| 이상반응 |
1년 이상 실시한 위약-대조 임상시험에 참여한 6,888명의 시험대상자(로카세린염산염 3,451명 vs 위약 3,437명, 18세~66세, 제2형 당뇨환자 7.4%) 중 총 1,969명이 1년 동안 로카세린염산염을 1회 10mg, 1일 2회 용법으로 복용하였고, 426명은 2년 동안 복용하였다.
1년 이상 실시한 임상시험에서 시험약군의 8.6%, 위약군의 6.7%는 이상반응으로 인해 투약을 조기에 중단하였다. 위약군에 비해 시험약에서 더 많이 발생하고, 중단을 야기한 가장 흔한 이상반응은 두통 (1.3% vs. 0.8%), 우울 (0.9% vs. 0.5%), 어지러움 (0.7% vs. 0.2%)이었다.
1) 가장 흔한 이상반응
임상시험은 광범위하게 다양한 조건에서 실시되었기 때문에, 의약품의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 의약품의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없고, 실제로 관찰된 비율을 반영하지 않을 수 있다.
비당뇨 환자에 로카세린염산염을 투약 후 가장 흔하게 관찰된 이상반응 (5% 이상 발생하고, 위약보다 많이 발생)은 두통, 어지러움, 피로, 구역, 구갈, 변비였다. 당뇨 환자에서 가장 흔한 이상반응은 저혈당증, 두통, 요통, 기침, 피로였다. 환자의 2% 이상 발생하고, 위약군에 비해 시험약군에서 더 자주 보고된 이상반응은 표 1 (비당뇨 환자)와 표 2 (제2형 당뇨 환자)에 요약되어 있다.
표1. 비당뇨 환자에서 시험약 투여 후 2% 이상 발생하고, 위약군 보다 높은 비율로 보고된 이상반응
| 이상반응 |
환자 수 (%) |
| 시험약 10 mg BID N=3,195 |
위약 N=3,185 |
| 소화기계 |
|
|
| 구역 |
264 (8.3) |
170 (5.3) |
| 설사 |
207 (6.5) |
179 (5.6) |
| 변비 |
186 (5.8) |
125 (3.9) |
| 구갈 |
169 (5.3) |
74 (2.3) |
| 구토 |
122 (3.8) |
83 (2.6) |
| 전신 부위 이상 |
|
|
| 피로 |
229 (7.2) |
114 (3.6) |
| 요통 |
201 (6.3) |
178 (5.6) |
| 비뇨생식기계 |
|
|
| 요로감염 |
207 (6.5) |
171 (5.4) |
| 근골격계 |
|
|
| 근골격 통증 |
65 (2.0) |
43 (1.4) |
| 신경계 |
|
|
| 두통 |
537 (16.8) |
321 (10.1) |
| 어지러움 |
270 (8.5) |
122 (3.8) |
| 호흡기계 |
|
|
| 상기도 감염 |
439 (13.7) |
391 (12.3) |
| 코인두염 |
414 (13.0) |
381 (12.0) |
| 기침 |
136 (4.3) |
109 (3.4) |
| 구인두성 통증 |
111 (3.5) |
80 (2.5) |
| 부비강충혈 |
93 (2.9) |
78 (2.4) |
| 피부 및 피하조직계 |
|
|
| 발진 |
67 (2.1) |
58 (1.8) |
표2. 제2형 당뇨 환자에서 시험약 투여 후 2% 이상 발생하고, 위약군보다 높은 비율로 보고된 이상반응
| |
환자 수 (%) |
| 이상반응 |
시험약 10 mg BID N=256 |
위약 N=252 |
| 소화기계 |
|
|
| 구역 |
24 (9.4) |
20 (7.9) |
| 위장염 |
8 (3.1) |
5 (2.0) |
| 치통 |
7 (2.7) |
0 |
| 전신 부위 이상 |
|
|
| 요통 |
30 (11.7) |
20 (7.9) |
| 피로 |
19 (7.4) |
10 (4.0) |
| 말초부종 |
12 (4.7) |
6 (2.4) |
| 계절성 알레르기 |
8 (3.1) |
2 (0.8) |
| 비뇨생식기계 |
|
|
| 요로감염 |
23 (9.0) |
15 (6.0) |
| 대사 및 영양계 |
|
|
| 저혈당증 |
75 (29.3) |
53 (21.0) |
| 당뇨 악화 |
7 (2.7) |
2 (0.8) |
| 식욕 감소 |
6 (2.3) |
1 (0.4) |
| 신경계 |
|
|
| 두통 |
37 (14.5) |
18 (7.1) |
| 어지러움 |
18 (7.0) |
16 (6.3) |
| 근육경련 |
12 (4.7) |
9 (3.6) |
| 정신계 |
|
|
| 불안 |
9 (3.5) |
8 (3.2) |
| 불면증 |
9 (3.5) |
6 (2.4) |
| 스트레스 |
7 (2.7) |
3 (1.2) |
| 우울 |
6 (2.3) |
5 (2.0) |
| 호흡기계 |
|
|
| 기침 |
21 (8.2) |
11 (4.4) |
| 코인두염 |
29 (11.3) |
25 (9.9) |
| 심장계 |
|
|
| 고혈압 |
13 (5.1) |
8 (3.2) |
2) 그 외 이상반응
① 세로토닌 관련 이상반응
SSRIs, SNRIs, 부프로피온, 삼환계 항우울제, MAO 저해제를 복용하고 있는 환자는 로카세린염산염의 임상 시험에서 제외되었다. 트립탄 또는 덱스트로메토르판을 임상시험 기간 내 특정 시점에서 복용한 환자는 비당뇨 환자 임상시험에서 각각 2%, 15%, 제2형 당뇨 환자 임상시험에서 각각 1%, 12%가 참여하였다. 임상 시험에서 시험약을 투여 받은 환자 2명은 세로토닌성 과잉과 일관된 증상을 경험하였으며, 그 중 덱스트로메토르판과 병용한 1명의 환자는 세로토닌 증후군(serotonin syndrome) 발생이 보고되었다. 세로토닌 증후군의 증상 기준에 해당하는 세로토닌성 병인으로 의심되는 일부 증상이 1년 이상의 임상시험 동안 시험군과 위약군에서 보고되었다. 시험군 및 위약군에서, 이러한 사례 중 오한이 가장 빈번하였고 (각각 1.0% vs. 0.2%), 그 다음이 떨림 (0.3% vs. 0.2%), 착란상태 (0.2% vs. 0.1% 이하), 방향감장애 (0.1% vs. 0.1%), 다한증 (0.1% vs. 0.2%) 순으로 나타났다. 로카세린염산염 투여로 인해, 세로토닌 증후군이 아주 낮은 비율로 발생되었기 때문에 임상시험 결과를 바탕으로 이 약과 세로토닌 증후군과의 관련성을 배제할 수 없다.
② 제2형 당뇨 환자에서 저혈당증
제2형 당뇨 환자의 임상시험에서 다른 사람의 도움이 필요한 저혈당증이 시험약군 중 4명(1.6%), 위약군 중 1명(0.4%)에서 발생하였다. 시험약 투여군인 4명의 환자 모두는 설포닐우레아를 (메트포르민과 함께 또는 없이) 병용하고 있었다. 이 약은 인슐린 투여 환자들에서 연구된 바 없다. 저혈당 증상을 동반한 65mg/dL이하의 혈당수치는 시험약군 중 19명(7.4%), 위약군 중 16명(6.3%)에서 발생하였다.
③ 인지장애
1년 이상의 임상시험에서, 인지장애(예. 집중력/주의력 장애, 기억력 장애, 착란)와 관련된 이상반응은 시험약군의 2.3%, 위약군의 0.7%에서 발생하였다.
④ 정신장애
입원 또는 의약품 중단을 야기한 정신장애는 비당뇨 환자에서 위약군(1.1%)에 비해 시험약군(2.2%)이 더 빈번하게 발생하였다.
- 이상행복감(Euphoria)
건강한 시험대상자에 실시한 단기연구에서 이상행복감의 발생은 위약과 비교하여 로카세린염산염의 치료 용량보다 초과 투여 시(40, 60mg) 증가하였다. 비만환자에 대한 1년 이상의 임상시험에서 이상행복감은 시험약군의 0.17%, 위약군의 0.03%에서 발생하였다.
- 우울 및 자살경향
1년 이상의 임상시험에서, 우울/기분 장애는 시험약군의 2.6%, 위약군의 2.4%에서 발생하였고, 자살 관념은 시험약군의 0.6%, 위약군의 0.4%에서 발생하였다. 시험약군의 1.3%, 위약군의 0.6%는 우울, 기분 장애, 자살 관념 관련 증상으로 의약품을 중단하였다.
⑤ 실험실적 이상
1) 림프구 및 호중구 수
1년 이상의 임상시험에서 림프구 수는 시험약군의 12.2%, 위약군의 9.0%에서 정상 하한치 미만이었고, 호중구 수는 각 군의 5.6%, 4.3%에서 정상 하한치 아래였다.
2) 헤모글로빈
최소 1년 간의 임상시험에서 시험약군의 10.4%, 위약군의 9.3%는 시험 중 몇몇 시점에서 정상 하한치 미만의 헤모글로빈 수치를 나타냈다.
3) 프로락틴
임상시험에서 프로락틴의 증가가 발생하였으며, 시험약군에서 정상 상한치 초과는 6.7%, 정상 상한치의 2배 초과는 1.7%, 정상 상한치의 5배 초과는 0.1% 관찰되었으며, 위약군은 각각 4.8%, 0.8%, 0.0% 발생하였다.
⑥ 눈 장애
비당뇨 환자 (4.5% vs. 3.0%)와 제2형 당뇨 환자 (6.3% vs. 1.6%)의 임상시험에서, 눈 장애는 위약군보다 시험약군에서 더 많이 보고되었다. 비당뇨 환자에서 시야흐림, 안구건조, 시각장애는 위약군보다 시험약군에서 더 많이 발생하였다. 제2형 당뇨 환자에서 시각장애, 결막 감염, 자극감, 염증, 안구감각장애, 백내장은 위약군보다 시험약군에서 더 많이 발생하였다.
3) 심장초음파 안전성 평가
역류성 심장판막 질환의 발생은 7,794명이 참여한 1년 이상 수행된 3건의 임상시험에서 로카세린염산염을 1회 10mg을 1일 2회 복용한 3,451명에서 전향적으로 평가되었다. 1차 심장초음파 안전성 평가 변수는 투약시점으로부터 1년까지 심장초음파 진단기준에 따른 경증이상의 대동맥판막 폐쇄부전증 및/또는 중등도 이상의 승모판 폐쇄부전이 나타난 환자의 비율(FDA 기준)이었다. 1년 동안, 시험약군은 2.4%, 위약군은 2.0%의 판막역류가 나타났다. 이 약에서 판막질환의 상대 위험도(RR)는 표 3에 요약되어있다. 이 약은 울혈성 심부전이나 혈류역학적으로 유의한 판막성 심장질환을 가진 환자에서 연구된 바 없다.
표3. 52주째 FDA 기준에 따른 판막질환의 발생률1
| |
시험 1 |
시험2 |
시험 3 |
| 시험약 N=1,278 (%) |
위약 N=1,191 (%) |
시험약 N=1,208 (%) |
위약 N=1,153 (%) |
시험약 N=210 (%) |
위약 N=209 (%) |
| FDA 기준에 따른 판막질환, n (%) |
34 (2.7) |
28 (2.4) |
24 (2.0) |
23 (2.0) |
6 (2.9) |
1 (0.5) |
| 상대 위험도 (95% CI) |
1.13 (0.69, 1.85) |
1.00 (0.57, 1.75) |
5.97 (0.73, 49.17) |
| 통합분석한 상대 위험도 (95% CI) |
1.16 (0.81, 1.67) |
1 투약 시작 시점에서 판막질환이 없고, 심장 초음파 진단결과가 있는 환자 (ITT-intention-to-treat; LOCF-last observation carried forward)
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전문/일반
