| 이상반응 |
허가전 대조임상시험 및 이후 연장 공개임상시험(2,423명을 대상으로 평균 18개월간)에서 심바스타틴으로 인한 이상반응으로 투약을 중지한 환자는 1.4 %였으며, 대개 경증이며 일시적이었다. 21,000명 이상에서 심바스타틴의 심각한 이상반응을 평가하였으며, 일반적으로 내약성이 양호하였다.
근육병증은 드물게 보고되었다(‘경고’ 참조).
ㆍ임상적 이상반응
투여약과의 관련성을 고려하지 않은 상태에서 1 % 이상의 발현률을 보인 이상반응은 아래의 표와 같다.
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심바스타틴(1,583명) % |
위약(157명) % |
콜레스티라민(179명) % |
| 전신반응 복통 무력증 |
3.2 1.6 |
3.2 2.5 |
8.9 1.1 |
| 소화기계 변비 설사 소화불량 팽만감 구역 |
2.3 1.9 1.1 1.9 1.3 |
1.3 2.5 - 1.3 1.9 |
29.1 7.8 4.5 14.5 10.1 |
| 정신신경계 두통 |
3.5 |
5.1 |
4.5 |
| 호흡기계 상기도감염 |
2.1 |
1.9 |
3.4 |
ㆍ4S 임상시험(Scandinavian Simvastatin Survival Study)
4,444명을 대상으로 한 4S 임상시험에서 심바스타틴 20～40 mg/일(n=2,221) 또는 위약(n=2,223)을 평균 5.4년(중앙치) 동안 투여한 후 안전성 및 내약성을 비교한 결과 발현율이 위약군보다 크고 2 % 이상인 이상반응은 다음 표와 같다.
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심바스타틴 (N=2,221) % |
위약 (N=2,223) % |
| 전신 부종 복통 |
2.7 5.9 |
2.3 5.9 |
| 심혈관계 심방세동 |
5.7 |
5.1 |
| 소화기계 변비 위염 |
2.2 4.9 |
1.6 3.9 |
| 내분비계 당뇨병 |
4.2 |
3.6 |
| 근골격계 근육통 |
3.7 |
3.2 |
| 신경계/정신계 두통 불면 어지러움 |
2.5 4.0 4.5 |
2.1 3.8 4.2 |
| 호흡기계 기관지염 굴염 |
6.6 2.3 |
6.3 1.8 |
| 피부 습진 |
4.5 |
3.0 |
| 생식기계 요로감염 |
3.2 |
3.1 |
ㆍHPS 임상시험(Heart Protection Study)
20,536명을 대상으로 한 HPS 임상시험에서, 심바스타틴 40 mg/일(n=10,269) 또는 위약(n=10,267)을 평균 5년 동안 투여하였을 때 두 군의 안전성 프로필이 유사하였다. 이 대규모 임상시험에서는 중대한 이상반응 및 이상반응으로 인한 임상시험 중단만을 기록하였다. 이상반응으로 인한 임상시험 중단율은 두 군간에 유사하였다(심바스타틴 투여군의 4.8 %; 위약 투여군의 5.1 %). 심바스타틴 투여군에서의 근병증/횡문근융해 발현율은 0.1% 미만이었다. 아미노전달효소 수치 상승(재검사로 확정된 정상상한치의 3배 이상)은 위약 치료군에서 0.09 % 발생한 반면, 이 약 치료군에서는 0.21 % 발생하였다.
기타 임상시험
심바스타틴으로 치료 받은 심근경색 병력이 있는 12,064명을 대상으로 한 임상시험에서(평균 추적검사 6.7년), 근육병증(크레아티닌키나제(CK)치가 정상 상한치의 10배 초과를 갖으며 설명되지 않은 근육 약화 또는 통증으로 정의) 발병률은 1일 80 mg 환자군에서 약 0.9 %에 비교하여 1일 20 mg 환자군에서 0.02%였다. 횡문근융해(크레아티닌키나제(CK)치가 정상 상한치의 40배 초과를 갖는 근육병증으로 정의) 발병률은 1일 80 mg 환자군에서 약 0.4%에 비교하여 1일 20 mg 환자군에서 0%였다. 횡문근융해를 포함한 근육병증의 발병률은 치료 첫해 동안 가장 높았으며 그 다음 년도 동안 현저하게 감소되었다.
다음의 이상반응은 상기 분류군의 환자 및 시판 후 사용에서 보고되었으며, 반드시 심바스타틴에 의한 이상반응은 아니다.
1) 근골격계 : 근경련, 근육통, 근병증, 횡문근융해, 관절통
2) 신경계 : 일부 두개신경이상(미각이상, 외안구운동장애, 안면마비 등), 진전, 어지러움 감각이상, 말초신경증, 말초신경마비, 정신적 불안정, 불안, 불면, 우울
스타틴계 약물 투여와 관련하여 인지장애(예, 기억력감퇴, 건망증, 기억상실, 기억장애, 혼동)와 관련된 시판 후 보고가 드물게 있었다. 모든 스타틴계 약물군에서 이러한 인지 사례가 보고되었다. 일반적으로 증상이 심각하지 않고 스타틴 투여 중단 시 회복되었으며, 증상 발생(1일~수년) 및 증상 소실(중앙값 : 3주) 시점에 대한 편차가 있다.
3) 호흡기계 : 특히 장기투여시 간질성 폐질환과 같은 예외적인 사례
4) 과민반응 : 다음과 같은 과민성 증후가 드물게 보고된 바 있다. 아나필락시스, 혈관부종, 홍반루푸스모양 증후군, 류마티스성다발성근육통, 피부근육염, 혈관염, 자색반, 혈소판감소증, 백혈구감소증, 용혈성빈혈, 항핵항체양성, 적혈구침강속도 증가, 호산구증다증, 관절염, 관절통, 두드러기, 무력증, 광과민증, 발열, 오한, 홍조, 권태, 호흡곤란, 독성표피괴사용해(리엘증후군), 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군)을 포함한 다형홍반
5) 소화기계/간담도계 : 췌장염 및 간염(만성 활성간염, 치명적인 그리고 치명적이지 않은 간부전(매우 드물게), 쓸개즙 정체성 황달, 간지방 변화 및 드물게 간경화, 전격성 간괴사, 간암; 식욕부진, 구토
6) 피부 : 탈모증, 가려움, 다양한 피부변화(결절, 착색, 피부/점막건조, 머리카락/손톱의 변화)
7) 생식기계 : 여성형유방증, 성욕감퇴, 성기능장애(발기부전 포함)
8) 눈 : 백내장 진행(수정체혼탁), 눈근육마비
9) 혈액/림프관계 : 빈혈
10) 임상검사치 이상 : 아미노전달효소, ALP, γ-GT, 빌리루빈치 상승, 갑상선기능 이상, 혈청 크레아틴키나아제(CK)치 상승, 일시적이고 경증인 간기능실험 이상
11) 내분비계 : 이 약을 포함한 스타틴계 약물 치료를 받은 환자에서 HbA1c 및 공복 혈당수치의 증가가 보고되었다.
당뇨병 : 위험요인의 존재여부에 따라 빈도가 달라질 것이다(공복혈당 ≥5.6mmol/L, BMI>30kg/㎡, 트리글리세리드의 증가, 고혈압 병력)
ㆍ10 ∼ 17세 소아 환자
이형접합 가족형 고콜레스테롤혈증인 10 ∼ 17세의 소아 환자(n=175, 여성의 경우 초경 후 적어도 1년이 지난 환자)를 대상으로 한 48주간의 임상시험에서, 심바스타틴 투여군(1일 10 ∼ 40 mg)의 안전성 및 내약성 프로필은 위약군에서와 대체로 유사하였다. 두 군 모두에서 가장 빈번하게 관찰된 이상반응은 상기도 감염, 두통, 복통, 구역이었다(‘소아에 대한 투여’ 참조).
ㆍ 이 약(서방정 20 mg)에 대한 안전성은 고지혈증 환자를 대상으로 8주간 투여한 3개의 임상시험을 통해, 총 359명의 고지혈환자 중 이 약(서방정 20 mg)을 투여받은 243명을 대상으로 평가되었다. 이상반응에 대한 발현빈도는 다음과 같다. ; 매우 자주(≥ 1/10), 자주(≥ 1/100, <1/10), 때때로(≥ 1/1,000, <1/100), 드물게(≥ 1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)
| 발현부위 |
발현정도 |
발현증상 |
| 전신 |
때때로 |
무력증, 흉통, 통증 |
| 소화기계 |
자주 |
변비, 소화불량 |
| 때때로 |
잇몸증식, 구역 |
| 근골격계 |
때때로 |
관절통, 근육통 |
| 피부 |
때때로 |
두드러기 |
| 임상검사 |
때때로 |
ALT, AST 상승, 혈청크레아틴인산활성효소 상승, 감마글루타밀전이효소 상승 |
| 기타 |
때때로 |
위관절융기염 |
이 약과 관련된 이상반응
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| 상호작용 |
1) 강력한 CYP3A4 억제제 : 심바스타틴은 CYP3A4에 의하여 대사되지만 CYP3A4 억제활성은 없다. 따라서 CYP3A4에 의하여 대사되는 다른 약물의 혈장 농도에 영향을 미친다고 예상되지 않는다. 아래의 강력한 CYP3A4 억제제는 심바스타틴의 배설을 감소시킴으로써 근병증의 위험성을 증가시킨다. CYP3A4에 대한 강력한 억제 효과를 가지는 것으로 알려져 있는 약물(예, 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 텔리트로마이신, HIV 프로테아제 저해제, 보세프레비르, 텔라프레비르, 네파조돈)과 병용투여하지 않는다(‘일반적 주의 근육병증/횡문근융해’ 및 ‘다음 환자에는 투여하지 말 것’ 참조).
2) 겜피브로질, 시클로스포린 또는 다나졸(‘경고’ 및 ‘다음 환자에는 투여하지 말 것’ 참조)
3) 다른 피브레이트계 약물 : 겜피브로질(‘다음 환자에는 투여하지 말 것’ 참조) 및 다른 피브레이트계 약물(페노피브레이트는 제외)과 같이 단독으로 투여시 근육병증을 유발할 수 있는 지질저하제는 근육병증의 위험성을 증가시킨다. 이 약과 페노피브레이트를 병용투여하였을 때, 병용투여로 인한 근육병증의 위험성이 각각의 약물에 의한 위험성의 합보다 크다는 증거는 없다(용법∙용량 참조).
4) 아미오다론 또는 드로네다론, 라놀라진 : 심바스타틴과 아미오다론 또는 드로네다론, 라놀라진의 병용투여에 의하여 근병증/횡문근융해의 위험성이 증가한다.
5) 칼슘채널차단제 : 심바스타틴과 베라파밀, 딜티아젬, 또는 암로디핀의 병용투여에 의하여 근병증/횡문근융해의 위험성이 증가한다.
6) 중간 정도의 CYP3A4 억제제 : 이 약, 특히 고용량의 심바스타틴과 CYP3A4에 대한 중간 정도의 억제 효과를 가지는 것으로 알려져 있는 약물을 병용투여하는 경우, 근육병증의 위험성이 증가할 수 있다.
7) 니코틴산(1일 1g 이상) : 이 약과 단독으로 투여시 근육병증을 유발할 수 있는 지질저하 용량 (1일 1g 이상)의 니코틴산을 병용투여하였을 때 근육병증/횡문근융해가 관찰되었다.
8) 퓨시드산 : 심바스타틴과 퓨시드산을 병용투여하는 환자에서 근병증의 위험이 증가할 수 있다.
9) 프로프라놀롤 : 건강한 남성 지원자에서 심바스타틴과 병용투여시 심바스타틴의 평균 Cmax가 감소하였으나, 심바스타틴의 총 저해효과 및 활성형의 저해효과의 AUC에는 변화가 없었고 임상적 상관성은 확실하지 않다. 프로프라놀롤의 광학이성체(enantiomer)의 약동학에 대한 병용투여로 인한 영향은 없었다.
10) 디곡신 : 심바스타틴을 투여중인 건강한 남성 지원자에게 디곡신을 1회 병용투여시 디곡신의 혈중 농도가 디곡신-위약 병용투여군보다 약간(0.3 ng/mL 미만) 증가하였다. 디곡신 투여 환자에게 심바스타틴을 투여할 경우 투여 초기에 적절히 관찰하여야 한다.
11) 쿠마린 유도체(예, 와파린) : 건강한 지원자 또는 고콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 한 2회의 임상시험에서 심바스타틴을 20~40 mg/일의 용량으로 투여시 와파린의 항응고작용이 약간 증가되었다. 건강한 지원자와 환자에서 프로트롬빈 시간(International Normalized Ratio, INR)이 각각 1.7에서 1.8로, 2.6에서 3.4로 증가되었다. 다른 HMG-CoA 환원효소저해제와 쿠마린계 항응고제(와파린)와의 병용투여시 출혈과 프로트롬빈 시간 증가가 보고된 바 있으므로 항응고제 투여 환자에서는 심바스타틴 투여전과 투여초기에 측정한 프로트롬빈 시간 사이에 유의한 변화가 없음을 확인한다. 프로트롬빈 시간의 변동이 안정화되면, 항응고제 투여 환자에게 일반적으로 권장되는 간격으로 측정할 수 있다. 심바스타틴의 용량을 증감하거나 중지할 경우, 같은 과정을 반복한다. 항응고제를 투여하지 않은 환자에서는 심바스타틴으로 인한 출혈과 프로트롬빈 시간의 변화가 수반되지 않는다.
12) 콜키신 : 신부전 환자에서 이 약과 콜키신을 병용투여시 근육병증 및 횡문근융해가 보고된 바 있다. 이 약과 콜키신을 병용투여시 주의깊은 모니터링이 권장된다.
13) 자몽주스 : 자몽주스는 CYP3A4를 저해하는 1개 또는 그 이상의 성분을 함유하고 있어 CYP3A4에 의해 대사되는 약물의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다. 일반적인 섭취량(1일 1컵, 250 mL)의 영향은 미미하며(AUC로 평가한 혈중 HMG-CoA 환원효소 억제 작용 13% 증가), 임상적으로 유의하지 않다. 그러나 이 약과 다량의 자몽주스(1일 1L 이상)를 병용할 경우, 혈중 HMG-CoA 환원효소 억제 작용을 유의하게 증가시키므로 이 약 투여시 다량의 자몽주스를 섭취하지 않도록 한다.
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전문/일반
