| 이상반응 |
1) 우울증 치료
(1) 우울증 치료를 위한 임상시험에서 보고된 이상반응
① 이상반응은 주로 치료 시작 첫 주 또는 2주에 나타났으며 그 후 우울증 증세가 완화되면서 사라졌다. 그 증세는 대부분 경미하여 투약 중지에게 이르는 경우는 거의 없었다.
② 임상시험에서 이 약 단독 또는 다른 정신병약과의 병행 치료 시 나타난 가장 일반적인 이상반응은 어지러움, 다한증, 불안, 갑작스런 얼굴의 상기, 배뇨 곤란이었다.
③ 그 외에 가끔 나타나는 이상반응으로 구역, 구토, 구강 건조, 변비, 진전, 심 계항진, 흥분, 이뇨, 두통, 두드러기, 발진, 때때로 반점구진, 홍반, 가려움 등이 발생할 수 있다.
④ 심혈관계 질환 병력이 있는 환자나 심장약을 복용중인 환자는 심혈관계 이상반응(예: 고혈압, 저혈압, 체위성 저혈압, 빈맥, 심계항진)이 증가할 수 있다.
⑤ 드물게 다음과 같은 증상이 발생할 수 있다.
- 병용투여 시 세로토닌 증후 발생(6. 상호작용항 참조)
- 트랜스아미나제의 완만한 상승
- 요 축적
- 뇌전증 병력이 있는 환자에게서 특히 경련
- 고환 통증, 사정 장애
⑥ 예외적으로 다음의 증상이 나타날 수 있다.
- 저나트륨혈증
- 반상출혈, 기타 표피 또는 점막 출혈
- 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서의 자살 성향 증가
⑦ 다음과 같은 경우의 이상반응은 우울증 자체와 관계가 있다.
- 정신 운동 장애에 따른 자살 기도
- 조증 발현과 같은 기분 변화
- 정신병 환자들의 정신 섬망 재발
- 발작적인 불안 증가(정신 자극성 항우울제 사용 시)
(2) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 6,130명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 3.4%(207례/6,130례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 2.9%(176례/6,130례)이다. 구역이 0.8%(52례/6,130례)로 가장 많았고, 어지러움 0.6%(37례/6,130례), 두통 0.4%(26례/6,130례), 졸음, 구토, 배뇨곤란이 각 0.2%, 소화불량, 변비, 불안, 구갈, 발기부전, 불면, 발한이 각 0.1%로 보고되었으며, 0.1% 미만에서 진정, 가려움, 무력감, 부종, 설사, 복통, 혀둔함, 혼미(멍함), 국소마비, 신경통, 지각이상(작열감), 혼수, 신경과민, 최면, 흥분, 조증, 얼굴부종, 회음통, 얼굴홍조, 성욕저하, 혈압상승, 체위성 저혈압, 가슴통증, 가슴답답, 경직, 발열, 피부염(얼굴부스럼), 심계항진, 시력저하가 보고되었다.
이 중 시판 후 사용성적조사에서 새롭게 보고된 이상반응으로 소화불량 9례, 발기부전 7례, 진정 3례, 무력감, 부종 각 2례, 복통, 혀둔함, 착란, 혼미(멍함), 국소마비, 신경통, 지각이상(작열감), 혼수, 최면, 얼굴부종, 회음통, 성욕저하, 흉통, 가슴답답, 경직, 발열, 피부염(얼굴부스럼), 시력저하 각 1례씩 나타났으며, 과량투여한 경우가 아니었음에도 15례에서 졸음이 나타났다.
(3) 시판 후 자발적 보고
① 전세계적으로 수집된 이 약의 자발적인 보고로부터 확인된 추가적인 이상 반응은 다음과 같다. 이러한 이상반응들은 심각성, 보고된 빈도 또는 이 약과의 잠재적 관련 가능성을 고려하여 선택되었다.
- 심질환 : 타코트수보심근증
② 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRIs)/세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRIs)는 성기능 장애 증상을 일으킬 수 있다 . SSRIs/SNRIs를 중단한 이후에도 증상이 계속되는 지속성 성기능 장애가 보고된 바 있다.
③ 산후출혈 : 이들 이상반응은 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRIs)/세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRIs) 계열 약물에서 보고되었다.
2) 섬유근육통 치료
(1) 섬유근육통치료를 위한 임상시험에서 보고된 이상반응
① 섬유근육통환자를 대상으로 실시한 위약 대조시험에서 이상반응으로 인해 조기에 투여를 중단한 환자는 위약군 12%, 밀나시프란투여군 23%(100 mg/일), 26%(200 mg/일) 였다. 이상반응으로 인한 투여중단에서 밀나시프란 투여군에서 1%이상 발생하고 위약군보다 발생빈도가 높은 이상반응은 구역(밀나시프란 6%, 위약 1%), 심계항진(밀나시프란 3%, 위약 1%), 두통(밀나시프란 2%, 위약 0%), 변비(밀나시프란 1%, 위약 0%), 심박수 증가(밀나시프란 1%, 위약 0%), 다한증(밀나시프란 1%, 위약 0%), 구토(밀나시프란 1%, 위약 0%), 어지러움(밀나시프란 1%, 위약 0.5%)였다. 이상 반응에 의한 투여중단은 일반적으로 밀나시프란 200 mg/일 투여군에서 100 mg/일 투여군보다 더 높게 나타났다.
② 섬유근육통환자를 대상으로 실시한 위약대조시험에서 가장 빈번하게 일어난 이상 반응은 구역이었다. 밀나시프란 투여군에서 발생빈도가 5%이상이고, 위약군보다 2배이상 높은 이상반응은 변비, 얼굴홍조, 다한증, 구토, 심계항진, 심박수 증가, 구갈, 고혈압이었다.
표1. 섬유근육통환자를 대상으로 실시한 위약대조시험에서 발생빈도가 2%이상이고, 위약군보다 높은 이상반응
| 전신기관계 /이상반응 |
밀나시프란 100 mg/일 (n=623)% |
밀나시프란 200 mg/일 (n=934)% |
전체 밀나시프란 (n=1557)% |
위약 (n=652)% |
| 심혈관계 |
|
|
|
|
| 심계항진 |
8 |
7 |
7 |
2 |
| 빈맥 |
3 |
2 |
2 |
1 |
| 눈 |
|
|
|
|
| 시야흐림 |
1 |
2 |
2 |
1 |
| 소화기계 |
|
|
|
|
| 구역 |
35 |
39 |
37 |
20 |
| 변비 |
16 |
15 |
16 |
4 |
| 구토 |
6 |
7 |
7 |
2 |
| 구강건조 |
5 |
5 |
5 |
2 |
| 복통 |
3 |
3 |
3 |
2 |
| 전신 |
|
|
|
|
| 가슴통증 |
3 |
2 |
2 |
2 |
| 오한 |
1 |
2 |
2 |
0 |
| 흉부불편 |
2 |
1 |
1 |
1 |
| 감염 |
|
|
|
|
| 상기도감염 |
7 |
6 |
6 |
0 |
| 신체검사 |
|
|
|
|
| 심박수증가 |
5 |
6 |
6 |
1 |
| 혈압상승 |
3 |
3 |
3 |
1 |
| 대사 및 영양 |
|
|
|
|
| 식욕감소 |
1 |
2 |
2 |
0 |
| 신경계 |
|
|
|
|
| 두통 |
19 |
17 |
18 |
14 |
| 어지러움 |
11 |
10 |
10 |
6 |
| 편두통 |
6 |
4 |
5 |
3 |
| 감각이상 |
2 |
3 |
2 |
2 |
| 진전 |
2 |
2 |
2 |
1 |
| 감각저하 |
1 |
2 |
1 |
1 |
| 긴장두통 |
2 |
1 |
1 |
1 |
| 정신계 |
|
|
|
|
| 불면증 |
12 |
12 |
12 |
10 |
| 불안 |
5 |
3 |
4 |
4 |
| 호흡기계 |
|
|
|
|
| 호흡곤란 |
2 |
2 |
2 |
1 |
| 피부 |
|
|
|
|
| 다한증 |
8 |
9 |
9 |
2 |
| 발진 |
3 |
4 |
3 |
2 |
| 가려움 |
3 |
2 |
2 |
2 |
| 혈관계 |
|
|
|
|
| 얼굴홍조 |
11 |
12 |
12 |
2 |
| 고혈압 |
7 |
4 |
5 |
2 |
| 홍조 |
2 |
3 |
3 |
1 |
③ 체중변화
섬유근육통에 대한 위약대조 임상시험에서 평균체중이 위약군에서 약 0.2 kg 감소한 반면, 3개월간의 밀나시프란 투여군(100 mg/일, 200 mg/일)에서는 약 0.8 kg 정도 감소했다.
④ 남성의 비뇨생식기계 이상반응
섬유근육통에 대한 위약대조 임상시험에서 위약군의 남성환자보다 발생빈도가 높고, 밀나시프란투여군의 남성환자 2%이상에서 관찰된 비뇨생식기계 이상 반응은 다음과 같다. : 배뇨장애, 사정장애, 발기부전, 사정불능, 성욕감소, 전립선염, 음낭통, 고환통증, 고환부종, 요주저, 요정체, 요도통, 요속감소.
⑤ 섬유근육통 임상시험에서 보고된 기타 이상반응
68주까지의 기간동안 이 약을 투여한 1824명의 섬유근육통 환자에서 흔하게(적어도 1/100 이상 발생) 보고된 치료에 따른 이상반응은 다음과 같다. 이 중 표1에 제시된 이상반응이나, 이 약과 관련이 적거나, 일반적이거나, 생명을 위협할만한 상당한 개연성 없이 한번만 보고된 이상반응은 포함하지 않았다. 이상반응은 발현기관에 따라 빈도가 감소하는 순으로 기재하였다.
- 위장관계 장애 : 설사, 소화불량, 식도역류 질환, 고창, 복부팽만
- 전신 장애 : 피로, 말초부종, 자극과민, 발열
- 감염 : 요로감염, 방광염
- 상해, 중독 및 그로 인해 수반되는 합병증 : 타박상, 낙상
- 검사이상 : 체중 감소 또는 증가
- 대사 및 영양 장애 : 고콜레스테롤혈증
- 신경계 장애 : 졸음, 미각장애
- 정신계 장애 : 우울, 스트레스
- 피부 장애 : 야간발한
(2) 시판 후 자발적 보고
① 전세계적으로 수집된 이 약의 자발적인 보고로부터 확인된 추가적인 이상 반응은 다음과 같다. 이러한 이상반응들은 심각성, 보고된 빈도 또는 이 약과의 잠재적 관련 가능성을 고려하여 선택되었다.
- 혈액, 림프계 장애 : 백혈구감소증, 호중구감소증, 저혈소판증
- 심질환 : 심실상빈맥, 타코트수보심근증
- 시각 장애 : 조절 장애
- 내분비계 장애 : 고프로락틴혈증
- 간담도계 장애 : 간염
- 대사 및 영양 장애 : 식욕부진, 저나트륨혈증
- 근골격계 및 결합조직 장애 : 횡문근융해
- 신경계 장애 : 경련(대발작 포함), 의식상실, 파킨슨병
- 정신계 장애 : 섬망, 환각
- 신장, 비뇨기계 장애 : 급성신부전
- 생식기계 및 유방 장애 : 유루증
- 피부 장애 : 다형홍반, 피부점막안증후군[스티븐스-존슨 증후군(피부와 점막에 심각한 물집이 생기는 질병)]
- 혈관계 장애 : 고혈압
② 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRIs)/세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRIs)는 성기능 장애 증상을 일으킬 수 있다 . SSRIs/SNRIs를 중단한 이후에도 증상이 계속되는 지속성 성기능 장애가 보고된 바 있다.
③ 산후출혈 : 이들 이상반응은 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRIs)/세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRIs) 계열 약물에서 보고되었다.
(3) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 634명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 11.36%(72/634명, 총 107건)로 보고되었다. 이 중 중대한 유해사례의 발현율은 0.63%(4/634명, 4건)로 근육통, 상지골절, 졸음, 도로교통사고 각 0.16%(1/634명, 1건), 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 유해사례는 보고되지 않았다.
예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.84%(37/634명, 총 46건)로 보고되었으며, 관절통증 0.63%(4/634명, 4건), 위염 0.47%(3/634명, 3건), 기침, 비염, 허리디스크병변 각 0.32%(2/634명, 2건), 구역질, 변비악화, 복부불쾌감, 위궤양, 위장염, 위창자통, 점막작열감, 근육통, 단일관절염, 목/어깨통증, 상지골절, 팔다리쇠약, 척추골관절염, 기분장애, 기억장애, 가래이상, 가래증가, 등통증, 전신부종, 급성두드러기, 도로교통사고, 건성안, 골연화증, 전신쇠약, 소변량부족, 자궁섬유근육종, 쓸개암종, 폐경기증상, 월경불순, 피부 및 피하조직농양, 경부림프절병증, 피부저림, 망막질환 각 0.16%(1/634명, 1건)으로 조사되었다. 이 중, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 유해사례 발현율은 1.26%(8/634명, 총 9건)로 위염 0.32%(2/634명, 2건), 구역질, 변비악화, 위창자통, 기분장애, 급성두드러기, 전신쇠약, 소변량부족 각 0.16%(1/634명, 1건)가 보고되었다.
3) 재심사 유해사례 분석평가 결과
이 약에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
• 위장관계 장애: 위염
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