| 이상반응 |
1) 임상시험 통합분석
9개의 임상시험(제2상 및 제3상)에서 임상시험용 의약품을 투여한 885명의 환자를 대상으로 안전성을 통합 분석하였다. 이 통합 분석에는 투석전 만성 신질환(CKD) 환자 436명, 복막 투석(PD) 환자 42명, 혈액 투석(HD) 환자 407명이 포함되었다.
이 약에서 가장 흔한 이상반응은 비인두염 29.9%(265명/885명), 설사 6.7%(59명/885명), 타박상 5.6%(50명/885명), 변비 5.3%(47명/885명), 고혈압 5.2%(46명/885명), 구토 5.0%(44명/885명) 순이었다.
중대한 이상반응(≥ 0.5%)은 폐렴, 단락 폐색이 각 1.1%(10명/885명), 만성 신장병이 0.9%(8명/885명), 복막염이 0.8%(7명/885명), 대장 용종이 0.7%(6명/885명), 울혈성 심부전, 관상 동맥 협착이 각 0.6%(5명/885명), 담관염, 단락 협착, 말초 동맥 폐색성 질환이 각 0.5%(4명/885명) 순이었다.
주요 약물이상반응은 고혈압 1.6%(14명/885명)이었고, 그 다음으로 섬유소 D 이량체 증가 1.1%(10명/885명), 변비 0.8%(7명/885명), 혈압 증가, 망막 출혈이 각 0.6%(5명/885명) 등이 확인되었다.
중대한 약물이상반응으로는 관상 동맥 협착, 부종, 항-중성구 세포질 항체 양성 혈관염, 폐렴, 체액 저류, 고칼륨 혈증, 골암, 뇌간 경색, 신 기능 장애, 심부 정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색성 질환이 각 0.1%(1명/885명)였다.
표 1. 임상시험 통합분석에서 2% 이상 확인된 이상반응
| SOC/PT* |
9개 시험 통합 (N=885) |
| 5% 이상 |
2% 이상 |
| 각종 눈 장애 |
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망막 출혈 |
| 각종 위장관 장애 |
변비, 설사, 구토 |
오심 |
| 감염 및 기생충 감염 |
비인두염 |
기관지염, 위장염, 인플루엔자. 인두염 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
타박상 |
단락 폐색, 단락 협착, 피부 찰과상 |
| 임상 검사 |
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섬유소 D 이량체 증가 |
| 대사 및 영양 장애 |
|
고칼륨 혈증 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
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관절통, 등허리 통증, 근육 연축 |
| 각종 신경계 장애 |
|
어지러움 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
|
상기도 염증 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
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습진, 소양증 |
| 각종 혈관 장애 |
고혈압 |
|
| *MedDRA/ JV.22.0 |
<주목해야 할 이상반응>
① 혈전 색전 및 경색 관련 이상반응
혈전색전증 및 경색에 관련한 이상반응은 8.6%(76명/885명)으로 확인되었다. 1% 이상으로 확인된 이상반응은 단락 협착 4.1%(36명/885명), 단락 폐색 2.4%(21명/885명)이었다.
약물이상반응은 0.8%(7명/885명)으로 확인되었으며, 심부정맥 혈전증 0.2%(2명/885명), 단락 폐색, 뇌간경색, 관상 동맥 협착, 말초동맥 폐색성질환, 폐색전증 각 0.1%(1명/885명) 이었다.
② 심장 질환 및 뇌 혈관 장애 관련 이상반응
심장질환 및 뇌혈관장애에 관련한 이상반응은 6.8%(60명/885명)로 확인되었으며, 약물이상반응은 0.7%(6명/885명)로 심장 비대 0.2%(2명/885명), 울혈성 심부전, 관상 동맥 협착, 뇌간경색, 심장의 비대 각 0.1%(1명/885명)이었다.
③ 고혈압 관련 이상반응
고혈압에 관련한 이상반응은 6.8%(60명/885명)으로 확인되었다. 1% 이상 확인된 이상반응은 고혈압 5.2%(46명/885명), 혈압 증가 1.5%(13명/885명)이었다. 약물이상반응은 2.1%(19명/885명)으로 확인되었으며, 고혈압 1.6%(14명/885명), 혈압 증가 0.6%(5명/885명)이었다.
④ 망막 및 맥락막에 관련된 이상반응
망막 및 맥락막과 관련된 이상반응은 6.1%(54명/885명)로 확인되었다. 1% 이상 확인된 이상반응은 망막출혈 2.3%(20명/885명)이었다. 약물이상반응은 1.1%(10명/885명)으로 확인되었으며, 망막출혈 0.6%(5명/885명), 황반부종 0.2%(2명/885명), 당뇨성 망막 병증, 유리체 출혈, 맥락 망막 병증, 혈관 신생성 연령-관련 황반 변성, 망막 동맥류 각 0.1%(1명/885명)이었다
⑤ 악성 종양에 관련된 이상반응
악성종양에 관련한 이상반응은 1.4%(12명/885명)으로 확인되었고, 약물이상반응은 골암 0.1%(1/885명)이었다.
⑥ 신장 기능 장애에 관련된 이상반응
신기능과 관련된 이상반응은 3.1%(27명/885명)로, 모두 보존기 CKD환자에서 확인되었다. 1% 이상 확인된 이상반응은 만성 신장병 1.5%(13명/885명)이었다. 약물이상반응은 0.3%(3명/885명)으로 확인되었으며, 신 기능 장애, 항-중성구 세포질 항체 양성 혈관염, 요 단백 존재가 각 0.1%(1명/885명)이었다.
2) 혈액 투석 환자
407명의 혈액 투석(HD) 환자를 대상으로 한 임상시험의 안전성을 통합 분석하였다.
5% 이상에서 확인된 이상반응은 비인두염 37.6%(153명/407명), 설사 9.3%(38명/407명), 타박상 9.3%(38명/407명), 단락 협착 8.6%(35명/407명), 구토 8.1%(33명/407명) 순이었다.
2% 이상에서 확인된 약물이상반응은 고혈압 1.2%(5명/407명), 변비 1.0%(4명/407명), 섬유소 D 이량체 증가 1.0%(4명/407명), 습진 0.5%(2명/407명) 순이었다.
표 2. 혈액 투석 환자에서 2% 이상 확인된 이상반응
| SOC/PT* |
혈액 투석 환자(N=407) |
| 5% 이상 |
2% 이상 |
| 각종 눈 장애 |
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결막 출혈, 눈 건조, 망막 출혈 |
| 각종 위장관 장애 |
변비, 설사, 구토 |
충치, 위 식도 역류 질환, 대장 용종, 오심 |
| 감염 및 기생충 감염 |
인플루엔자, 비인두염 |
기관지염, 방광염, 위장염, 치주염, 인두염, 폐렴, 상기도 감염 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
타박상, 단락 폐색, 단락 협착, 피부 찰과상 |
시술 관련 저혈압, 상처 |
| 임상 검사 |
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섬유소 D 이량체 증가 |
| 대사 및 영양 장애 |
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고인산 혈증 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
등허리 통증 |
관절통, 근육 연축, 근육통, 사지 통증 |
| 각종 신경계 장애 |
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어지러움 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
상기도 염증 |
기침, 구인두 통증 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
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접촉 피부염, 습진, 피하 출혈, 소양증, 피부 탈락 |
| 각종 혈관 장애 |
|
고혈압, 내출혈 |
| *MedDRA/ JV.22.0 |
<대조군 비교시험>
기존에 ESA 치료를 받던 혈액 투석 환자를 대상으로 24주간 진행된 MBA4-5시험에서, 전체 이상반응 발생률은 이 약 투여군(N=87)과 다베포에틴 알파 투여군(N=86)에서 각각 87.4%(76명/87명), 83.7%(72명/86명)이었다.
대부분의 이상반응은 혈액 투석 환자군 통합분석(표 2)에서 나타난 이상반응과 유사하였다. 다베포에틴 알파 투여군 대비 이 약 투여군에서 더 자주 나타난 주요 이상반응은 구토, 위장염, 어지러움으로 확인되었다.
약물이상반응은 이 약에서 총 4건(망막 출혈 및 C-반응 단백질 증가 각 1건, 섬유소 D 이량체 증가 2건)으로 확인되며, 다베포에틴 알파 투여군에서는 총 3건(망막 출혈 2건, 간기능 이상 1건)이었다. 두 군 모두 중대한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
3) 국내 임상시험
기존에 ESA 치료를 받던 혈액 투석 환자를 대상으로 한 국내 임상시험에서, 전체 이상반응 발생률은 이 약 투여군(N=85)과 다베포에틴 알파 투여군(N=83)에서 각각 81.18%(69명/85명), 77.11%(64명/83명)이었다.
대부분의 이상반응은 혈액 투석 환자군 통합분석(표2.)에서 나타난 이상반응과 유사하였다. 다베포에틴 알파 투여군 대비 이 약 투여군에서 더 자주 나타난 이상반응은 설사, 동정맥루 부위 합병증, 관절통, 어지러움으로 확인되었다.
2% 이상에서 확인된 약물이상반응은 이 약에서 오심, 전신부종이었으며, 다베포에틴 알파 투여군에서는 위장염, 동정맥루 폐색으로 확인되었다. 중대한 약물이상반응은 이 약에서 2건으로 협심증, 부정 자궁 출혈 각 1건 나타났으며, DA군에서는 심부전 1건으로 나타났다.
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| 상호작용 |
1) 인산염 결합체(세벨라머탄산염, 탄산란탄) 및 다가 양이온(칼슘, 철, 마그네슘, 알루미늄 등)을 함유하는 경구 제제와 병용 시, 이 약의 작용이 감소될 수 있으므로 투여 후 3 시간 또는 투여 전에 1 시간 이상 간격을 두고 이 약을 투여한다.
- 이 약과 세벨라머탄산염을 동시 투여했을 때, 이 약의 AUCinf이 감소했다. 이 약과 이들 약제가 이온 결합하여 이 약의 흡수를 억제하는 것으로 알려져 있다.
(‘10. 전문가를 위한 정보, 2)약동학적 정보’ 항 참조)
2) BCRP 억제작용이 있는 라파티닙을 이 약과 병용했을 경우, 이 약의 Cmax 및 AUCinf가 각 28.5%, 32.1% 증가했다.
3) CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4 효소 활성에 미치는 이 약의 영향 평가에서, 단독투여 대비 이 약과의 병용투여를 비교하였다.
- 카페인, 톨부타미드, 오메프라졸, 덱스트로메토르판, 미다졸람(각각 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4의 탐색 기질)에 대한 노출을 유의미하게 변화시키지 않았다. |
전문/일반
