 이러한 약물과 병용 시 혈중농도 모니터링과 적절한 용량 조절이 필요한다.
4) 타크로리무스의 혈중농도를 증가시킬 수 있는 약물들 및 생약요법
(1) 칼슘길항제 : 니카르디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 니페디핀, 닐바디핀 등
(2) 항진균제 : 클로트리마졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 보리코나졸, 플루코나졸 등
(3) 항생물질 : 조사마이신, 클래리트로마이신, 트로레안도마이신, 에리트로마이신 등
(4) 위장관 연동운동 촉진제 : 시사프라이드, 메토클로프라마이드, 란소프라졸
(5) 아미오다론
(6) HIV 프로테아제 저해제 : 리노타비르, 사퀴나비르, 넬피나비르 등
(7) HCV 프로테아제 저해제 : 텔라프레비르, 보세프레비르, 그리고 다사부비르 유무와 상관없이 옴비타스비르와 파리타프레비르를 리토나비르와 병용, 약동학 개선제 코비시스타트 및 티로신 키나아제 억제제 니올티닙과 이매티닙 등
(8) 오미자 추출액
(9) 기타 : 브로모크립틴, 시메티딘, 시클로스포린, 다나졸, 에티닐에스트라디올, 메틸프레드니솔론, 메토클로프라마이드, 클로람페니콜, 네파조돈, 수산화마그네슘-알루미늄, 오메프라졸, 란소프라졸, 레테르모비르 등
5) 타크로리무스의 혈중농도를 감소시키는 약물들
(1) 항전간제 : 카르바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인 등
(2) 항생물질 : 리파부틴, 리팜핀, 리팜피신 등
(3) 항균제 : 카스포펀진, 메타미졸
(4) 기타 : 시롤리무스
6) 기타 대사에 영향을 줄 수 있는 약물들 : 바르비트레이트, 코르티코스테로이드, 코르티손, 에르고타민, 에티닐에스트라디올, 게스토딘, 이소니아지드, 타목시펜, 트리아세틸로렌도마이신, 염산마그네슘-알루미늄, 답손, 리도카인, 메페니토인, 미코나졸, 미다졸람, 노르에틴드론, 퀴니딘(이와 반대로 이 약은 다음과 같은 약물의 대사를 저해한다. : 시클로스포린, 코르티손, 테스토스테론, 페노바르비탈, 안티피린, 스테로이드 피임약. 따라서 피임약 복용시 특별한 주의가 필요하다.)
7) 미코페놀산의 장간순환을 저해하는 시클로스포린에서 이러한 저해 영향이 없는 타크로리무스로 병용 요법으로 전환할 경우 주의가 필요한데, 이는 미코페놀산 노출의 변화를 초래할 수 있기 때문이다. 미코페놀산의 장간순환을 저해하는 약물은 미코페놀산의 혈장수치를 낮추어 미코페놀산의 효능을 낮출 가능성이 있다. 따라서, 시클로스포린에서 타크로리무스로 전환하거나, 타크로리무스에서 시클로스포린으로 전환할 때 미코페놀산의 혈중 농도에 대한 모니터링이 권장된다.
8) 직접 작용 항바이러스제(DAA: direct-acting antiviral)의 영향: HCV 바이러스 제거와 관련된 직접 작용 항바이러스제를 투여하는 동안 간기능의 변화로 인해 타크로리무스의 약동학에 영향이 있을 수 있다. 지속적으로 유효성과 안전성을 보장하기 위해 타크로리무스의 면밀한 모니터링과 용량 조절이 수행되어야 한다. |
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