| 이상반응 |
미티글리니드
1) 일본에서 실시된 미티글리니드에 대한 임상시험의 총 증례 1,567례 중, 이상반응이 보고되었던 것은 358례 (22.8%)이었다. 주요 이상반응으로는 저혈당 증상 (6.1%), 체중증가(2.0%), 부종(1.8%), 복부팽만 (1.3%), 변비 (1.3%)등이었다. 또한 임상 검사치의 이상변동은 총 증례 1,559례 중 344례 (22.1%)가 인정되었다. 그 주요 증상으로는, BNP의 상승(10.5%), 피루빈산의 상승 (6.4%), γ-GTP의 상승 (3.2%), CK(CPK)의 상승(3.1%), 유산의 상승 (2.9%), ALT의 상승(2.3%)등이 있다.
2) 중대한 이상반응
① 심근경색 : 미티글리니드 투여로 심근경색을 일으킨 예가 보고되어 있으므로, 투여할 때에는 관찰을 충분히 행하여, 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 행한다.
② 저혈당 : 저혈당증상 (현훈, 공복감, 진전, 탈력감, 냉한, 의식소실 등)이 있었다. 미티글리니드의 투여에 의해 저혈당 증상이 인정되는 경우에는 백당(sucrose), 포도당 또는 충분한 양의 포도당을 함유한 청량음료수 등을 투여한다. 다만, α-글루코시다제 저해제와 병용투여에 의해 저혈당증상이 인정되었을 경우에는, α-글루코시다제 저해제가 이당류의 소화ㆍ흡수를 지연하므로, 백당(sucrose)이 아닌 포도당을 투여하는 등 적절한 처치를 실시한다. 또한, l회 미티글리니드 5mg으로 감량을 검토하는 등 신중하게 투여할 것.
③ 간기능 장애 : AST, ALT, γ-GTP가 현저한 상승 등을 수반하는 간기능 장해가 나타나는 일이 있으므로, 관찰을 충분히 실시하여 이상이 인정되었을 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 행한다.
3) 기타의 이상반응
신체기관계 및 발현 빈도에 따라 때때로 (0.1-5%미만) 또는 이러한 용어가 없는 것 (5%이상)으로 구분하여 나열하였다.
① 대사 : 저혈당 증상(현훈, 공복감, 진전, 탈력감, 냉한, 발한, 오한, 의식저하, 권태감, 두근거림, 두중감, 눈의 어른거림, 구역, 기분불량, 저림, 졸림, 보행곤란, 하품 등)이 나타날 수 있다.
② 소화기계 : 때때로 구내염, 구갈, 가슴쓰림, 구역, 구토, 위불쾌감, 위장염, 위통, 위궤양, 위염, 복부팽만, 복통, 방귀증가, 설사, 연변, 변비, 공복감, 식욕부진, 식욕항진 등이 나타날 수 있다.
③ 피부 : 때때로 습진, 소양증, 피부건조 등이 나타날 수 있다. 발진 등이 나타날 경우 투여를 중단한다.
④ 근골격계 : 때때로 근육통, 관절통, 하지경직 등이 나타날 수 있다.
⑤ 정신신경계 : 때때로 두통, 현훈, 저림감, 긴장항진, 졸림, 불면 등이 나타날 수 있다.
⑥ 귀 : 때때로 이통이 나타날 수 있다.
⑦ 간장 : 때때로 담낭 폴립, γ-GPT 상승, ALT 상승, LDH 상승, AST 상승, 총 빌리루빈 상승 등이 나타날 수 있다.
⑧ 신장 : 때때로 뇨단백, 뇨잠혈이 나타날 수 있다.
⑨ 순환기 : 때때로 심확대, 두근거림, 심실성 기외수축, 고혈압 악화, 혈압상승이 나타날 수 있다.
⑩ 호흡기 : 때때로 기침, 인두이화감, 감기증후군이 나타날 수 있다.
⑪ 비뇨기 : 때때로 신낭포, 빈뇨가 나타날 수 있다.
⑫ 기타 : 피루빈산의 상승, BNP 상승이 나타날 수 있으며, 때때로 권태감, 탈력감, 냉한, 홍조, 부종, 탈모, 눈의 어른거림, 흉부불쾌감, 흉통, 오른쪽 갈비뼈 끝부위의 통증, 사지통, 체중증가, 유산 상승, 유리지방산 상승, 총콜레스테롤 상승, LDL 콜레스테롤 상승, 트리글리세라이드 상승, 뇨산 상승, CK(CPK) 상승, 칼륨 상승 등이 나타날 수 있다.
4) 티아졸리딘디온계 약물과의 병용시에는 특히 부종발현에 주의한다.
메트포르민
1) 유산산증 : 유산산증은 매우 드물기는 하나 심각하며, 치료기간 중 메트포르민이 축적되어 나타나는 대사성 합병증이다. 발생한 경우에 있어서는 50%가 치명적이다. 유산산증은 급성신기능악화, 심폐질환 및패혈증 상태에서 빈번하게 발생한다. 유산산증은 조직의 유의한 관류저하와 저산소증이 있을 때, 당뇨병을 포함하는 병리생리학적 상태와 결부되어 나타날 수 있다. 유산산증은 혈중 젖산 농도 증가(5mmol/L 초과), 혈중 pH저하, 음이온 간의 차이가 늘어나는 전해질 불균형과 젖산/피루브산염의 비가 증가하는 것을 특징으로 한다. 메트포르민이 유산산증의 원인이라고 여겨지는 경우, 메트포르민의 혈중농도는 일반적으로 5㎍/mL을 초과하는 것으로 나타난다.
메트포르민을 투여 받은 환자에 있어서 유산산증의 발현에 대한 보고는 매우 적다(연간 환자 1,000명당 약 0.03건, 치명적인 경우는 연간 환자 1,000명당 약 0.015건). 보고된 경우는 주로 많은 내ㆍ외과적인 문제가 병합된 경우와 많은 약물의 복합투여 등의 상태에서, 내인적 신장질환과 신장 관류저하를 포함하는 신기능이 유의하게 저하된 당뇨병 환자에서 일차적으로 발생된 것이다. 유산산증의 위험은 신기능 저하의 정도와 환자의 나이에 따라 증가된다.
덧붙여 메트포르민은 저산소증, 탈수, 패혈증과 관계된 증상이 나타날 경우 즉각 투여를 중지해야 한다. 간기능이 손상된 경우 젖산 배설능력이 유의적으로 저하될 수 있으므로, 일반적으로 간질환의 임상적 또는 실험실적 소견이 있는 환자의 경우 메트포르민을 투여하지 않는다. 알코올은 메트포르민이 젖산대사에 영향을 미치게 할 가능성이 있으므로, 메트포르민을 투여 받는 동안 급ㆍ만성적인 알코올의 과량섭취는 피해야 한다.
유산산증의 시작은 때때로 구별이 어렵고 권태, 근육통, 호흡곤란, 무력증과 복부 통증과 같은 비특이적 증상들을 수반한다. 산증이 더 심해질 경우 체온저하, 저혈압과 저항성 서맥부정맥이 나타날 수 있다. 환자와 의사는 이러한 증상들의 중요성에 대해 알고 있어야 하며, 환자는 만약 이러한 증상이 나타나는 경우 의사에게 즉시 알려야 한다. 혈청 전해질, 케톤, 혈당, 혈중 pH(<7.35), 젖산농도와 메트포르민의 혈중 농도도 유산산증을 확인하는데 유용할 수 있다. 또한, 유산산증의 의심이 큰 경우에는 젖산의 측정결과를 기대할 것 없이 필요한 처치를 한다. 특히, 투여 개시 초기 투여량을 증가한 경우에는 유산산증이 발생하기 쉬우므로 주의한다. 치료 초기에 환자가 메트포르민의 특정 용량에서 안정화되면 흔히 위장관 증상이 나타날 수 있으나, 후기에 나타나는 위장관 증상은 유산산증이나 다른 심각한 질병 때문일 수 있다.
메트포르민을 투여 받은 환자의 공복 시 정맥 혈장의 젖산 농도가 정상상한치 이상이지만 5mmol/L이하인 경우, 유산산증이 임박했다는 것을 나타내지 않으며, 잘 조절되지 않은 당뇨병이나 비만, 지나친 육체활동 또는 검체를 다루는데 있어 기술적인 문제와 같은 다른 기전에 기인할 수 있다. 유산산증은 케톤산증(케톤뇨증과 케톤혈증)의 증거가 없는 대사성 산증이 나타나는 당뇨환자에서 의심해야 한다.
유산산증은 입원치료를 요하는 내과적 응급상황이다. 메트포르민을 투여한 환자에서 유산산증이 일어난 경우, 즉시 투여를 중지하고 즉각 일반적인 보조요법을 실시해야 한다. 메트포르민은 투석이 가능하기 때문에(양호한 혈역학적 조건에서 170mL/분에 이르는 청소율), 산증을 정상화하고 축적된 약물을 제거하기 위해 즉각적인 혈액 투석이 추천된다. 이러한 처치는 때때로 즉각적인 증상 호전과 회복을 가져온다.
2) 소화기계 : 위장관계 증상(설사, 구역, 구토, 복부팽만, 식욕부진, 소화불량, 변비, 복통)은 이 약 투여 시 나타나는 가장 일반적인 반응이며, 특히 치료의 초기에는 위약 투여군에 비해 메트포르민 단독 투여 군에서 약 30% 정도 빈번하게 발생한다. 이러한 증상은 일반적으로 일시적이며, 치료를 계속하는 동안 자연적으로 사라진다. 때때로, 일시적인 용량감소가 유용할 수 있다. 치료초기 동안 위장관계 증상은 용량과 관련하여 발생되기 때문에 용량을 점차적으로 증가시키거나, 이 약을 식사와 함께 투여함으로써 감소시킬 수 있다.
심각한 설사 그리고/또는 구토는 탈수와 신전 질소혈증을 일으킬 수 있으므로, 이런 조건하에서는 일시적으로 중지하여야 한다. 이 약에 안정화가 이루어진 환자의 경우, 비특이적인 위장관계 증상은 치료에 기인한 것이 아니라 병발한 질병이나 유산산증의 가능성이 있다. 3) 감각기계 : 메트포르민 치료초기 동안, 약 3%의 환자가 불쾌하거나 금속성 미각을 호소하나, 보통 점차 소실된다.
4) 피부 : 발진 등이 나타날 경우 투여를 중단한다.
5) 혈액계 : 드물게 빈혈, 백혈구 감소, 혈소판 감소가 나타날 수 있다. 29주 동안의 대조임상시험에서 메트포르민 단독요법의 약 9%환자와 메트포르민과 설폰요소 병용 요법의 약 6%의 환자에서 무증상으로 혈청 비타민 B12치가 정상이하로 감소하였으나 혈청 엽산 농도는 유의적으로 감소하지 않았다. 하지만 신경병증의 빈도는 증가되지 않고, 5건의 거대적아구성 빈혈이 메트포르민 투여와 관련하여 보고되었다(미국의 임상시험동안은 없었음). 따라서 혈청 B12값을 적절하게 모니터링하거나, 정기적으로 비경구적인 B12 보급을 고려해야 한다.
6) 간장 : 때때로 간기능 이상이 나타날 수 있다.
7) 저혈당 : 드물게 중증의 지연성 저혈당을 일으킬 수 있다.
8) 기타 : 때때로, 골격근계(요통, 근육통, 관절통, 하지경직 ), 정신신경계(두통, 현훈, 저림감, 긴장항진, 졸림, 불면), 순환기(심확대, 두근거림, 심실성 기외수축, 고혈압 악화, 혈압상승), 신장(뇨단백, 뇨잠혈), 호흡기(기침, 인두이화감, 감기증후군), 비뇨기(신낭포, 빈뇨), 이통, 권태감, 탈력감, 냉한, 홍조, 부종, 탈모, 눈의 어른거림, 흉부불쾌감, 흉통, 오른쪽 갈비뼈 끝부위의 통증, 사지통, 체중증가 등이 나타날 수 있다.
임상시험: 미티글리니드와 메트포르민 병용요법
국내에서 제2형 당뇨병 환자 142명을 대상으로 한 미티글리니드와 메트포르민의 병용투여 임상시험에서, 이상반응으로 인한 시험중단은 미티글리니드와 메트포르민 병용투여군 1명 또는 위약과 메트포르민 투여군 2명이 보고되었다. 전반적으로 이상반응은 두 군간 유사하였다. 주요 이상반응은 위장관계 이상으로 설사와 연변이었다. 저혈당 발생율은 미티글리니드와 메트포르민 병용투여군 2명, 위약과 메트포르민 투여군에서는 없었다.
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| 상호작용 |
미티글리니드
미티글리니드는 주로 UGT1A9 및 1A3에 의해 글루쿠론산 포합체로 대사된다.
1) 다음의 약물들은 미티글리니드와 병용시 저혈당증상(공복감, 하품, 오심, 무기력, 나른함 등의 초기증상부터 혈압상승, 발한, 떨림, 안면창백 등의 증상을 거쳐 의식소실, 경련, 혼수에 이른다), 혈당강하작용이 증강될 수 있으므로, 혈당치 모니터 이외의 환자의 상태를 충분히 관찰하여 필요시 감량한다. α-글루코시다제 저해제와의 병용에 의해 저혈당 증상이 인정되었을 경우에는 백당(sucrose)이 아닌 포도당을 투여한다.
① 인슐린제제, 비구아나이드계 제제(메트포르민 등), α-글루코시다제 저해제(보글리보스 등) : 작용기전이 다른 약리작용의 상가작용에 의한 혈당강하 작용의 증가에 의함
② 치아졸리딘디온계 약물(피오글리타존염산염) :작용기전이 다른 약리작용의 상가작용에 의한 혈당강하 작용의 증가에 의함. 기전 불명.
③ 살리실산 제제(아스피린 등) : 혈중단백과의 결합억제 및 포합대사저해에 의함. 단, 아스피린 1회량 1500mg과의 병용시는 영향이 있을 가능성이 있지만 저용량(아스피린 1회량 300mg)에는 영향이 없다.
④ 클로피브레이트, 설파제(설파메톡사졸 등) : 혈중 단백과의 결합억제 및 대사저해에 의함
⑤ β-차단제(프로프라놀롤 등), 모노아민 산화효소 저해제 : 간에 있어서 당신생의 억제 및 말초에 있어서 인슐린 감수성의 증강에 의해 혈당이 저하함
⑥ 단백동화호르몬제(메스타놀론 등) : 단백동화호르몬제가 당뇨병환자에게만 일으키는 혈당강하작용이 더해져서 대사억제, 배설지연이 있음
⑦ 테트라사이클린계 항생물질(테트라사이클린염산염, 미노사이클린염산염) : 인슐린 감수성 촉진에 의함
2) 다음의 약물들은 경구혈당강하제의 효과를 감약시켜, 혈당치가 상승하여 조절이 안 되는 경우가 있다. 식후의 혈당상승이 증가됨에 의한 영향에 충분히 주의할 것. 병용시는 혈당치 조절에 주의하여 자주 혈당치를 측정하고, 필요에 따라서 투여량을 조절한다.
① 에피네프린 : 말초에서의 글루코스의 유입억제 및 간에서의 당신생의 촉진에 의해서 혈당치를 상승시킴
② 부신피질호르몬(메틸프레드니솔론 등) : 간장에서의 당신생촉진, 말초조직에서의 인슐린 감수성저하에 의함
③ 난포호르몬(에틸에스트라디올 등) : 기전불명. 콜티졸 분비변화, 성장 호르몬의 과잉 산생, 조직에서의 당이용 변화, 간기능의 변화 등이 추측됨.
④ 니코틴산 : 간에서의 당의 동화억제에 의함
⑤ 이소니아지드 : 당질대사의 장해에 의한 혈당치 상승 및 내당능 이상에 의함
⑥ 피라진아미드 : 기전불명, 혈당치의 조절이 어렵다는 보고가 있음
⑦ 페노치아진계 약물(클로로프로마진 등) : 인슐린 유리억제, 부신으로부터 에피네프린 유리에 의함
⑧ 이뇨제(치아자이드, 클로르탈리돈, 에타크린산 등) : 혈청칼륨의 저하, 인슐린의 분비장해, 조직에서의 인슐린의 감수성 저하에 의함
⑨ 페니토인 : 인슐린 분비를 직접 억제함
3) 다음의 약물은 혈당치 및 기타 환자의 상태를 충분히 관찰하면서 투여한다.
① 갑상선호르몬(건조갑상선 등) : 혈당 조절 조건이 변화하는 일이 있음
② 구아네티딘황산염 : 투여초기에 교감신경 말단 노르아드레날린 유리에 의해 β 자극작용의 당신생, 글리코겐 분해촉진으로 고혈당이 되지만 이후 카테콜아민 고갈로 인해 저혈당이 됨
메트포르민
1) 다음 약제와 병용에 의해 혈당강하 작용이 증강 또는 감약될 수 있으므로 병용하는 경우에는 혈당치 및 다른 환자의 상태를 충분히 관찰하면서 투여한다.
- 혈당강하 작용을 증강시키는 약제
인슐린제제, 설폰아미드계 및 설폰요소계 약제, α-글루코시다제 저해제, 단백동화스테로이드, 구아네티딘, 살리실산염(아스피린 등), β-차단제(프로프라놀롤 등), MAO 저해제, 안지오텐신 전환효소 억제제
- 혈당강하 작용을 감약시키는 약제
에피네프린, 교감신경약, 코르티코스테로이드, 갑상선호르몬, 난포호르몬, 에스트로겐, 경구용 피임약, 치아짓과 기타 이뇨제, 피라진아미드, 이소니아짓, 니코틴산, 페노치아진계 약제, 페니토인, 칼슘채널 길항제
2) 알코올: 특히 다음과 같은 환경에서 급성 알코올 중독기에 유산산증의 위험성이 증가된다.
- 공복 또는 영양실조
- 간장애
음주 및 알코올이 포함되어 있는 약물의 복용을 피해야 한다.
3) 요오드 표지 조영제: 신부전은 요오드가 표지된 조영제를 정맥 투여하는 것과 연관되어 발생할 수 있으며 이로 인해 메트포르민의 축적을 유발할 수 있으며 유산산증의 위험성에 환자를 노출시킬 가능성이 있다. 요오드 표지 조영제를 이용한 검사를 시작하기 전 또는 시작할 때 메트포르민의 투여를 중단해야 하며 최소 48시간 후에 그리고 신장 기능이 정상임을 확인한 후에 투여를 다시 시작해야 한다.
3) 글리부라이드 : 제 2형 당뇨병인 환자에 대한 단회투여 연구에서 메트포르민과 글리부라이드의 병용 투여는 메트포르민의 약물 동력학적 또는 약물 동태학적 특성에 변화를 일으키지 않았다. 글리부라이드의 AUC와 Cmax가 감소하는 것이 관찰되었으나, 편차가 크다. 이 연구에서 단회투여와 메트포르민의 혈중 농도와 약물 동태학적 효과간의 상관관계가 없는 것은 이런 상호 작용의 임상적 유의성이 불명확하다는 것을 나타낸다.
4) 푸로세미드 : 건강한 사람에서 단회투여로 메트포르민과 푸로세미드의 약물상호작용에 대한 연구는, 병용투여에 의해 각 물질의 약물동력학적 수치들이 영향을 받는다는 것을 나타냈다. 푸로세미드는 메트포르민의 신장 청소율의 유의적인 변화 없이 메트포르민의 혈장농도를 증가시키며, 혈중 Cmax를 22%, 혈중 AUC를 15% 상승시킨다. 메트포르민과 함께 투여했을 때, 단일 투여에 비해 푸로세미드의 Cmax와 AUC가 각각 31%와 12% 감소되었으며, 푸로세미드의 신장 청소율의 변화 없이 최종 반감기를 32% 감소시킨다. 만성적으로 메트포르민과 푸로세미드를 병용투여 하였을 때 상호작용에 관한 유용한 정보는 없다.
5) 니페디핀 : 정상인 건강한 지원자에서 단회투여로 메트포르민과 니페디핀의 약물상호작용에 대한 연구는, 니페디핀과의 병용 투여가 혈장 내 메트포르민의 Cmax와 AUC를 각각 20%와 9% 증가시키며, 요중 배설을 증가시킨다. Tmax와 반감기는 영향이 없다. 니페디핀은 메트포르민의 흡수를 촉진시킨다. 메트포르민은 니페디핀에 영향을 크게 미치지 않는다.
6) 신기능에 영향을 미칠 수 있거나 유의한 혈역학적 변화를 야기하거나 신세뇨관 분비로서 배설되는 양이온 약물과 같이 메트포르민에 영향을 미칠 수 있는 약물 : 메트포르민은유기양이온수송체(Organic Cation transporter, OCT) OCT1, OCT2의 기질이다.
- OCT1 억제제(베라파밀 등)와 병용 시 메트포르민의 약효가 저하될수 있음
- OCT1 유도제(리팜피신 등)와 병용 시 메트포르민의 위장관 흡수 및약효가 증가될 수 있음
- OCT2 억제제(시메티딘, 돌루테그라비르, 라놀라진, 트리메토프림, 반데타닙, 이사부코나졸 등)와 병용 시 메트포르민의 신배설을 감소시킬수 있어 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있음
- OCT2, OCT1 동시 억제제(크리조티닙, 올라파립)와 병용 시 메트포르 민의 신배설 및 약효에 영향을 줄 수 있음
따라서 메트포르민과 이러한 약물을 병용 투여 할 경우 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있으므로, 이 점에 대하여 특히 신장애 환자의 경우 주의가 필요하다. OCT 억제제/유도제는 메트포르민의 약효를 변화시킬 수 있으므로 필요한 경우 메트포르민의 용량 조절을 고려할 수있다.
또한, 선택적 COX-II(Cyclo-oxygenase) 억제제를 포함한 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs), 안지오텐신전환효소 억제제(ACE inhibitors), 안지오텐신 II 수용체 길항제(angiotensin II receptor antagonists), 이뇨 제(특히 루프 이뇨제) 등은 신기능에 불리한 영향을 줄 수 있어 유산 산증의 위험을 증가시킬 수 있으므로, 메트포르민과 병용 투여 할 경우 신기능을 면밀하게 관찰해야 한다.
7) 기타 : 건강한 지원자에 대한 단회 병용 투여 연구에서, 이 약과 프로프라놀롤, 메트포르민과 이부프로펜의 약물동력학적 성질은 서로 영향을 받지 않는다.
메트포르민이 혈장 단백질과 결합하는 것은 무시해도 좋을 정도이므로, 혈장 단백질과 광범위하게 결합하는 설폰요소와 비교할 때, 살리실산, 설폰아미드, 클로람페니콜과 프로베네시드와 같이 단백질과 다량 결합하는 약물과는 상호작용이 적다.
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전문/일반
