| 이상반응 |
○ 메트포르민/다파글리플로진/피오글리타존 병용요법
메트포르민과 다파글리플로진 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 시험약인 피오글리타존 15mg 또는 30mg을 24주간 1일 1회 1정 투여한 위약대조 시험에서 임상시험용의약품을 1회 이상 투여한 374명에서 보고된 약물이상반응은 표1과 같다.
표1. 메트포르민과 다파글리플로진 병용투여에 피오글리타존을 추가 병용투여한 임상시험의 주시험 기간(0-24주) 동안 보고된 약물이상반응
| 약물이상반응 |
메트포르민 + 다파글리플로진 |
| 위약 (125명), 명(%) |
피오글리타존15mg (122명), 명(%) |
피오글리타존30mg (127명), 명(%) |
| 감염 및 기생충 감염 |
| 방광염 |
1(0.8) |
|
2(1.6) |
| 요로 감염 |
1(0.8) |
|
1(0.8) |
| 생식기 감염 |
1(0.8) |
|
|
| 외음질 칸디다증 |
1(0.8) |
|
|
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 |
| 말초 부종 |
|
1(0.8) |
2(1.6) |
| 얼굴 부종 |
|
|
1(0.8) |
| 전신 부종 |
|
|
1(0.8) |
| 부종 |
|
1(0.8) |
|
| 생식계 및 유방 장애 |
| 외음질 소양증 |
|
2(1.6) |
|
| 생식기부종 |
|
|
1(0.8) |
| 발기기능 장애 |
|
1(0.8) |
|
| 생식기 소양증 |
|
1(0.8) |
|
| 임상 검사 |
| 체중 증가 |
|
2(1.6) |
3(2.4) |
| 위장관 장애 |
| 소화불량 |
1(0.8) |
1(0.8) |
|
| 변비 |
|
|
1(0.8) |
| 신경계 장애 |
| 어지러움 |
|
1(0.8) |
1(0.8) |
| 호흡기, 흉곽 및 종격장애 |
| 노작성 호흡곤란 |
|
|
1(0.8) |
| 폐기종 |
|
1(0.8) |
|
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 백혈구 감소증 |
|
|
1(0.8) |
| 눈 장애 |
| 안와 주위 부종 |
|
1(0.8) |
|
| 대사 및 영양계 장애 |
| 탈수 |
|
|
1(0.8) |
| 피부 및 피하조직 장애 |
| 식은땀 |
|
1(0.8) |
|
이 연구의 연장연구 참여에 동의하고 임상시험용의약품을 1회 이상 투여한 274 명에 대해 연장연구기간[24주~48주(시험대상자 별로 최장 52주까지)]중 보고된 약물이상반응은 표2와 같다.
표2. 메트포르민과 다파글리플로진 병용투여에 피오글리타존을 추가 병용투여한 임상시험의 연장연구기간[24주~48주(시험대상자 별로 최장 52주까지)] 동안 보고된 약물이상반응a
| 약물이상반응 |
메트포르민 + 다파글리플로진 |
| 위약 → 피오글리타존15mg전환 (96명), 명(%) |
피오글리타존15mg (83명), 명(%) |
피오글리타존30mg (95명), 명(%) |
| 전신 장애 및 투여부위 상태 |
| 말초 부종 |
1(1.0) |
|
1(1.1) |
| 얼굴 부종 |
|
|
1(1.1) |
| 전신 부종 |
|
|
1(1.1) |
| 감염 및 기생충 감염 |
| 요로 감염 |
1(1.0) |
|
2(2.1) |
| 임상검사 |
| 체중 증가 |
|
|
1(1.1) |
| 대사 및 영양계 장애 |
| 탈수 |
|
1(1.2) |
|
a주연구(0-24주)에서 피오글리타존을 투여받은 군에게는 연장연구기간 중 이전 투여 용량과 동일한 용량의 피오글리타존이 투여되었고, 위약군은 연장기간 중 피오글리타존 15 mg 으로 전환투여되었다.
○ 개개 주성분에 대한 추가정보
본 항에 기재된 정보는 다파글리플로진과 피오글리타존 개개의 성분에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에서 수집된 것이다.
1) 다파글리플로진
(1) 안전성 프로파일의 요약
제 2형 당뇨 환자에 대한 임상 연구에서 15,000명 이상의 환자가 다파글리플로진을 투여받았다.
다파글리플로진 10mg을 투여한 2,360명 및 위약을 투여한 2,295명이 포함된 13건의 단기 (최장 24주간) 위약 대조 시험에 대한 사전 정의된 통합 분석을 통해 안전성 및 내약성의 평가가 수행된 바 있다.
제 2형 당뇨병 환자에서 다파글리플로진의 심혈관계 영향을 평가하기 위한 임상시험 (DECLARE)에서는 8,574명에게 다파글리플로진 10 mg, 8,569명에게 위약이 투여되었으며 노출 기간의 중앙값은 48개월이었다. 총 30,623인-년 (patient-years)의 다파글리플로진 노출이 있었다.
임상 연구 전반에 걸쳐 가장 흔하게 보고된 이상반응은 생식기 감염이었다.
(2) 이상반응 목록
위약 대조 임상 시험에서 아래의 이상반응들이 관찰되었다. 용량과 관련된 이상반응은 없었다. 아래에 기재된 이상반응은 빈도 및 기관계(SOC)에 따라 분류하였다. 발현 빈도는 다음과 같이 정의되었다: 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 ∼ <1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ∼ <1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ∼ <1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000), 빈도불명(이용 가능한 자료를 통해 평가할 수 없음).
표 3. 위약 대조 시험에서의 이상반응a
| 기관계 |
매우 흔하게 |
흔하게* |
흔하지 않게** |
드물게 |
매우 드물게 |
| 감염 |
|
외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염*,b,c 요로 감염b |
진균감염** |
|
회음부 괴저(푸르니에 괴저)b |
| 대사 및 영양 |
저혈당 (설포닐우레아 또는 인슐린과 함께 사용할 때)b |
|
체액량 감소b,e, 구갈** |
당뇨병성 케톤산증 (제2형 당뇨병 환자인 경우)b,f |
|
| 신경계 |
|
현기증 |
|
|
|
| 위장관 이상 |
|
|
변비** 구강건조** |
|
|
| 근골격계 및 결합조직 |
|
요통 |
|
|
|
| 신장 및 비뇨기계 |
|
배뇨통 다뇨*,g |
야간뇨** |
|
간질성 신세뇨관염 |
| 생식기계 및 유방 |
|
|
외음부 가려움증** 생식기 가려움증** |
|
|
| 실험실적 수치 |
|
헤마토크릿 상승h 치료 초기 신장 크레아티닌 청소율 감소b 이상지질혈증 i |
치료 초기 혈중 크레아티닌 상승**,b 혈중 요소 상승** 체중 감소** |
|
|
a 이 표는 혈당 구제에 관계없이, 24주(단기간)까지의 자료를 나타낸 것이다.
b 추가 정보는 아래 해당하는 단락을 참고한다.
c 외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염은 사전 정의된 선호 용어로서 다음을 포함한다: 외음질 진균감염, 질염, 귀두염, 생식기 진균감염, 외음질 칸디다증, 외음부질염, 칸디다 귀두염, 생식기 칸디다증, 생식기 감염, 남성 생식기 감염, 음경 감염, 외음염, 세균성 질염, 음문 농양.
d 요로감염은 다음 이상반응을 포함하며, 다빈도로 보고된 순서는 다음과 같다: 요로감염, 방광염, 대장균요로감염, 비뇨생식기감염, 신우신염, 방광삼각염, 요도염, 신장감염, 전립선염.
e 체액량 감소는 사전 정의된 선호 용어로서 다음을 포함한다: 탈수, 저혈량증, 저혈압.
f 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 심혈관계 영향 평가 임상시험 (DECLARE)으로부터 보고된 것이다. 빈도는 연간 발생률에 기반한다.
g 다뇨는 다음의 선호 용어를 포함한다: 빈뇨, 다뇨, 뇨 배출량 증가.
h 헤마토크릿의 베이스라인으로부터의 평균 변화는 다파글리플로진 10mg에서 2.30%, 위약군에서 0.33%였다. 헤마토크릿 수치 >55%의 변화는 다파글리플로진 10mg에서 1.3%, 위약군에서 0.4%로 보고되었다.
i 다파글리플로진 10mg과 위약을 비교한 베이스라인으로부터의 평균 백분율 변화는 다음과 같다: 총 콜레스테롤 2.5% vs 0.0%; HDL 콜레스테롤 6.0% vs 2.7%; LDL 콜레스테롤 2.9% vs ‑1.0%; 중성지방 ‑2.7% vs ‑0.7%.
* 피험자의 2% 이상에서 보고되었으며, 다파글리플로진 10mg을 투여한 군에서 위약군에 비해 적어도 3명 더 많은 피험자에게서 1% 이상 더 높은 빈도로 보고되었다.
** 연구자에 의해 연관된 것으로(연관되어 있을 가능성이 있는 경우 포함) 보고되었으며, 피험자의 0.2% 이상에서 보고되었으며, 다파글리플로진 10mg을 투여한 군에서 위약군에 비하여 적어도 3명 더 많은 피험자에게서 0.1% 이상 더 높은 빈도로 보고되었다.
(3) 특정 이상반응에 대한 설명
① 외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염
임상시험 13건으로부터의 안전성 통합 자료에 따르면 외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염은 다파글리플로진 10mg 및 위약을 투여한 피험자의 각각 5.5%와 0.6%에서 보고되었다. 대부분의 감염은 경증 내지 중등도였고, 피험자들은 최초의 표준 치료에 반응하였으며, 다파글리플로진 투여 중단을 야기한 경우는 드물었다. 이러한 감염들은 여성에서 더 흔하였으며(다파글리플로진 및 위약군에서 각각 8.4%, 1.2%), 과거 병력이 있는 피험자들은 재발성 감염을 나타낼 가능성이 더 높았다.
DECLARE 임상시험에서 생식기 감염의 중대한 이상사례가 매우 적었으며 고르게 분포하였다 (다파글리플로진 및 위약군, 각 2명).
DAPA-HF 임상시험에서 생식기 감염의 중대한 이상사례가 다파글리플로진 군에서는 보고되지 않았으며 위약군에서 1명 보고되었다. 생식기 감염의 이상사례 때문에 치료를 중단한 환자는 다파글리플로진군에 7명 (0.3%)이 있었고 위약군에는 없었다.
DAPA-CKD 임상시험에서 생식기 감염의 중대한 이상사례가 다파글리플로진 군에서 3명 (0.1%) 보고되었고 위약군에는 없었다. 생식기 감염의 이상사례 때문에 치료를 중단한 환자가 다파글리플로진군에 3명 (0.1%)이었고 위약군에는 없었다. 당뇨병이 없는 환자에서 생식기감염의 중대한 이상사례 및 치료 중단으로 이어진 이상사례는 보고되지 않았다.
② 저혈당
당뇨병 환자에 대한 임상시험에서 저혈당의 빈도는 각 시험에 사용된 기저 요법의 종류에 따라 좌우되었다.
다파글리플로진의 단독 투여, 메트포르민 혹은 시타글립틴(메트포르민 단독 혹은 병용)에 대한 추가 병용 연구에서 경미한 저혈당 에피소드의 빈도는 투약 102주까지 위약을 포함한 투여군 간에 유사하였다(< 5%). 다파글리플로진과 삭사글립틴의 병용요법을 평가한 1169명의 안전성 정보를 종합 분석했을 때 24주에서 전반적인 저혈당 발생률이 낮았다 (모든 군에서 ≤1.8%).
모든 시험들에서, 주요한 저혈당 사건은 흔하지 않았고, 다파글리플로진 투여군과 위약군 간에 동등하였다. 설포닐우레아 추가 병용 연구 및 인슐린 추가 병용 연구에서 저혈당 발생률이 더 높았다.
글리메피리드 추가 병용 연구에서 24 주와 48 주차에, 경미한 저혈당 에피소드가 다파글리플로진 10mg 및 글리메피리드 병용 투여군(각각 6.0%, 7.9%)에서 위약 및 글리메피리드 병용 투여군(각각 2.1%, 2.1%)에 비해 더 빈번하게 보고되었다.
인슐린 추가 병용 연구에서 주요한 저혈당 에피소드는 인슐린 추가 병용으로 다파글리플로진 10mg을 투여한 환자에서 24주와 104주차에 각각 0.5%, 1.0% 보고되었고, 인슐린 추가 병용으로 위약을 투여한 환자에서 24주와 104주차에 0.5% 보고되었다, 경미한 저혈당 에피소드는 인슐린 추가 병용으로 다파글리플로진 10mg을 투여한 환자에서 24주와 104주차에 각각 40.3%, 53.1% 보고되었고, 인슐린 추가 병용으로 위약을 투여한 환자에서 34.0%, 41.6% 보고되었다.
메트포르민 및 설포닐우레아에 대한 추가 요법 시험에서, 24주까지 주요 저혈당증 에피소드가 보고되지 않았다. 경증 저혈당증 에피소드가 다파글리플로진 10 mg + 메트포르민 및 설포닐우레아 투여 시험대상자의 12.8%와 위약 + 메트포르민 및 설포닐우레아 투여 시험대상자의 3.7%에서 보고되었다.
DECLARE 임상시험에서 위약 대비 다파글리플로진 요법이 주요 저혈당 사건 발생 위험을 증가시키지 않는 것으로 나타났다. 주요 저혈당 사건은 다파글리플로진군에서 58명 (0.7%), 위약군에서 83명 (1.0%) 보고되었다.
DAPA-HF 임상시험에서 주요 저혈당 사건이 다파글리플로진군과 위약군 각각 4명 (0.2%) 보고되었으며 제2형 당뇨병 환자에서만 나타났다.
DAPA-CKD 임상시험에서 주요 저혈당 사건이 다파글리플로진군에서 14명 (0.7%), 위약군에서 28명 (1.3%) 보고되었으며 제2형 당뇨병이 있는 환자에서만 관찰되었다.
③ 체액량 감소
임상시험 13건으로부터의 안전성 통합 자료에 따르면 체액량 감소(탈수, 저혈량증, 또는 저혈압 포함)를 시사하는 약물반응은 다파글리플로진 10mg 투여군과 위약 투여군 피험자에서 각각 1.1%와 0.7% 보고되었다; 피험자의 0.2% 미만에서 발생한 중대한 반응은 다파글리플로진 10mg군과 위약군 간에 고르게 분포하였다.
DECLARE 임상시험에서 체액량 감소를 시사하는 이상사례가 나타난 환자의 수는 다파글리플로진군 213명 (2.5%) 및 위약군 207명 (2.4%)으로 투여군 간에 고르게 분포하였다. 중대한 이상사례는 다파글리플로진군 81명 (0.9%) 및 위약군 70명 (0.8%)에서 보고되었다. 이상사례는 연령, 이뇨제 사용여부, 혈압, 안지오텐신전환효소저해제 또는 안지오텐신수용체차단제 사용여부 등 하위군 전반에서 일반적으로 투여 군간 고르게 분포하였다. 기저 추정 사구체 여과율(eGFR)이 60 mL/min/1.73m2 미만인 환자 집단에서 체액량 감소를 시사하는 중대한 이상사례는 다파글리플로진군에서 19건, 위약군에서 13건 보고되었다.
DAPA-HF 임상시험에서 체액량 감소를 시사하는 이상사례가 있었던 환자의 수는 다파글리플로진군 170명 (7.2%), 위약군 153명 (6.5%)이었다. 체액량 감소를 시사하는 중대한 이상사례가 있었던 환자의 수는 위약군 (38명 [1.6%])보다 다파글리플로진군 (23명 [1.0%])에서 더 적었다. 연령, 기저 상태에서 당뇨병의 유무, 기저 eGFR 및 수축기 혈압 등의 하위군에 걸쳐 유사한 결과가 관찰되었다.
DAPA-CKD 임상시험에서 체액량 감소를 시사하는 이상사례가 있었던 환자의 수는 다파글리플로진군 120명 (5.6%), 위약군 84명 (3.9%)이었다. 체액량 감소를 시사하는 중대한 이상사례가 있었던 환자의 수는 다파글리플로진군 16명 (0.7%), 위약군 15명 (0.7%)이었다.
④ 당뇨병성 케톤산증
DECLARE 임상시험 (다파글리플로진 노출기간 중앙값 48개월)에서 당뇨병성 케톤산증 사례는 다파글리플로진 10mg을 투여한 환자군에서 27명, 위약군에서 12명 보고되었다. 발생 시점은 연구 기간 전체에 고르게 분포되었다. 다파글리플로진군에서 당뇨병성 케톤산증 사례가 발생한 27명 중 22명은 사례가 발생한 시점에 인슐린을 병용하고 있었다. 당뇨병성 케톤산증의 유발 요인은 제2형 당뇨병 환자집단에서 예상된 바와 같이 나타났다 (5. 일반적 주의, 4) 케톤산증 항 참조).
DAPA-HF 임상시험에서, 당뇨병성 케톤산증 사례는 다파글리플로진 군에서 제2형 당뇨병 환자 3명이 보고되었으며 위약군에서는 보고되지 않았다.
DAPA-CKD 임상시험에서, 당뇨병성 케톤산증 사례는 다파글리플로진 군에서는 보고되지 않았고, 위약군에서 제 2형 당뇨병 환자 2명이 보고되었다.
⑤ 요로 감염
임상시험 13건으로부터의 안전성 통합 자료에 따르면 요로 감염은 다파글리플로진 10mg군에서 위약군에 비해 더 빈번하게 보고되었다 (각각 4.7% vs 3.5%). 대부분의 감염은 경증 내지 중등도였고, 피험자들은 최초의 표준 치료에 반응하였으며, 다파글리플로진 투여 중단을 야기한 경우는 드물었다. 이러한 감염들은 여성에서 더 흔하였고, 과거 병력이 있는 피험자들은 재발성 감염을 나타낼 가능성이 더 높았다.
DECLARE 임상시험에서 요로감염의 중대한 이상사례는 다파글리플로진 10 mg 투여군에서 79건 (0.9%) 보고되어 위약군의 109건 (1.3%)보다 빈도가 낮았다.
DAPA-HF 임상시험에서 요로 감염의 중대한 이상사례를 겪은 환자 수는 적고 양 군 간에 큰 차이 없이 다파글리플로진군에서 14명 (0.6%), 위약군에서 17명 (0.7%)이었다. 요로 감염의 이상사례 때문에 치료를 중단한 환자는 다파글리플로진군과 위약군 각각 5명 (0.2%)이었다.
DAPA-CKD 임상시험에서 요로감염의 중대한 이상사례를 겪은 환자 수는 다파글리플로진군에서 29명 (1.3%), 위약군에서 18명 (0.8%)이었다. 요로감염의 이상사례 때문에 치료를 중단한 환자는 다파글리플로진군 8명 (0.4%), 위약군 3명 (0.1%)이었다.
⑥ 크레아티닌 증가
크레아티닌 증가와 연관된 이상반응이 신장 크레아티닌 청소율 감소, 신장장애, 혈중 크레아티닌 상승, 사구체여과율 감소로 분류되었다. 임상시험 13건으로부터의 안전성 통합 자료에 따르면 이 이상반응들은 다파글리플로진 10mg 및 위약을 투여한 피험자의 각각 3.2% 와 1.8%에서 보고되었다. 정상 피험자 또는 경증의 신부전 환자 (eGFR 60 mL/min/1.73m2 이상인 환자)에서 이 이상반응들은 다파글리플로진 10mg 및 위약을 투여 시 각각 1.3%와 0.8%에서 보고되었다. 이 이상반응들은 eGFR 30 mL/min/1.73m2 이상 60 mL/min/1.73m2 미만인 환자에서 더 많이 보고되었다 (다파글리플로진 10mg 및 위약에서 각각 18.5% 와 9.3%).
신장과 관련된 이상반응을 보인 환자에 대한 향후 평가에서, 대부분 환자에서 혈청크레아티닌 변화가 기저수준으로부터 ≤ 0.5 mg/dL으로 관찰되었다. 증가된 크레아티닌은 일반적으로 투여 기간 동안 일시적으로 나타나거나 투여중단 후 회복된다.
고령자 및 신장애 환자 (eGFR 60 mL/min/1.73m2 미만)를 포함한 DECLARE 임상시험에서 다파글리플로진군과 위약군 모두 시간 경과에 따라 eGFR이 감소하였다. 1년 경과 후 평균 eGFR이 다파글리플로진군에서 약간 낮아졌으며, 4년이 경과된 후에는 위약군 대비 다파글리플로진 군의 평균 eGFR이 약간 높았다.
DAPA-HF 임상시험에서 다파글리플로진군과 위약군 모두 시간 경과에 따라 eGFR이 감소하였다. 평균 eGFR에서 초기 감소는 다파글리플로진군이 –4.3 mL/min/1.73m2, 위약군이 –1.1 mL/min/1.73m2였다. 20개월에 eGFR의 기저치 대비 변화는 치료군간 유사하였다(다파글리플로진군 –5.3 mL/min/1.73m2, 위약군 –4.5 mL/min/1.73m2).
DAPA-CKD 임상시험에서 다파글리플로진군과 위약군 모두 시간 경과에 따라 eGFR이 감소하였다. 평균 eGFR의 초기 (14일차) 감소는 다파글리플로진군이 -4.0mL/min/1.73m2, 위약군이 -0.8 mL/min/1.73m2였다. 28개월에 eGFR의 기저치 대비 변화는 다파글리플로진군 -7.4 mL/min/1.73m2, 위약군 –8.6 mL/min/1.73m2이었다.
⑦ 회음부 괴저 (푸르니에 괴저)
시판 후 조사에서 다파글리플로진을 포함한 SGLT2 저해제 투여 환자에 대해 푸르니에 괴저의 사례가 보고된 바 있다 (5. 일반적 주의, 10) 회음부 괴저(푸르니에 괴저) 항 참조).
제2형 당뇨병 환자 17,160명 대상, 노출 기간 중앙값 48개월의 DECLARE 임상시험에서 푸르니에 괴저는 총 6건 보고되었고, 이 중 다파글리플로진군 1건, 위약군 5건이었다.
(4) 시판 후 조사
다음은 다파글리플로진의 시판 후 추가로 확인된 약물이상반응이다. 이 약물이상반응은 불특성 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것으로서, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하는 것은 가능하지 않다.
- 케톤산증 (당뇨병성 케톤산증 포함)
- 요로성패혈증 및 신우신염
- 급성신장손상 및 신기능 장애
- 발진: 발진은 임상연구에서 나타난 빈도 순에 따라 다음의 대표용어를 포함한다: 발진, 전신 발진, 소양성 발진, 황반발진, 반구진발진, 농포발진, 수포발진, 홍반발진. 활성대조 및 위약대조 임상 연구 (다파글리플로진군 5,936명, 모든 대조군 합계 3,403명)에서 발진의 빈도는 다파글리플로진군 (1.4%)와 모든 대조군 (1.4%)에서 유사하였으며 ‘흔하게’에 해당하였다.
(5) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,027명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 26.59%(805/3,027명, 총 1,122건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| |
인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 1.59%(48/3,027명, 52건) |
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.17%(5/3,027명, 5건) |
| 드물게 (0.01～0.1% 미만) |
위장관계 장애 |
위식도역류성질환, 상복부통, 장게실, 장천공, 급성췌장염, 만성췌장염 |
- |
| 대사 및 영양 질환 |
고혈당증 |
고혈당증 |
| 중추 및 말초신경계 장애 |
감각이상, 뇌경색, 신경압박 |
- |
| 감염 및 침습 |
요로감염, 부비동염, 게실염, 골반염, 폐렴, 폐결핵 |
요로감염, 급성신우신염 |
| 전신장애 및 투여부위 상태 |
무력증, 통증 |
- |
| 손상, 중독 및 시술상 합병증 |
인대염좌, 도로교통사고, 약물중독, 발목골절, 손 골절, 장골골절, 반월판손상, 흉추골절, 정강뼈골절 |
- |
| 눈장애 |
각막염 |
- |
| 호흡기계 질환 |
만성폐쇄성폐질환, 객혈 |
- |
| 혈관 질환 |
뇌출혈, 말초 동맥 폐색 |
- |
| 심장 장애 |
협심증, 심근경색증 |
- |
| 간 및 담도계 질환 |
담관결석, 담관염, 알코올성간경화 |
- |
| 정신질환 |
우울증, 자살시도 |
- |
| 신생물 |
위선암 |
- |
| 방어기전 장애 |
아나필락시스반응 |
- |
| 흔하지 않게 (0.1～1% 미만) |
감염 및 침습 |
급성신우신염 |
- |
| 전신장애 및 투여부위 상태 |
가슴통증 |
- |
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| |
|
인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 15.73%(476/3,027명, 624건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 3.67%(111/3,027명, 129건) |
| 드물게(0.01～0.1%미만) |
위장관계 장애 |
만성위염, 장게실, 위창자내공기참, 잦은장운동, 위장염, 대장용종, 장천공, 명치불편, 기능성위장장애, 미란성위염, 잇몸장애, 잇몸통증, 치질, 열공탈장, 과민성대장증후군, 흑색변, 급성췌장염, 만성췌장염 |
위염, 위장장애, 복부불편함, 복통, 식도염, 하복부통, 잦은장운동 |
| 비뇨기계 질환 |
긴박뇨, 당뇨병성신증, 과민성방광, 미세알부민뇨, 복압성요실금, 배뇨주저, 요로결석 |
소변이상, 긴박뇨 |
| 임상 검사 |
혈중젖산증가, 림프구감소증 |
체중증가, 혈중젖산증가 |
| 대사 및 영양 질환 |
비타민D결핍 |
고혈당증, 식욕증가 |
| 중추 및 말초신경계 장애 |
미각이상, 졸림, 긴장성두통, 수근관증후군, 뇌경색, 당뇨병성신경병증, 의식불명, 신경압박, 신경통, 말초신경병증, 수면장애, 실신, 진전 |
미각이상 |
| 감염 및 침습 |
기관지염, 대상포진, 부비동염, 편도선염, 게실염, 단순포진, 다래끼, 관절농양, 후두염, 중이염, 골반염, 치관주위염, 폐렴, 폐결핵, 비염, 발톱무좀 |
단순포진 |
| 전신장애 및 투여부위 상태 |
부종, 발열, 이물감, 얼굴부종, 얼굴통증, 온감, 독감유사증후 |
가슴통증, 피로, 통증, 부종, 이물감 |
| 생식기능 장애 |
유방종괴, 발기기능장애, 양성전립선비대증, 유방통증, 생식기발진, 월경과다, 생식기부종, 자궁출혈, 질출혈, 외음부질불편감 |
월경불순, 생식기부종, 외음부질불편감 |
| 피부와 부속기관 장애 |
탈모, 피부염, 피부건조증, 알레르기피부염, 접촉성피부염, 당뇨병성족부궤양, 발한 이상 습진, 동전습진, 습진, 과각화증, 손발톱색소침착, 피부병변 |
두드러기, 식은땀, 피부염, 피부건조증, 과각화증, 피부병변 |
| 근육-골격계 장애 |
옆구리통증, 근섬유통, 사지불편감, 근경련, 근골격불편, 골감소증 |
근위약 |
| 손상, 중독 및 시술상 합병증 |
타박상, 도로교통사고, 약물중독, 발목골절, 안와골절, 족부골절, 위장관내이물, 손 골절, 장골골절, 열상, 인대파열, 사지손상, 반월판손상, 피부찰과상, 힘줄파열, 흉추골절, 정강뼈골절, 치아손상 |
- |
| 눈장애 |
건성안, 안통, 망막장애, 시력저하, 안검염, 백내장, 결막부종, 알레르기결막염, 결막염, 복시, 눈꺼풀부종, 각막염, 고안압증, 시각장애, 유리체부유물 |
- |
| 호흡기계 질환 |
입인두통, 알레르기비염, 천식, 만성폐쇄성질환, 발성장애, 비출혈, 객혈, 객담, 수면무호흡증후군, 천명 |
- |
| 혈관 질환 |
동맥경화증, 뇌출혈, 홍조, 말초 동맥 폐색, 말초한랭, 정맥류, 혈관성두통 |
기립성저혈압 |
| 심장 장애 |
협심증, 심방세동, 이완기장애, 심근경색증 |
- |
| 정신질환 |
불안장애, 유뇨증, 우울증, 환청, 수면장애, 자살시도 |
불안장애, 유뇨증 |
| 간 및 담도계 질환 |
담관결석, 담관염, 알코올성간경화, 간낭종 |
- |
| 청력 및 전정기관 장애 |
현훈 |
- |
| 신생물 |
위선암, 항문생식기사마귀, 위선종, 신경종, 상세불명의뇌하수체신생물 |
상세불명의뇌하수체신생물 |
| 내분비 질환 |
남성생식선저하증, 갑상선낭종, 갑상선종괴 |
- |
| 방어기전 장애 |
아나필락시스 반응, 음식알레르기 |
음식알레르기 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
적혈구증다증 |
- |
| 흔하지 않게(0.1～1%미만) |
위장관계 장애 |
소화불량, 오심, 설사, 위염, 구토, 위장장애, 복부불편함, 복통, 위식도역류성질환, 식도염, 하복부통, 상복부통, 장염, 위궤양 |
소화불량, 오심, 설사, 구토 |
| 비뇨기계 질환 |
요저류, 소변이상 |
요저류 |
| 임상 검사 |
알라닌아미노전이효소증가, 아스파르테이트아미노전이효소증가, 체중증가 |
- |
| 대사 및 영양 질환 |
식욕감소, 다음증, 고혈당증, 식욕증가 |
식욕감소, 다음증 |
| 중추 및 말초신경계 장애 |
두통, 감각저하, 감각이상 |
두통 |
| 감염 및 침습 |
비인두염, 상기도감염 |
- |
| 전신장애 및 투여부위 상태 |
무력증, 가슴통증, 피로, 가슴불편함, 통증, 말초부종, 전신부종, 허기 |
무력증, 허기 |
| 생식기능 장애 |
질분비물, 월경불순 |
질분비물 |
| 피부와 부속기관 장애 |
가려움증, 두드러기, 식은땀 |
가려움증 |
| 근육-골격계 장애 |
관절통, 근골격통증, 사지통증, 근위약, 근육통, 골관절염 |
- |
| 손상, 중독 및 시술상 합병증 |
인대염좌 |
- |
| 눈장애 |
당뇨병성망막병증 |
- |
| 호흡기계 질환 |
기침, 호흡곤란 |
- |
| 혈관 질환 |
기립성저혈압 |
|
| 심장 장애 |
두근거림 |
두근거림 |
| 정신질환 |
불면증 |
- |
| 간 및 담도계 질환 |
지방간, 담낭용종 |
- |
| 청력 및 전정기관 장애 |
이명 |
- |
2) 피오글리타존
(1) 외국 임상시험 및 시판후 조사
① PROactive 임상시험에서 피오글리타존을 투여 받은 제2형 당뇨병 및 대혈관 질환이 있는 2,605명의 환자를 포함하여, 8,500명 이상의 제2형 당뇨병 환자들이 무작위 배정, 이중 눈가림, 대조 임상시험에서 피오글리타존을 투여 받았다. 이들 임상시험에서 6,000명 이상의 환자들이 6개월 이상 동안 피오글리타존을 투여 받았고, 4,500명 이상의 환자들이 1년 이상 동안 피오글리타존을 투여 받았으며, 3,000명 이상의 환자들이 최소 2년 동안 피오글리타존을 투여 받았다.
16 ～ 26주 위약대조 단독요법 시험 및 16 ～ 24주 병용요법 임상시험 6건을 통합하였을 때, 이상반응으로 인한 시험 중단 발생률은 피오글리타존을 투여 받은 환자의 경우 4.5 %였고, 대조약을 투여 받은 환자의 경우 5.8 %였다. 시험 중단을 유발한 가장 흔한 이상 반응은 부적절한 혈당조절과 관련되어 있었으나 이들 이상 반응의 발생률은 위약(3.0 %)에 비해 피오글리타존(1.5 %)에서 더 낮았다.
PROactive 임상시험에서 이상반응으로 인한 시험 중단 발생률은 피오글리타존을 투여 받은 환자의 경우 9.0 %였고, 위약을 투여 받은 환자의 경우 7.7 %였다. 울혈심부전은 시험 중단을 유발한 가장 흔한 중대한 이상 반응이었으며, 피오글리타존을 투여 받은 환자의 1.3 %, 위약을 투여 받은 환자의 0.6 %에서 발생하였다.
② 흔한 이상반응 : 16 ～ 26주 단독요법 임상시험
피오글리타존에 대한 16 ～ 26주 위약대조 단독요법 임상시험 3건을 통합하였을 때 보고된 흔한 이상반응의 발생률 및 종류는 표4와 같다. 아래에 요약된 반응은 5 %를 초과하여 발생한 이상 반응 및 위약을 투여 받은 환자에 비해 피오글리타존을 투여 받은 환자들에서 더 흔하게 발생한 이상반응을 나타낸다. 이들 이상반응 중 어떤 것도 피오글리타존의 용량과 관련되지 않았다.
| 표 4. 피오글리타존에 대한 16 ～ 26주 위약대조 단독요법 임상시험 3건 통합 자료 : 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약을 투여 받은 환자에 비해 피오글리타존을 투여 받은 환자들에서 더 흔하게 발생한 이상반응 |
| 환자 비율(%) |
| |
위약 (259명) |
피오글리타존 (606명) |
| 상기도 감염 |
8.5 |
13.2 |
| 두통 |
6.9 |
9.1 |
| 부비동염 |
4.6 |
6.3 |
| 근육통 |
2.7 |
5.4 |
| 인두염 |
0.8 |
5.1 |
③ 흔한 이상반응 : 16 ～ 24주 병용요법 임상시험
설포닐우레아에 피오글리타존을 병용 투여한 임상시험들에서 보고된 흔한 이상반응의 전체적인 발생률 및 종류는 표5와 같다. 아래에 요약된 반응은 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 시험된 최고 용량으로 피오글리타존을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응을 나타낸다.
| 표 5. 설포닐우레아에 피오글리타존을 병용 투여한 16 ～ 24주 임상시험들 |
| |
16주 위약대조 임상시험 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약 + 설포닐우레아를 투여 받은 환자에 비해 피오글리타존 30 mg + 설포닐우레아를 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응 |
| 환자 비율(%) |
| 위약 + 설포닐우레아 (187명) |
피오글리타존 15mg + 설포닐우레아 (184명) |
피오글리타존 30mg + 설포닐우레아 (189명) |
| 부종 |
2.1 |
1.6 |
12.7 |
| 두통 |
3.7 |
4.3 |
5.3 |
| 복부팽만 |
0.5 |
2.7 |
6.3 |
| 체중 증가 |
0 |
2.7 |
5.3 |
| |
24주 비-대조, 이중 눈가림 임상시험 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 피오글리타존 30 mg + 설포닐우레아를 투여 받은 환자에 비해 피오글리타존 45 mg + 설포닐우레아를 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응 |
| 환자 비율(%) |
| 피오글리타존 30 mg + 설포닐우레아 (351명) |
피오글리타존 45 mg + 설포닐우레아 (351명) |
| 저혈당 |
13.4 |
15.7 |
| 부종 |
10.5 |
23.1 |
| 상기도 감염 |
12.3 |
14.8 |
| 체중 증가 |
9.1 |
13.4 |
| 요로 감염 |
5.7 |
6.8 |
단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 “부종”이라는 용어로 통합되었다.
④ 메트포르민에 피오글리타존을 병용 투여한 임상시험들에서 보고된 흔한 이상반응의 전체 발생률 및 종류는 표6과 같다. 아래에 요약된 반응은 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 시험된 최고 용량으로 피오글리타존을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응을 나타낸다.
| 표 6. 메트포르민에 피오글리타존을 병용 투여한 16 ～ 24주 임상시험들 |
| |
16주 위약대조 임상시험 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약 + 메트포르민을 투여 받은 환자에 비해 피오글리타존 + 메트포르민을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응 |
| 환자 비율(%) |
| 위약 + 메트포르민 (160명) |
피오글리타존 30 mg + 메트포르민 (168명) |
| 부종 |
2.5 |
6.0 |
| 두통 |
1.9 |
6.0 |
| |
24주 비-대조, 이중 눈가림 임상시험 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 피오글리타존 30 mg + 메트포르민을 투여 받은 환자에 비해 피오글리타존 45 mg+ 메트포르민을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응 |
| 환자 비율(%) |
| 이 약 30 mg + 메트포르민 (411명) |
피오글리타존 45 mg + 메트포르민 (416명) |
| 상기도 감염 |
12.4 |
13.5 |
| 부종 |
5.8 |
13.9 |
| 두통 |
5.4 |
5.8 |
| 체중 증가 |
2.9 |
6.7 |
단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 “부종”이라는 용어로 통합되었다.
⑤ 인슐린에 피오글리타존을 병용투여한 임상시험들에서 보고된 흔한 이상반응의 발생률 및 종류는 표7과 같다. 아래 요약된 반응은 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 시험된 최고 용량으로 피오글리타존을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응을 나타낸다.
| 표 7. 인슐린에 피오글리타존을 병용 투여한 16 ～ 24주 임상시험들 |
| |
16주 위약대조 임상시험 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약+인슐린을 투여 받은 환자에 비해 피오글리타존 30 mg + 인슐린을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응 |
| 환자 비율(%) |
| 위약 + 인슐린 (187명) |
피오글리타존 15 mg + 인슐린 (191명) |
피오글리타존 30 mg + 인슐린 (188명) |
| 저혈당 |
4.8 |
7.9 |
15.4 |
| 부종 |
7.0 |
12.6 |
17.6 |
| 상기도 감염 |
9.6 |
8.4 |
14.9 |
| 두통 |
3.2 |
3.1 |
6.9 |
| 체중 증가 |
0.5 |
5.2 |
6.4 |
| 요통 |
4.3 |
2.1 |
5.3 |
| 어지럼증 |
3.7 |
2.6 |
5.3 |
| 복부팽만 |
1.6 |
3.7 |
5.3 |
| |
24주 비-대조, 이중 눈가림 임상시험 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 피오글리타존 30 mg + 인슐린을 투여 받은 환자에 비해 피오글리타존 45 mg + 인슐린을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응 |
| 환자 비율(%) |
| 피오글리타존 30 mg + 인슐린 (345명) |
피오글리타존 45 mg + 인슐린 (345명) |
| 저혈당 |
43.5 |
47.8 |
| 부종 |
22.0 |
26.1 |
| 체중 증가 |
7.2 |
13.9 |
| 요로 감염 |
4.9 |
8.7 |
| 설사 |
5.5 |
5.8 |
| 요통 |
3.8 |
6.4 |
| 혈중 크레아티닌키나아제(CK) 상승 |
4.6 |
5.5 |
| 부비동염 |
4.6 |
5.5 |
| 고혈압 |
4.1 |
5.5 |
단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 “부종”이라는 용어로 통합되었다.
⑥ PROactive 임상시험에서 보고된 흔한 이상 반응의 전체 발생률 및 종류는 표8과 같다. 아래 요약된 반응은, 5%를 초과하여 발생한 이상 반응 및 위약을 투여 받은 환자들에 비해 피오글리타존을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상 반응을 나타낸다.
| 표 8. PROactive 임상시험: 피오글리타존을 투여 받은 환자의 >5%에서 보고된 이상 반응 및 위약에 비해 더 흔하게 보고된 이상 반응의 발생률 및 종류 |
| |
환자 비율(%) |
| 위약(2633명) |
피오글리타존(2605명) |
| 저혈당 |
18.8 |
27.3 |
| 부종 |
15.3 |
26.7 |
| 심부전 |
6.1 |
8.1 |
| 사지 통증 |
5.7 |
6.4 |
| 요통 |
5.1 |
5.5 |
| 흉통 |
5.0 |
5.1 |
평균 환자 추적 기간은 34.5개월이었다.
⑦ 울혈심부전 : 16 ～ 24주 동안 설포닐우레아에 병용 투여한 임상시험, 16 ～ 24주 동안 인슐린에 병용 투여한 임상시험, 그리고 16 ～ 24주 동안 메트포르민에 병용 투여한 임상시험에 대한 울혈심부전과 관련된 이상반응 발생률은 표9와 같다. 이들 이상반응 중 치명적인 것은 없었다.
| 표 9. 기타 이상 반응(울혈심부전) |
| 설포닐우레아에 병용하여 피오글리타존 또는 위약을 투여 받은 환자 |
| |
환자수(%) |
| 위약대조 임상시험 (16주) |
비-대조, 이중 눈가림 임상시험 (24주) |
| 위약 + 설포닐우레아 (187명) |
피오글리타존 15 mg + 설포닐우레아 (184명) |
피오글리타존 30mg + 설포닐우레아 (189명) |
피오글리타존 30 mg + 설포닐우레아 (351명) |
피오글리타존 45 mg + 설포닐우레아 (351명) |
| 최소 1건 이상의 울혈심부전 사례 |
2(1.1 %) |
0 |
0 |
1(0.3 %) |
6(1.7 %) |
| 입원 |
2(1.1 %) |
0 |
0 |
0 |
2(0.6 %) |
| 인슐린에 병용하여 피오글리타존 또는 위약을 투여 받은 환자 |
| |
환자수(%) |
| 위약대조 임상시험 (16주) |
비-대조, 이중 눈가림 임상시험 (24주) |
| 위약 + 인슐린 (187명) |
피오글리타존 15 mg + 인슐린 (191명) |
피오글리타존 30 mg + 인슐린 (184명) |
피오글리타존 30 mg + 인슐린 (345명) |
피오글리타존 45 mg + 인슐린 (345명) |
| 최소 1건 이상의 울혈심부전 사례 |
0 |
2(1.0 %) |
2(1.1 %) |
3(0.9 %) |
5(1.4 %) |
| 입원 |
0 |
2(1.0 %) |
1(0.5 %) |
1(0.3 %) |
3(0.9 %) |
| 메트포르민에 병용하여 피오글리타존 또는 위약을 투여 받은 환자 |
| |
환자수(%) |
| 위약대조 임상시험 (16주) |
비-대조, 이중 눈가림 임상시험 (24주) |
| 위약 + 메트포르민 (160명) |
피오글리타존 30 mg + 메트포르민 (168명) |
피오글리타존 30 mg + 메트포르민 (411명) |
피오글리타존 45 mg + 메트포르민 (416명) |
| 최소 1건 이상의 울혈심부전 사례 |
0 |
1(0.6 %) |
0 |
1(0.2 %) |
| 입원 |
0 |
1(0.6 %) |
0 |
1(0.2 %) |
⑧ 제2형 당뇨병 및 NYHA 분류 2 또는 3(초기)의 울혈심부전 환자들이 무작위 배정되어 24주 동안 피오글리타존 1일 용량 30 ～ 45 mg을 투여 받거나(n = 262) 글리부리드 1일 용량 10 ～ 15 mg을(n = 256) 이중 눈가림으로 투여 받았다. 이 임상시험에서 보고된 울혈심부전 관련 이상반응의 발생률은 표10과 같다.
| 표 10. 피오글리타존 또는 글리부리드를 투여 받은 NYHA 분류 2 또는 3의 울혈심부전 환자에서의 기타 이상반응(울혈심부전) |
| |
피험자 수(%) |
| 피오글리타존 (262명) |
글리부리드 (256명) |
| 심혈관계 소인으로 인한 사망(판결됨) |
5(1.9 %) |
6(2.3 %) |
| 울혈심부전 악화로 인한 1박 입원(판결됨) |
26(9.9 %) |
12(4.7 %) |
| 울혈심부전으로 인한 응급실 방문(판결됨) |
4(1.5 %) |
3(1.2 %) |
| 시험 기간 동안 울혈심부전 진행을 경험한 환자 |
35(13.4 %) |
21(8.2 %) |
⑨ PROactive 임상시험 동안 발생한 입원을 유발한 울혈심부전 사례는 표11과 같다.
| 표 11. PROactive 임상시험에서의 기타 이상 반응(울혈심부전) |
| |
피험자 수(%) |
| 위약 (2,633명) |
피오글리타존 (2,605명) |
| 울혈성 심부전 사례로 인한 최소 1회 이상 입원 |
108(4.1%) |
149(5.7%) |
| 치명적 |
22(0.8 %) |
25(1.0 %) |
| 비-치명적 입원 |
86(3.3 %) |
124(4.7 %) |
⑩ 심혈관계 안전성 : PROactive 임상시험에서 대혈관 질환의 병력이 있는 제2형 당뇨병 환자 5,238명이 표준요법에 부가적으로 피오글리타존을 투여한 시험군(n = 2,605), 피오글리타존을 1일 용량 45 mg까지 강제 적정하여 투여한 시험군 또는 위약군(n = 2,633)에 무작위 배정되었다. 거의 모든 환자들(95 %)이 심혈관계 약물(베타차단제, ACE저해제, 안지오텐신II수용체 차단제, 칼륨채널차단제, 질산염 제제, 이뇨제, 아스피린, 스타틴 및 피브레이트)을 투여 받고 있었다. 시험 시작 시 환자들의 평균 연령은 62세였고, 평균 당뇨병 기간은 9.5년이었으며, 평균 당화헤모글로빈(HbA1c)는 8.1 %였다. 평균 추적 기간은 34.5개월이었다.
이 시험의 일차 목적은 대혈관 합병증 사례의 위험이 높은 제 2형 당뇨병 환자에 있어서 사망 및 대혈관 합병증 이환에 미치는 피오글리타존의 영향을 조사하는 것이었다. 일차 유효성 변수는 모든 원인에 의한 사망, 무증상 심근 경색(MI)을 포함하는 비-치명적 심근 경색, 뇌졸중, 급성 관상 동맥 증후군, 관상 동맥 우회술(CABG) 또는 경피적 중재술(PCI)을 포함하는 심혈관 중재술, 발목 윗부분의 주요 하지 절단, 및 다리의 우회 수술 또는 혈관 재건술이 포함된 심혈관계 복합 평가 변수 중 어떤 사례이든 최초로 발현될 때까지 걸린 시간이었다. 피오글리타존을 투여 받은 피험자 총 514명(19.7%) 및 위약을 투여 받은 피험자 총 572명(21.7 %)이 일차 복합 평가 변수(위험비 0.90; 95% 신뢰구간: 0.80, 1.02; p = 0.10) 중 1건 이상의 사례를 경험하였다.
이러한 복합 변수 중 최초 사례에 대한 3년 간의 발생률 면에서 피오글리타존과 위약 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었지만, 피오글리타존과 관련된 사망이나 전체 대혈관 합병증 면에서의 증가는 없었다. 일차 복합 평가 변수에 기여하는 사례에 대한 최초 발생 횟수 및 총 개별 사례 수는 표12와 같다.
| 표 12. PROactive: 심혈관계 복합 평가 변수 중 각 변수에 대한 최초 발생 횟수 및 총 사례 수 |
| 심혈관계 사례 |
위약 2,633명 |
피오글리타존 2,605명 |
| 최초 사례 n (%) |
총 사례 수 n |
최초 사례 n (%) |
총 사례 수 n |
| 모든 사례 |
572(21.7) |
900 |
514(19.7) |
803 |
| 모든 원인에 의한 사망 |
122(4.6) |
186 |
110(4.2) |
177 |
| 비치명적 심근 경색 |
118(4.5) |
157 |
105(4.0) |
131 |
| 뇌졸중 |
96(3.6) |
119 |
76(2.9) |
92 |
| 급성 관상 동맥 증후군 |
63(2.4) |
78 |
42(1.6) |
65 |
| 심혈관 중재술(CABG/PCI) |
101(3.8) |
240 |
101(3.9) |
195 |
| 다리 대절단 |
15(0.6) |
28 |
9(0.3) |
28 |
| 다리 혈관 재건술 |
57(2.2) |
92 |
71(2.7) |
115 |
CABG = 관상동맥 우회술(coronary artery bypass grafting); PCI = 경피적 중재술(percutaneous intervention)
⑪ 체중 증가 : 피오글리타존을 단독으로 또는 다른 항 당뇨병 약물과 병용하였을 때 용량과 관련된 체중 증가가 발생했다. 체중 증가 기전은 명확하지 않으나, 체액 저류와 지방 축적을 복합적으로 포함할 것이다.
16 ～ 26주 무작위 배정, 이중 눈가림 단독요법 임상시험 및 16 ～ 24주 병용요법 임상시험, 그리고 PROactive 임상시험에서의 피오글리타존과 위약에 대한 체중 변화는 표13 및 14와 같다.
| 표 13. 무작위 배정, 이중 눈가림 임상시험 기간 동안 기저치로부터의 체중 변화(kg) |
| |
대조군(위약) |
피오글리타존 15 mg |
피오글리타존 30 mg |
피오글리타존 45 mg |
| 중앙값 (25th/75th%) |
중앙값 (25th/75th%) |
중앙값 (25th/75th%) |
중앙값 (25th/75th%) |
| 단독요법 (16 ～ 26주) |
-1.4(-2.7/0.0) n = 256 |
0.9(-0.5/3.4) n = 79 |
1.0(-0.9/3.4) n = 188 |
2.6(0.2/5.4) n = 79 |
| 병용요법 (16-24주) |
설포닐우레아 |
-0.5(-1.8/0.7) n = 187 |
2.0(0.2/3.2) n = 183 |
3.1(1.1/5.4) n = 528 |
4.1(1.8/7.3) n = 333 |
| 메트포르민 |
-1.4(-3.2/0.3) n = 160 |
N/A |
0.9(-1.3/3.2) n = 567 |
1.8(-0.9/5.0) n = 407 |
| 인슐린 |
0.2(-1.4/1.4) n = 182 |
2.3(0.5/4.3) n = 190 |
3.3(0.9/6.3) n = 522 |
4.1(1.4/6.8) n = 338 |
| 표 14. PROactive 임상시험에서 이중 눈가림 치료 기간 동안 피오글리타존을 투여 받은 피험자 vs 위약을 투여 받은 피험자에서의 체중 변화 중앙값 |
| |
위약 |
피오글리타존 |
| 중앙값 (25th/75th%) |
중앙값 (25th/75th%) |
| 최종 방문 시 기저치로부터의 체중 변화(kg) |
-0.5 (-3.3, 2.0) n = 2,581 |
+3.6 (0.0, 7.5) n = 2,560 |
단: 피오글리타존 및 위약 모두에 대한 노출 기간 중앙값은 2.7년이었다.
⑫ 부종 : 피오글리타존 복용으로 유발된 부종은 피오글리타존을 중단할 경우 가역적이다. 울혈심부전을 함께 앓고 있는 경우가 아닌 이상 부종으로 인한 입원은 필요하지 않다. 피오글리타존에 대한 임상 연구에서 발생한 부종 관련 이상 반응의 빈도 및 종류는 표15와 같다.
| 표 15. 피오글리타존을 투여 받은 피험자에서의 부종 관련 이상 반응 |
| |
피험자 수(%) |
| 위약 |
피오글리타존 15 mg |
피오글리타존 30 mg |
피오글리타존 45 mg |
| 단독요법 (16 ～ 26주) |
3 (1.2 %) n = 259 |
2(2.5 %) n = 81 |
13 (4.7 %) n = 275 |
11 (6.5 %) n = 169 |
| 병용요법 (16 ～ 24주) |
설포닐우레아 |
4 (2.1 %) n = 187 |
3(1.6 %) n = 184 |
61 (11.3 %) n = 540 |
81 (23.1 %) n = 351 |
| 메트포르민 |
4 (2.5 %) n = 160 |
N/A |
34 (5.9 %) n = 579 |
58 (13.9 %) n = 416 |
| 인슐린 |
13 (7.0 %) n = 187 |
24(12.6 %) n = 191 |
109(20.5 %) n = 533 |
90 (26.1 %) n = 345 |
단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 “부종”이라는 용어로 통합되었다.
| 표 16. PROactive 임상시험에서 피험자에서의 부종 관련 이상반응 |
| 피험자 수(%) |
| 위약 2,633명 |
피오글리타존 2,605명 |
| 419(15.9 %) |
712(27.3 %) |
단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 “부종”이라는 용어로 통합되었다.
⑬ 간에 대한 작용 : 현재까지의 피오글리타존에 대한 대조 임상시험 자료에서 피오글리타존에 의한 간독성에 대한 근거는 없었다. 임상시험의 첫 48주 동안은 8주마다, 이후에는 12주마다 혈청 ALT 수치를 측정하였을 때, 혈청 ALT 수치가 정상범위 상한치의 3배를 초과하여 상승한 경우에 대한 발생률을 평가하기 위해 피오글리타존을 메트포르민 및 인슐린 요법에 병용 투여한 것을 글리부리드와 비교한 한 건의 무작위 배정, 이중 눈가림, 3년 임상시험이 특별히 설계되었다. 피오글리타존을 투여 받은 피험자 1,051명 중 총 3명(0.3 %), 글리부리드를 투여 받은 피험자 1,046명 중 총 9명(0.9 %)이 정상범위 상한치의 3배를 초과한 ALT 수치를 나타냈다. 현재까지 피오글리타존 대조 임상시험 자료에서 피오글리타존을 투여 받은 피험자 중 정상범위 상한치의 3배를 초과한 혈청 ALT 수치 및 이에 상응하는 정상범위 상한치의 2배를 초과하는 총 빌리루빈 수치를 보인(이 둘의 조합은 중증 약물 유발 간 손상 가능성을 암시함) 피험자는 없었다.
⑭ 저혈당 : 피오글리타존 임상시험에서 저혈당 이상 반응은 시험자의 임상적 판단에 근거하여 보고되었으며, 손가락 간이혈당검사 (fingerstick glucose test) 확인은 요구되지 않았다.
설포닐우레아에 병용 투여한 16주 임상시험에서 보고된 저혈당 발생률은 피오글리타존 30 mg의 경우 3.7 %, 위약의 경우 0.5 %였다. 인슐린에 병용 투여한 16주 임상시험에서 보고된 저혈당 발생률은 피오글리타존 15 mg의 경우 7.9 %, 피오글리타존 30 mg의 경우 15.4 %, 위약의 경우 4.8 %였다.
설포닐우레아에 병용 투여한 24주 임상시험(15.7 % vs. 13.4 %) 및 인슐린에 병용 투여한 24주 임상시험(47.8 % vs. 43.5 %) 모두에서 보고된 저혈당 발생률은 피오글리타존 30 mg에 비해 피오글리타존 45 mg에서 더 높았다.
이들 4건의 임상시험에서 3명의 피험자가 저혈당으로 인해 입원하였다. 3명의 피험자는 모두 인슐린에 병용 투여한 24주 임상시험에서 피오글리타존 30 mg(0.9 %)을 투여 받고 있었다. 추가로 14명의 피험자들이 입원이 필요하지 않은 중증 저혈당(피험자의 평상시 활동에 상당한 장애를 유발하는 것으로 정의됨)을 보고하였다. 이들 피험자들은 설포닐우레아와 병용하여 피오글리타존 45 mg(2명) 또는 인슐린과 병용하여 피오글리타존 30 mg 또는 45 mg(12명)을 투여 받고 있었다.
⑮ 방광암 : 2년간의 발암성 시험을 실시한 결과 수컷 랫트에서 방광 종양이 관찰되었다. 위약 또는 글리부리드를 대조약으로 한 피오글리타존의 3년간의 임상시험 2건에서, 피오글리타존을 복용하지 않은 환자 3,679명 중 5명(0.14 %)에서 방광암이 보고되었고, 피오글리타존을 복용한 환자 3,656명 중 16명(0.44 %)에서 방광암이 보고되었다. 방광암 진단 당시 시험약에 대한 노출 기간이 1년 미만인 환자를 제외한 결과, 피오글리타존의 경우 6건(0.16 %), 위약의 경우 2건(0.05 %)으로 나타났다. 방광암 발생 사례가 극히 적어서 그 인과관계는 확인할 수 없었다.
⑯ 임상검사치에의 영향
· 혈액학 : 피오글리타존은 헤모글로빈과 헤마토크리트의 감소를 일으킬 수 있다. 위약대조 단독요법 임상시험에서 위약을 투여 받은 환자의 경우 평균 헤모글로빈 수치 변화가 -1 % ∼ +1 %인 것에 비하여, 피오글리타존을 투여 받은 환자들에서 평균 헤모글로빈 수치가 2 % ∼ 4 %로 감소하였다. 이러한 변화는 치료 시작 후 첫 4 ～ 12주 이내에 주로 발생하였으며 이후에 상대적으로 일정하게 유지되었다. 이러한 변화는 피오글리타존 투여와 관련된 혈장용적 증가와 연관성이 있을 수 있으며, 임상적으로 유의한 혈액학적 영향과 관련성이 있을 것 같지는 않다.
· 크레아틴키나아제(CK) 수치 : 임상시험에서 혈청 크레아틴키나아제(CK)를 임상시험 계획서에 명시된 바에 따라 측정하는 동안, 정상범위 상한치의 10배를 초과하는 CK 단독 상승이 피오글리타존을 투여 받은 피험자 9명(0.2 %)에서(수치 = 2,150 ～ 11,400 IU/L) 관찰되었고, 대조약을 투여 받은 피험자에서는 관찰되지 않았다. 이들 환자 중 6명은 피오글리타존 투여를 계속하였고, 2명은 투여 마지막 날에 CK 상승이 발견되었으며, 한명의 환자는 이 값의 상승으로 인하여 시험약물을 중단하였다. 이러한 증가는 눈에 띄는 임상적 후유증 없이 해결되었다. 이러한 반응과 피오글리타존 요법과의 연관성은 알려지지 않았다.
(2) 시판 후 경험
피오글리타존의 시판 후 사용 기간 동안 다음 이상반응들이 확인되었다. 이들 이상반응들은 불명확한 크기의 집단으로부터 자발적으로 보고된 것이기 때문에 해당 이상반응의 발생률을 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.
· 시력 감소를 동반한 당뇨병성 황반부종의 발병 또는 악화
· 치명적 및 비-치명적인 간부전
피오글리타존을 투여 받은, 이전에 심장 질환의 병력이 있거나 없는 환자 모두 및 인슐린을 병용 투여하거나 하지 않은 환자 모두에서 울혈심부전에 대한 시판 후 보고가 보고되었다.
시판 후 경험에서 임상시험에서 일반적으로 관찰된 정도를 초과하여 비정상적으로 빠른 체중 증가에 대한 보고가 있었다. 이러한 체중 증가를 경험한 환자들은 과도한 부종 및 울혈심부전과 같은 체액 축적 및 용적 관련 사례에 대하여 평가되어야 한다.
(3) 국내 시판 후 조사
① 국내에서 재심사를 위하여 13,454명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 2.80 % (377/13,454명, 445건)로 보고되었고, 이 중 심혈관계 유해사례는 1.37 %(184/13,454명)였다. 피오글리타존과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해사례는 1.58 %(212명/13,454명, 236건)로 조사되었으며, 부종 0.54%(73명/13,454명, 74건), 체중증가 0.46 %(62명/13,454명, 62건), 저혈당증 0.13%(17명/13,454명, 17건), 어지럼 0.07 %(9명/13,454명, 9명), 상기도감염 0.03 %(4명/13,454명, 4건), 혈당증가 0.04 %(6명/13,454명, 6건), ALT/AST 상승 0.03 %(4명/13,454명), 식욕부진, 변비, 위쪽 복통, 두통 0.02 %(3명/13,454명, 3건), 가슴통증, 피로, 쇠약, 소화불량, 구역, 호흡곤란, 가려움 0.01 %(2명/13,454명, 2건), 가슴불쾌, 떨림, 오한, 위창자질환, 복통, 명치불편, 저린감, 떨림, 근육경직, 머리불편, 간효소 증가, 간질환 악화, 두드러기, 습진, 관절통, 무릎이상, 팔힘없음증, 단백뇨, 혈중크레아티닌 증가, 불안, 불면증, 졸림, 단순헤르페스, 시각흐림, 고혈압, 심장기능상실, 기립저혈압, 두근거림, 뇌졸중, 성기능이상, 심근경색증, 각 1건으로 나타났다. 이 중 중대한 약물유해사례는 부종, 간질환악화, 무릎이상, 뇌졸중이 각 0.01 %(1명/13,454명, 1건)이었다. 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 약물유해사례는 0.41 %(55명/13,454명, 63건)으로 어지럼0.07 %(9명/13,454명, 9건), 식욕부진, 변비, 위쪽 복통이 0.0%(3명/13,454명, 3건), 가슴통증, 피로, 쇠약, 소화불량, 구역, 기침, 가려움, 떨림 0.01 %(2명/13,454명, 2건), 가슴불쾌, 위창자 질환, 명치불편, 복부팽만, 저린감, 오한, 근육경직, 머리불편, 간질환악화, 두드러기, 습진, 관절통, 무릎이상, 팔 힘없음증, 단백뇨, 혈중크레아티닌 증가, 불안, 불면증, 졸림, 단순헤르페스, 시각흐림, 고혈압, 기립저혈압, 두근거림, 뇌졸중, 성기능이상, 심근경색증, 복통, 심장기능상실이 각 1건 보고되었다(재심사결과 반영).
② 티아졸리딘디온계 약물의 심혈관계 위험과 관련한 분석 결과, 전체 환자 13,454명 중 심혈관계 동반질환(뇌혈관 장애 포함)이 있는 환자는 3,224명(23.96 %)이었으며, 심혈관계 동반질환이 없는 환자는 10,230명(76.04 %)이었다. 심혈관계 유해사례, 부종의 발현율이 심혈관계 동반질환이 있는 환자에서 통계학적으로 유의하게 높게 나타났다(표17 참고).
| 표 17. 심혈관계 동반질환 유무에 따른 심혈관계 유해사례 및 심혈관계 이외의 유해사례 |
| |
심혈관계 동반질환이 있는 환자 (3,224명) |
심혈관계 동반질환이 없는 환자 (10,230명) |
| 심혈관계 유해사례 |
2.48 %(80명) |
1.02 %(104명) |
| 부종 |
1.15 %(37명) |
0.44 %(45명) |
| 심혈관계 이외의 유해사례 |
2.67 %(86명) |
1.22 %(125명) |
| 어지럼 |
0.25 %(8명) |
0.08 %(8명) |
③ 신장애 환자에서의 발현율(19.39 %,19/98명)은 신장애가 없는 환자에서의 발현율(2.68 %, 358/13,356명)보다 통계적으로 유의하게 높았다 (p <0.0001, odds ratio = 4.787).
④ 간장애 환자에서의 발현율(8.33 %, 23/276명)은 간장애가 없는 환자에서의 발현율(2.69 %, 354/13,178명)보다 통계적으로 유의하게 높았다(p <0.0001, odds ratio = 1.719).
|
전문/일반
